Інструкція по застосуванню

СОДІОФОЛІН

(SODIOFOLIN)

Склад

діюча речовина: динатрію фолінат;

1 мл розчину містить 54,65 мг динатрію фолінату, що еквівалентно 50 мг фолінієвої кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від світло-жовтого до жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Препарати, які застосовують для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.

Код АТХ V03A F06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фолінієва кислота являє собою формільну похідну тетрагідрофолієвої кислоти і, відповідно, активну форму фолієвої кислоти. Вона бере участь у різних процесах метаболізму, включаючи синтез пуринів, синтез піримідинових нуклеотидів і метаболізм амінокислот.

Біохімічне обґрунтування для комбінування динатрію фолінату і фторурацилу таке: фторурацил inter alia інгібує синтез ДНК шляхом зв'язування з тимідилатсинтетазою. Внаслідок сполучення динатрію фолінату з фторурацилом утворюється потрійний комплекс, що складається з тимідилатсинтетази, 5-фтордезоксі-уридинмонофосфату і

5,10-метилентетрагідрофолату. Це призводить до тривалого блокування тимідилатсинтетази з підсиленням інгібування біосинтезу ДНК, що сприяє підсиленню цитотоксичності порівняно з монотерапією фторурацилом.

Фармакокінетика.

Розподіл в організмі

Об'єм розподілу фолінієвої кислоти невідомий. При внутрішньовенному введенні піковий рівень концентрації в сироватці крові початкової речовини (D/L-формілтетрагідрофолієвої кислоти, фолінієвої кислоти) досягається приблизно через 10 хвилин.

Метаболізм

Активна ізомерна форма - L-5-формілтетрагідрофолієва кислота - швидко метаболізується у печінці, перетворюючись на метилтетрагідрофолієву кислоту. Вважається, що ця модифікація не пов'язана з наявністю дигідрофолатредуктази і відбувається швидше та повніше після перорального, ніж після парентерального введення.

Виведення з організму

Неактивна ізомерна форма - D-5-формілтетрагідрофолієва кислота - виводиться практично повністю у незміненому вигляді нирками. Активна ізомерна форма - L-5-формілтетрагідрофолієва кислота - частково виводиться у незміненому стані нирками, але в основному метаболізується з перетворенням на фолієву кислоту.

Клінічні характеристики

Показання

· Для зменшення інтоксикації, яка була спричинена застосуванням антагоністів фолієвої кислоти (таких як метотрексат), при проведенні цитотоксичної терапії та при передозуванні антагоністами фолієвої кислоти (таких як метотрексат) у дорослих і дітей.

· У комбінації з 5-фторурацилом при цитотоксичній терапії.

Зверніть увагу

Постійно високих серологічних рівнів метотрексату можна також очікувати і при терапії метотрексатом у низьких дозах, зокрема при плевральних випотах, асциті, нирковій недостатності і недостатньому вживанні рідини протягом терапії метотрексатом.

Протипоказання

Гіперчутливість до динатрію фолінату або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Динатрію фолінат у комбінації з флюороурацилом не застосовувати при наявності протипоказань до застосування флюороурацилу, зокрема при тяжкій діареї.

Терапію Содіофоліном у комбінації з фторурацилом не можна починати або продовжувати пацієнтам, у яких спостерігаються симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеня тяжкості, доки ці симптоми не будуть повністю усунені. Пацієнтам з діареєю слід знаходитись під ретельним наглядом до її повного усунення, оскільки діарея може спричинити швидке клінічне погіршення, що призводить до летального наслідку (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Динатрію фолінат не призначений для лікування перніціозної анемії або інших видів анемії, зумовлених дефіцитом вітаміну В12. Незважаючи на те, що може спостерігатися гематологічна ремісія, неврологічні прояви прогресують.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Якщо динатрію фолінат призначено у поєднанні з антагоністом фолієвої кислоти (наприклад котримоксазолом, піриметаміном), ефективність антагоніста фолієвої кислоти може бути або зменшена або повністю нейтралізована (див. також розділ «Особливості застосування»).

Динатрію фолінат є антидотом антагоністів фолієвої кислоти, наприклад метотрексату. При застосуванні метотрексату передозування динатрію фолінату може спричинити втрату ефективності метотрексатної терапії («надмірний порятунок»). Супутнє застосування динатрію фолінату протидіє протипухлинній дії метотрексату і посилює цитотоксичну дію фторурацилу. При застосуванні динатрію фолінату сумісно з фторурацилом часто спостерігалися такі побічні ефекти: діарея, зневоднення, стоматит, лейкопенія. Іноді розвивались інфекції, тромбоцитопенія, нудота, блювання, запор, загальне нездужання, випадання волосся, дерматит і зниження апетиту. Діареї, що загрожують життю, виникали при застосуванні 600 мг/м2 фторурацилу (внутрішньовенно у вигляді болюсної ін'єкції 1 раз на тиждень) разом із динатрію фолінатом. При застосуванні динатрію фолінату і фторурацилу для лікування ракової пухлини товстої і прямої кишки дозу фторурацилу потрібно зменшити порівняно з такою при монотерапії фторурацилом.

Супутнє застосування фенобарбіталу, примідону, фенілтоїну потребує обережності, оскільки може призвести до зниження рівня у плазмі крові протиконвульсивних лікарських засобів, що належать до групи індукторів ферментів.

Содіофолін, 50 мг/мл, розчин для ін'єкцій або інфузій, може посилювати дію і побічні ефекти протиракового лікарського засобу фторурацилу. При такій комбінованій терапії найчастіше спостерігаються такі побічні ефекти: виражена діарея (водянисте випорожнення), зневоднення, стоматит (афтоїдний) і лейкопенія. Рідко спостерігалися інфекції, тромбоцитопенія, нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, запор, алопеція, дерматит та анорексія.

Особливості застосування

Загальне.

Содіофолін не слід застосовувати інтратекально у зв'язку з ризиком летального наслідку.

Багато цитотоксичних лікарських засобів - прямі або непрямі інгібітори синтезу ДНК - призводять до макроцитозу (гідроксикарбамід, цитарабін, меркаптопурин, тіогуанін).

Відсутній вплив фолінієвої кислоти на інші цитотоксичні препарати (наприклад прямі або непрямі інгібітори синтезу ДНК).

Содіофолін не можна застосовувати для лікування злоякісної анемії, пов'язаної з дефіцитом вітаміну В12. Незважаючи на те, що відбувається гематологічна ремісія, неврологічні прояви зберігаються.

Необхідно застосовувати динатрію фолінат під наглядом лікаря, який має досвід клінічного застосування протиракових хіміотерапевтичних лікарських засобів.

При застосуванні у комбінації з фторурацилом динатрію фолінат може збільшувати або змінювати профіль токсичності фторурацилу. Найбільш поширені прояви - лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит та/або діарея. При застосуванні комбінації динатрію фолінату і фторурацилу дозу фторурацилу при проявах токсичності необхідно зменшити порівняно з дозою, яку застосовують при монотерапії фторурацилом. Токсичність, що спостерігається у пацієнтів, яких лікують комбінацією, якісно подібна до токсичності, що спостерігається при монотерапії фторурацилом. Шлунково-кишкова токсичність спостерігається частіше, а її прояви можуть бути більш тяжкими або навіть становити загрозу для життя (особливо стоматит і діарея). У тяжких випадках необхідно відмінити застосування фторурацилу та динатрію фолінату і провести підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнтів потрібно проінструктувати, що в разі виникнення стоматиту (від незначного до помірного ступеня тяжкості виразок) та/або діареї (водянисті випорожнення або підвищена кишкова перистальтика) необхідно негайно проконсультуватися з лікарем (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Терапію Содіофоліном в поєднанні з фторурацилом не слід розпочинати або продовжувати пацієнтам, які мають симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якої тяжкості, поки ці симптоми не зникнуть повністю.

Оскільки діарея може бути ознакою шлунково-кишкової токсичності, за пацієнтами з діареєю слід ретельно спостерігати, доки симптоми не зникнуть повністю, оскільки можливе швидке клінічне погіршення, що може призвести до летального наслідку. У разі діареї або стоматиту доцільно зменшити дозу 5-фторурацилу, поки симптоми повністю не зникнуть. Пацієнти літнього віку і пацієнти з низькою фізичною працездатністю через хворобу схильні до такої токсичності, тому особливо слід дотримуватися обережності при лікуванні таких пацієнтів.

У пацієнтів літнього віку і пацієнтів, які перенесли попередню променеву терапію, рекомендується починати зі зменшеної дози 5-фторурацилу.

Динатрію фолінат/метотрексат.

Динатрію фолінат не слід призначати одночасно з антагоністом фолієвої кислоти (наприклад метотрексатом), щоб змінити або зменшити клінічну токсичність, оскільки терапевтичний ефект антагоніста може бути нівельований.

Фолінієва кислота не впливає на негематологічну токсичність метотрексату, таку як нефротоксичність при преципітації метаболіту в нирках. Токсичність метотрексату спричинює оборотну ниркову недостатність. Затримка екскреції метотрексату може бути викликана накопиченням рідини (тобто асцитом, ексудативним плевритом), нирковою недостатністю, неадекватною гідратацією або введенням саліцилатів. За таких умов можуть бути показані більш високі дози динатрію фолінату або тривале введення.

Слід уникати надмірних доз динатрію фолінату, так як це може негативно позначатися на протипухлинній активності метотрексату, особливо в ЦНС, де фолієва кислота накопичується після повторних курсів.

Стійкість до метотрексату в результаті зниження мембранного транспорту припускає також стійкість до фолінової кислоти, оскільки обидва лікарські засоби використовують ту ж транспортну систему.

Під час лікування при випадковому передозуванні антагоністів фолієвої кислоти динатрію фолінат слід вводити якнайшвидше. Зі збільшенням інтервалу між введенням антифолату (наприклад метотрексату) та динатрію фолінату антитоксична дія останнього знижується. Моніторинг концентрації метотрексату має важливе значення при визначенні оптимальної дози і тривалості лікування динатрію фолінатом.

Можливість прийому інших препаратів, які взаємодіють з метотрексатом або зв'язуються із сироватковим альбуміном, завжди слід враховувати при оцінці результатів лабораторних аналізів або клінічної токсичності.

Пацієнти, хворі на епілепсію.

У хворих на епілепсію, які отримували фенобарбітал, фенітоїн, примідон і сукцинімід, існує ризик збільшення частоти нападів за рахунок зменшення плазматичних концентрацій протиепілептичних лікарських засобів. Рекомендується клінічний моніторинг, можливо, моніторинг плазматичних концентрацій і у разі необхідності - корекція дози протиепілептичних лікарських засобів під час введення динатрію фолінату і після припинення його прийому (дивись також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час вагітності метотрексат слід вводити тільки за абсолютними показаннями, якщо користь для вагітної переважає можливі ризики для плода. Якщо лікування метотрексатом або іншими антифолатами необхідне під час вагітності або годування груддю, не існує ніяких обмежень у використанні динатрію фолінату.

Комбінована терапія динатрію фолінатом і фторурацилом, як правило, протипоказана під час вагітності та в період лактації; це стосується також комбінованого застосування динатрію фолінату з 5-фторурацилом.

Немає інформації щодо впливу фолінової кислоти на фертильність і репродуктивну функцію. Немає доказів шкідливого впливу динатрію фолінату під час вагітності.

Невідомо, чи виділяється динатрію фолінат в грудне молоко. Динатрію фолінат можна призначати під час грудного вигодовування, коли це вважається необхідним, відповідно до терапевтичних показань.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Малоймовірно, що динатрію фолінат впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами визначається загальним станом пацієнта.

Спосіб застосування та дози

Комбіноване застосування динатрію фолінату і фторурацилу повинен проводити лікар, який має досвід лікування онкологічних захворювань товстої і прямої кишки.

Препарат не застосовують інтратекально. Содіофолін, розчин для ін'єкцій або інфузій, 50 мг/мл, вводять внутрішньовенно нерозведеним у вигляді ін'єкції або після розведення шляхом інфузії. Розчин для інфузій необхідно готувати в асептичних умовах. Препарат розводять 0,9 % розчином натрію хлориду. Содіофолін в дозі 50 мг/мл сумісний з фторурацилом.

До застосування придатний тільки прозорий розчин без механічних включень.

Вміст флакона призначений лише для однократного введення. Невикористаний лікарський засіб необхідно знищити згідно з діючими вимогами.

Після змішування з фторурацилом або після розведення 0,9 % розчином хлориду натрію хімічна і фізична стабільність розчину була продемонстрована протягом 72 годин при температурі 20 - 25 °C. З мікробіологічної точки зору розчин необхідно використовувати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, медичний персонал несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 години при температурі

2 - 8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

1. Тижневий режим

1.1. Помірно висока доза фторурацилу

500 мг/м2 фолінієвої кислоти, що відповідає 546,5 мг/м2 динатрію фолінату, у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин і 600 мг/м2 фторурацилу у вигляді болюсної ін'єкції через 1 годину після початку проведення інфузії динатрію фолінату.

Застосовують 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів, що відповідає 1 циклу.

Повторити цикл після двотижневої перерви в лікуванні. Кількість циклів залежить від реакції пухлини, ефекту лікування та стану пацієнта.

Корекція дози фторурацилу

Дози фторурацилу коригують залежно від ступеня токсичності, що спостерігається.

1.2. Висока доза фторурацилу

500 мг/м2 фолінієвої кислоти, що відповідає 546,5 мг/м2 динатрію фолінату, у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1-2 годин з подальшим введенням 2600 мг/м2 фторурацилу у вигляді інфузії протягом 24 годин.

Повторювати 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів, що відповідає 1 циклу.

Повторити цикл після двотижневої перерви в лікуванні. Кількість циклів залежить від реакції пухлини, ефекту лікування та стану пацієнта.

Коригування дози фторурацилу

Дози фторурацилу змінюють залежно від рівня токсичності, що спостерігається.

2. Місячний режим

2.1. Помірно-висока доза динатрію фолінату

200 мг/м2 фолінієвої кислоти, що відповідає 218,6 мг/м2 динатрію фолінату, щодня з подальшим введенням 370 мг/м2 фторурацилу кожного дня, обидва препарати вводять внутрішньовенно у вигляді болюсних ін'єкцій.

Повторювати протягом 5 днів поспіль, що відповідає 1 циклу.

Необхідно повторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і потім кожні 5 тижнів. Кількість циклів залежить від реакції пухлини на лікування.

Коригування дози фторурацилу

Дози фторурацилу змінюють у кожному наступному циклі залежно від ступеня токсичності, що спостерігається.

2.2. Низька доза динатрію фолінату

20 мг/м2 фолінієвої кислоти, що відповідає 21,86 мг/м2 динатрію фолінату, щодня з подальшим введенням 425 мг/м2 фторурацилу щодня, обидва препарати вводять у вигляді болюсних ін'єкцій. Повторювати протягом 5 днів, що відповідає 1 циклу.

Необхідно повторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і кожні 5 тижнів після цього. Кількість циклів залежатиме від реакції пухлини на лікування.

Коригування дози фторурацилу

За відсутності токсичності (особливо, якщо не спостерігається токсичності відносно кісткового мозку і в інтервалах між циклами лікування не розвиваються негематологічні побічні ефекти) рекомендується збільшити дозу фторурацилу на 10 % у кожному випадку.

Зниження і запобігання інтоксикації при терапії метотрексатом.

Тільки лікарі, які мають досвід терапії високими дозами метотрексату, можуть проводити лікування динатрію фолінатом.

Профілактичне застосування динатрію фолінату розпочинають, не очікуючи результатів моніторингу рівня метотрексату в крові. Після одержання результатів аналізу необхідно застосовувати дозу залежно від рівня метотрексату в крові.

Після застосування динатрію фолінату можна застосовувати дозу метотрексату більше

100 мг/м2. Не існує єдиних рекомендацій щодо дозування та способу застосування динатрію фолінату як антидоту при терапії метотрексатом у високих дозах. Рекомендації щодо дозування, які зазначені в таблиці нижче, надані як приклад.

Внутрішньовенне застосування метотрексату

Початок лікування

Застосовують не пізніше ніж через 18-30 годин після початку внутрішньовенного введення метотрексату.

Закінчення лікування

Не раніше ніж через 72 години після початку внутрішньовенного введення метотрексату. Після закінчення лікування рівень метотрексату має бути нижче 10-7 моль/л, краще - нижче 10-8 моль/л.

Надмірне введення динатрію фолінату може зменшити ефективність метотрексату. При недостатньому введенні динатрію фолінату можуть спостерігатись токсичні побочні ефекти при проведенні терапії метотрексатом у високих дозах.

Діти.

У комбінації з 5-фторурацилом безпека й ефективність застосування дітям не встановлена.

Передозування

Передозування Содіофоліну може послабити дію метотрексату («надмірний порятунок»).

У разі передозування при застосуванні фторурацилу і Содіофоліну необхідно дотримуватися рекомендацій наведених в інструкції для медичного застосування фторурацилу.

Побічні реакції

З боку імунної системи: дуже рідко - алергічні реакції, у тому числі анафілактоїдні/ анафілактичні реакції та кропив'янка.

Психічні розлади: рідко - безсоння, збудження і депресія після високих доз.

Шлунково-кишкові розлади: рідко - шлунково-кишкові розлади після високих доз.

З боку нервової системи: рідко - збільшення частоти нападів епілепсії.

Загальні порушення і реакції в місці введення: рідко - лихоманка спостерігалась після введення розчину для ін'єкцій фолінової кислоти.

Комбінована терапія з 5-фторурацилом

Як правило, профіль безпеки залежить від режиму застосування 5-фторурацилу у зв'язку з посиленням 5-фторурацил-індукованої токсичності.

Щомісячний режим:

Немає посилення інших 5 фторурацил-індукованої токсичності (наприклад, нейротоксичність).

Щотижневий режим:

Звіти про небажані лікарські реакції.

Звіти про небажані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дають змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. У разі виникнення будь-яких лікарських реакцій слід проінформувати працівників охорони здоров`я.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі 2 - 8 °С. Зберігати в оригінальній упаковці з метою запобігання дії світла.

Несумісність

Даний лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

Препарат поміщають в скляні флакони, Тип І. По 1 флакону з 2 мл (100 мг), 4 мл (200 мг), 8 мл (400 мг) разом з інструкцією для медичного застосування в картонній коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ, Німеччина /

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина /

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.