Інструкція по застосуванню

АСПАРАГІНАЗА 5 000 МЕДАК

ASPARAGINASE 5 000 MEDAC

АСПАРАГІНАЗА 10 000 МЕДАК

ASPARAGINASE 10 000 MEDAC

Склад

діюча речовина: L-аспарагіназа;

1 флакон Аспарагінази 5 000 медак містить 5000 МО L-аспарагінази;

1 флакон Аспарагінази 10 000 медак містить 10000 МО L-аспарагінази.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору порошок або світла пориста маса.

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби.

Код ATC L01X X02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

L-аспарагіназа каталізує гідроліз L-аспарагіну до L-аспарагінової кислоти та аміаку. Максимум інгібуючого ефекту припадає на постмітотичну фазу G1.

Зниження рівня L-аспарагіну у пухлинних клітинах має розглядатися як механізм дії
L-аспарагінази. У результаті введення аспарагінази амінокислота L-аспарагін, незамінна для пухлинних клітин, все більшою мірою розкладається до L-аспарагінової кислоти та аміаку. За рахунок утвореного дефіциту аспарагіну синтез білка у цих клітинах опиняється в тупику.

Фармакокінетика.

У випадку введення кількох доз на день може відбуватися акумуляція; у такому разі рівні у плазмі крові можуть бути виявлені більш ніж протягом тижня. L-аспарагіназа як білок практично не всмоктується при прийомі всередину. Після внутрішньовенної ін'єкції спостерігаються значення періоду напіввиведення з плазми крові 14-22 години. L-аспарагіназа проникає у ретикулоендотеліальну систему, і як білок розкладається до амінокислот і пептидів.

Клінічні характеристики

Показання

Як компонент комбінованої антинеопластичної терапії гострої лімфобластної лейкемії у дітей та дорослих, а також у випадках неходжкінських лімфом у дітей.

Протипоказання

Пацієнтам з панкреатитом у період лікування або в анамнезі не слід вводити L-аспарагіназу, оскільки після застосування аспарагінази спостерігалися випадки гострого геморагічного панкреатиту.

Пацієнтам, у яких розвивалася алергічна реакція на аспарагіназу E. coli, не можна призначати Аспарагіназу 5000 МО (10000 МО) медак (аспарагіназа E. coli).

Пацієнтам репродуктивного віку слід вживати заходи контрацепції або утримуватися від статевих відносин під час лікування і протягом 3 місяців після його закінчення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вінкристин. Підвищення токсичності і підвищення ризику анафілактичних реакцій може супроводжувати введення вінкристину паралельно або безпосередньо перед лікуванням
L-аспарагіназою.

Преднізон. Супутнє застосування преднізону та L-аспарагінази може підвищувати ризик зміни параметрів коагуляції (наприклад, зменшення рівнів фібриногену та ATIII).

Метотрексат, цитарабін. Метотрексат і цитарабін можуть взаємодіяти різними способами: попереднє введення цих речовин може синергетично підсилювати ефект L-аспарагінази. Введення цих речовин після аспарагінази може антагоністично зменшувати вплив
L-аспарагінази.

Загальна інформація. L-аспарагіназа може підвищувати токсичність інших лікарських засобів унаслідок її впливу на функцію печінки.

Антикоагулянти. Використання L-аспарагінази медак може призвести до збоїв в факторах згортання. Це може сприяти схильності до кровотеч і/або тромбозу. Отже, необхідна обережність при одночасному застосуванні з антикоагулянтами, такими як кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетилсаліцилова кислота або нестероїдні протизапальні засоби.

Вакцинація. Приймаючи до уваги загальну ситуацію, найпоширеніші схеми комбінованої хіміотерапії і базове захворювання, супутня вакцинація живими вакцинами підвищує ризик серйозної інфекції. Таким чином, імунізацію живими вакцинами слід проводити як мінімум через 3 місяці після закінчення курсу антилейкемічної терапії.

Особливості застосування

Наступні небезпечні для життя ситуації можуть виникати під час лікування L-аспарагіназою: анафілаксія, гіперглікемічні стани, які можна лікувати інсуліном, і зміни коагуляційних властивостей крові, що потенційно вимагають замісної терапії свіжою плазмою для зниження ризику кровотечі.

Рекомендовані контрольні обстеження і запобіжні заходи.

Якщо розвиваються алергічні симптоми, введення лікарського засобу необхідно припинити негайно. Залежно від тяжкості клінічної картини введення антигістамінного засобу, кортизону і у разі необхідності - стабілізуючих гемодинаміку засобів показане як контрзахід.

У більшості випадків лікування можна продовжувати, перевівши пацієнта на інший препарат
L-аспарагінази.

Якщо розвиваються порушення коагуляції, необхідно здійснити такі заходи, як описано у розділі «Побічна дія» (розлади здатності до коагуляції).

Перед початком лікування необхідно провести аналізи електролітів, визначити значення ниркової затримки, трансаміназ, цукру і білка крові.

Після введення L-аспарагінази спочатку рекомендується здійснювати частий контроль формули крові, електролітів, речовин, які зазвичай виводяться з сечею, цукру крові/сечі, показників коагуляції (активований частковий тромбопластиновий час, протромбіновий час, антитромбін і D-димер), амілази і ліпази сироватки крові, лужної фосфатази, білірубіну, аміаку, тригліцеридів, холестерину, і, при необхідності, ЛПДНЩ і ЛПНЩ, до нормалізації показників.

Вимірювання рівня аспарагінази, схоже, є придатним методом для виключення зниження ефективності або гіперчутливості у зв'язку з «тихою інактивацією».

Подальший контроль слід проводити залежно від клінічного перебігу.

Контроль формули крові і медичний огляд слід проводити з проміжками 4 тижні впродовж першого року після завершення лікування, на 2-й і 3-й рік щоквартально, а потім - кожні півроку.

Після розведення готовий до застосування розчин можна використати протягом 6 годин. Він не призначений для порційного застосування. Після відкриття упаковки будь-яку не застосовану частину лікарського засобу необхідно знищити.

Не можна застосовувати цей препарат після завершення терміну придатності. Дата завершення терміну придатності вказана на флаконі і зовнішній картонній упаковці.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не застосовувати у період вагітності або годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Навіть при застосуванні за показаннями даний лікарський засіб може змінювати здатність хворого реагувати до такого ступеня, що здатність керувати машинами і працювати з механізмами порушується.

Спосіб застосування та дози

Для зменшення ризику можливої IgE-зумовленої реакції гіперчутливості, перед тим як розпочинати або відновлювати лікування, слід провести тест шляхом внутрішньокірної проби (вмістити 1 краплю готового до застосування розчину на внутрішню поверхню передпліччя з використанням трубкоподібного інструмента і ввести за допомогою голки в епідерміс краплю з використанням стерильного шприца. Необхідно уникати кровотечі. Через 3 хвилини краплю просушити. Через 20 хвилин оцінити реакцію: якщо розвивається почервоніння і рубчик, лікування L-аспарагіназою слід відмінити) .

Оскільки в літературі описані не тільки IgE-зумовлені алергічні реакції, які можуть бути виявлені за допомогою тестів на шкірі, але також IgG- та IgM-зумовлена чутливість, рекомендується внутрішньовенне введення тест-дози перед внутрішньовенним введенням препарату (1000 МО внутрішньовенно у вигляді короткочасної інфузії за 1 годину перед початком терапії).

Середня добова доза для внутрішньовенного введення дітям і дорослим під час монотерапії становить 200 МО на 1 кг маси тіла або 6000 МО на 1 м2 площі поверхні тіла. Дозу можна збільшити до 1000 МО на кг маси тіла або більше, залежно від індивідуальної клінічної реакції. Застосовували вищі одноразові дози (1500 МО/кг маси тіла або 45000 МО/м2 площі поверхні тіла і вище), особливо у схемах не щоденного, а циклічного введення (наприклад, двічі на тиждень). У цьому інтервалі доз призначати тільки внутрішньовенне введення.

У протоколах комбінованої хіміотерапії Аспарагіназу 5000 (10000) медак слід призначати частіше за все з іншими цитостатичними препаратами. У зв'язку з цим слід застосовувати спеціальні правила відносно дозування, шляхів введення та терміну (періоду) терапії.

Середній інтервал дози для внутрішньом'язового введення становить 100-400 МО на 1 кг маси тіла на добу або 3000-12 000 МО на 1 м2 площі поверхні тіла на добу. Не більше 5000 МО у 2 мл можна вводити в одне місце ін'єкції. Якщо необхідно ввести понад 5000 МО у вигляді одноразової дози, слід вибрати кілька місць ін'єкції.

Спосіб введення

Аспарагіназу 5000 (10000) МО медак має вводити тільки досвідчений лікар-онколог.

Для безперервної внутрішньовенної краплинної інфузії розраховану кількість L-аспарагінази розчинити у 250-500 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і ввести протягом кількох годин.

Для розчинення порошку: 2 мл (4 мл) води для ін'єкцій необхідно повільно влити по внутрішній стінці флакона шприцом для ін'єкцій (не слід спрямовувати струмінь прямо або в порошок). Розчинення вмісту здійснювати повільним обертанням (слід уникати утворення піни у результаті струшування!). Готовий до використання розчин може мати легку опалесценцію.

Готовий до використання розчин можна вводити внутрішньом'язово без подальшого розведення залежно від схеми лікування.

Тривалість застосування

L-аспарагіназу слід застосовувати у схемах монотерапії або комбінованої терапії до завершення повного циклу лікування. Якщо розвиваються побічні реакції або пошкодження органів, які є протипоказаннями для введення L-аспарагінази, слід розглянути припинення лікування.

Діти.

Відповідно до показань препарат може застосовуватися дітям.

Передозування

Про випадки передозування не повідомлялося. Специфічний антидот невідомий. Лікування симптоматичне і підтримуюче.

Побічні реакції

Окрім імунологічних реакцій на введений чужорідний білок, лікування аспарагіназою також може призводити до порушень в органах і системах, де присутній високий рівень синтезу білка (особливо у печінці і підшлунковій залозі). Оскільки L-аспарагіназу зазвичай слід застосовувати у складі комбінованої терапії, часто буває важко розмежувати побічні ефекти різних лікарських засобів.

Оцінка частоти: дуже поширені (³ 1/10), поширені (³ 1/100, < 1/10), непоширені (³ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (³ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000).

Розлади гемопоезу:

L-аспарагіназа може спричинити легку або помірну мієлосупресію, і всі три лінії клітин можуть бути уражені. Терапевтичні наслідки звичайно відсутні. Зареєстровані одиничні випадки гемолітичної анемії

Розлади коагуляції:

Внаслідок порушення синтезу білків, часто можуть розвиватися розлади коагуляції крові у формі кровотечі і дисемінованого внутрішньосудинної коагуляції або тромбозу, і ризик тромбозу, схоже, підвищується з перебігом часу після закінчення лікування.

Однак, окрім L-аспарагінази, супутнє лікування іншими мієлосупресивними лікарськими засобами або безпосередньо базове захворювання можуть бути причиною таких побічних ефектів.

Близько половини всіх серйозних кровотеч і тромбозів вражають мозкові судини і можуть призводити, наприклад, до інсульту, судом, головного болю або втрати свідомості.

В дослідженні ALL-BFM 95, підвищений ризик тромбозу був описаний для дітей з мутаціями фактора V, резистентністю до активованого протеїну C або зниженням рівнів протеїну S, антитромбіну III або протеїну C в сироватці, які одержували нативну аспарагіназу. У таких пацієнтів, по можливості, слід уникати застосування катетерів центральних вен, оскільки це може додатково підвищувати ризик тромбоемболічних ускладнень. Як частину індукційної терапії гострої лімфатичної лейкемії, катетери в центральних венах, по можливості, слід встановлювати тільки після завершення терапії L-аспарагіназою.

Порушення коагуляції і фібриноліз можуть виявлятися при аналізі крові, наприклад, як падіння рівнів фібриногену, фактора IX, фактора XI, антитромбіну III, протеїну C і плазміногену, а також як підвищення рівнів фактора фон Вілебрандта, інгібітору активатора-1 плазміногену, фрагментів протромбіну 1 і 2 та продуктів розщеплення фібриногену (D-димери).

Тромбоцитопенія або сепсис підвищують ризик кровотечі.

Необхідний регулярний контроль профілю коагуляції. Фібриноген може розглядатися як параметр про- і антикоагуляційної системи. Якщо спостерігається помітне падіння рівнів фібриногену або ATIII, цілеспрямована замісна терапія представляється можливою. ATIII вводять у вигляді інфузії в дозі «100 - поточне значення у % х кг маси тіла». Фібриноген вводять у складі свіжозамороженої плазми в дозі 10-15 мл/кг маси тіла.

Розлади нервової системи:

L-аспарагіназа може спричиняти дисфункції ЦНС, які звичайно виявляються у формі збудження, депресії, галюцинацій, сплутаності свідомості і сонливості (легке порушення свідомості) і, рідко, у формі нападів і тяжкого порушення свідомості, включаючи кому.

Зміни на ЕЕГ можуть виникати у формі зниженої активності альфа-хвиль та підвищеної активності тета- і дельта-хвиль.

Слід виключити гіперамоніємію, як можливу причину.

В дуже рідкісних випадках описаний легкий тремор пальців.

В окремих випадках, може розвиватися синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ). Він характеризується на діаграмах МРТ оборотними (від декількох днів до місяців) пошкодженнями/набряком, перш за все в задньому відділі мозку. Симптоми СОЗЛ в основному включають підвищений тиск крові, напади, головний біль, зміни ментального статусу і гостре порушення зору (в основному, сліпоту кіркового генеза або гомонімну геміанопсію).

Зареєстровані повідомлення пацієнтів, у яких розвивався СОЗЛ при застосуванні схеми комбінованої хіміотерапії, яка включала L-аспарагіназу. У таких випадках незрозуміло, чи був СОЗЛ спричинений L-аспарагіназ, супутнім препаратом або базовим захворюванням. СОЗЛ лікують симптоматично.

Основні заходи в таких випадках полягають в антигіпертензивній терапії і лікуванні нападів протиепілептичними лікарськими засобами. Також рекомендується припинення або зменшення дози імуносупресивних препаратів.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту:

Приблизно у половини пацієнтів розвиваються легкі або помірні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, такі як зниження апетиту, нудота, блювання, спазми в животі, діарея і зниження маси тіла.

Часто може розвиватися гострий панкреатит. Зареєстровані окремі повідомлення про утворення псевдокіст (протягом 4 місяців після введення останньої дози). Таким чином, відповідне обстеження (наприклад, ультразвукове дослідження) необхідно виконувати протягом чотирьох місяців після завершення терапії L-аспарагіназою. Оскільки точний патогенез невідомий, можуть бути рекомендовані тільки підтримуючі заходи.

Геморагічний або некротизуючий панкреатит розвивається рідко. Зареєстровані одиночні випадки з летальним наслідком.

Один випадок панкреатиту з одночасним гострим паротитом. Зареєстровані повідомлення про два випадки описаного в літературі паротиту, не пов'язаного з панкреатитом. Після припинення лікування L-аспарагіназою, він зникав в межах декількох днів. У дослідженні, проведеному Chan із співавт. (2002), у 4-х дітей розвинувся паротит після лікування із застосуванням терапевтичних схем, що включають аспарагіназу.

Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів:

Гостра ниркова недостатність може розвиватися в окремих випадках в ході лікування за схемами, що містять L-аспарагіназу. У таких випадках незрозуміло, чи є причиною L-аспарагіназа, супутні препарати або базове захворювання.

Розлади з боку шкіри і підшкірних тканин:

Алергічні реакції можуть виявлятися у вигляді шкірних реакцій. Один випадок токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) описаний.

Ендокринні розлади:

Звичайно спостерігаються зміни ендокринної функції підшлункової залози, які виявляються в основному у формі аномального метаболізму глюкози. Описані як діабетичний кетоацидоз, так і гіперосмолярна гіперглікемія, які звичайно відповідають на введення екзогенного інсуліну.

Гіпотетична причина полягає, з одного боку, в зменшенні синтезу інсуліну внаслідок інгібування синтезу білка, спричиненого L-аспарагіназою, та, з іншого боку, в порушенні секреції інсуліну або зменшенні кількості рецепторів інсуліну.

Фактори ризику гіперглікемії: вік > 10 років, надмірна маса тіла і синдром Дауна.

Таким чином, регулярний контроль цукру крові і сечі показаний в ході лікування L-аспарагіназою.

Тимчасовий і вторинний гіпотиреоз та зниження рівня глобуліну, що зв'язується з тироксином, після застосування аспарагінази виникали в одиничних випадках. Також зареєстрований гіпопаратиреоз.

Діарея може бути викликана порушеннями екзокринної функції підшлункової залози.

Зареєстровані окремі випадки тимчасового вторинного гіпотиреозу і зменшення вмісту глобуліну, що зв'язується з тироксином. Також описаний гіпопаратиреоз.

Розлади метаболізму:

Іноді виникає незалежне від дози підвищення вмісту азоту сечовини в крові, яке практично завжди вказує на передниркову метаболічну нестабільність. Іноді може підвищуватися рівень сечової кислоти в сироватці (гіперурикемія) і може розвиватися гіперамоніємія.

Спостерігалися зміни рівня ліпідів в крові (наприклад, підвищення або зниження вмісту холестерину, підвищення рівня тригліцеридів, збільшення вмісту фракції ЛПДНЩ і зменшення вмісту ЛПНЩ, підвищення активності ліпопротеїнліпази), що в більшості випадків не виявляється клінічними симптомами і не вимагає змін в лікуванні. Зміни також можуть бути пов'язані з одночасним введенням стероїдів.

Якщо рівні значно підвищені (наприклад, тригліцериди > 2000 мг/дл), доцільне часте вимірювання через підвищений ризик панкреатиту.

Інфекції та інвазії:

Інфекції можуть розвиватися в ході лікування за схемами, що містять L-аспарагіназу. Неможливо визначити, чи спричинені вони L-аспарагіназ, базовим захворюванням або супутньо застосованими препаратами.

Загальні розлади:

Підвищення температури тіла може відбуватися через 2-5 годин після ін'єкції; температура звичайно знижується без втручання. Біль (біль в суглобах, біль в спині і біль в животі) звичайно спостерігається у зв'язку з алергічними реакціями і панкреатитом. Небезпечне для життя підвищення температури (гіперпірексія) спостерігалося рідко.

Розлади імунної системи:

Можуть утворюватися специфічні антитіла до чужорідного білка L-аспарагінази, які іноді можуть призводити до клінічних алергічних реакцій, і які також здатні інактивувати L-аспарагіназу.

Після введення L-аспарагінази часто спостерігаються алергічні реакції (приблизно у 20-35% пацієнтів) в ході лікування і можуть набувати форми локальної еритеми, кропивниці, а також болю в місці ін'єкції. Може розвиватися анафілактичний шок і бронхоспазм (до 10% пацієнтів).

Ймовірність алергічних реакцій підвищується з кількістю введених доз, але в окремих випадках алергічні реакції можуть розвиватися навіть після першої ін'єкції L-аспарагінази.

Нейтралізуючі антитіла до L-аспарагінази можуть утворюватися у деяких пацієнтів без клінічних симптомів гіперчутливості. Однак, такі антитіла можуть призводити до більш або менш швидкої інактивації і супровідного прискорення елімінації L-аспарагінази ("тиха інактивація"). Таким чином, рекомендується вимірювання рівня L-аспарагінази (детальніше див. у Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) або Lanvers, C. et al.; Anal. Biochem. 309: 117-126 (2002) або, альтернативно, інформацію про продукт для Тесту Активності Аспарагінази медак, MAAT).

Попередній внутрішньошкірний тест не виключає анафілактичних реакцій.

Якщо розвиваються алергічні симптоми, введення препарату повинно бути припинено негайно. В залежності від вираженості симптомів, введення антигістамінного засобу, стероїдів і, можливо, стабілізуючого кровообіг препарату, показані як контрзахід.

В більшості випадків лікування можна продовжувати, переводячи пацієнта на інший препарат L-аспарагінази.

Розлади гепатобіліарної системи:

Дуже поширені зміни результатів печінкових проб. Звичайно спостерігається незалежне від дози підвищення лужної фосфатази і трансаміназ сироватки, ЛДГ і білірубіну сироватки.

Дуже часто може спостерігатися ожиріння печінки. Зареєстровані повідомлення про рідкісні випадки холестазу, жовтяниці, некрозу клітин печінки і печінкової недостатності з летальним результатом.

Порушення синтезу білка може призводити до падіння рівня білків в сироватці. Незалежне від дози падіння рівня альбуміну сироватки виникає у більшості пацієнтів в ході лікування. Схоже, що α2- і β-фракції вражаються найчастіше, тоді як α1-фракція залишається незміненою. Оскільки альбумін сироватки важливий для зв'язування і функції транспортування деяких препаратів, рівень альбуміну сироватки необхідно контролювати, особливо при застосуванні комбінованої терапії. Набряк може розвиватися в результаті гіпоальбумінемії.

В ході або після закінчення лікування L-аспарагіназою, рівень амілази в сироватці може підвищуватися. У таких випадках, подальше введення L-аспарагінази проводити не слід.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику (при температурі від +2 ºС до +8 ºС). Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

АСПАРАГІНАЗА 5 000 МЕДАК

Упаковка по 1 флакону: по 5000 МО у скляних флаконах Тип I, закупорених гумовою пробкою; по 1 флакону в картонній коробці.

Допускається пакування по 5 флаконів: 5 картонних коробок, по 1 флакону в кожній, у поліетилені, на який нанесена етикетка.

АСПАРАГІНАЗА 10 000 МЕДАК

Упаковка по 1 флакону: по 10000 МО у скляних флаконах Тип I, закупорених гумовою пробкою; по 1 флакону в картонній коробці.

Допускається пакування по 5 флаконів: 5 картонних коробок, по 1 флакону в кожній, у поліетилені, на який нанесена етикетка.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.