Сертикан

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 0,75 мг еверолимусу;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол(E 321), магнию стеарат, лактозы моногидрат, гипромелоза, кросповидон, лактоза безводна.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки от белого к желтоватому цвету, с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенным краем; 0,25 мг: гравирование "C" с одной стороны и "NVR" - из другого;

0,5 мг: гравирование "CH" с одной стороны и "NVR" - из другого;

0,75 мг: гравирование "CL" с одной стороны и "NVR" - из другого;

1,0 мг: гравирование "CU" с одной стороны и "NVR" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Селективные імуноcупресанти. Код АТХ L04A A18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Еверолімус, ингибитор сигнала пролиферации, делает иммуносупрессивное действие путем ингибування пролиферации Т-клітин, активизированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкином, специфических Т-клітин, например интерлейкином- 2 и интерлейкином- 15. Еверолімус ингибуе внутриклеточную передачу сигнала, который обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T- клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигнала еверолимусом вызывает притеснение клеток в стадии G1- клеточного цикла.

На молекулярном уровне еверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP - 12. В присутствии еверолимусу подавляется фосфорилирование р70 S6- кинази, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6- кинази находится под контролем FRAP(также называется mTOR), то допускают, что комплекс еверолимус- FKBP - 12 связывается и таким способом влияет на функцию FRAP. FRAP - основной регуляторный белок, который руководит метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким способом нарушение функции FRAP приводит к притеснению клеточного цикла, вызванного еверолимусом.

Следовательно, еверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях алотрансплантации комбинация еверолимусу и циклоспорину была эффективнее, чем того или другого соединения отдельно.

Действие еверолимусу не ограничивается T- клетками. Еверолімус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования еверолимусу продемонстрировали ингибування образование неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации еверолимусу достигались через 1-2 часы после применения пероральной дозы. Концентрации еверолимусу в крови пациентов, которые перенесли трансплантацию, пропорциональные к дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергованой таблетки в сравнении
с биодоступностью обычной таблетки представляет 0,90(90 % CI 0,76-1,07), выходя
из соотношения AUC.

Влияние еды. Cmax и AUC еверолимусу снижались на 60 % и 16 % соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной едой. Чтобы минимизировать вариабельнисть, Сертикан следует принимать или во время еды, или между приемами еды.

Распределение. Коэффициент, который отображает соотношение концентрации еверолимусу в крови
и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг/мл, представляет от 17 % до 73 %. Связывания с белками плазмы крови представляет приблизительно 74 % у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой(Vz/F), у пациентов, которые перенесли трансплантацию почки, представляет
342 ± 107 л.

Метаболизм. Еверолімус является субстратом для CYP3A4 и P- гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим в крови компонентом. Шесть основных метаболитив еверолимусу были выявлены в крови человека, в том числе три моногидроксилировал метаболити, два метаболити с открытым гидролитическим кольцом и конъюгатом еверолимусу фосфатидилхолином. Эти метаболити также были выявлены у животных в исследованиях токсичности и имели приблизительно в 100 разы меньшую активность, чем собственно еверолимус. Таким образом, считается, что большинство общей фармакологической активности еверолимусу обусловлено исходным веществом.

Выведение. После одноразового приложения меченого радиоизотопом еверолимусу у пациентов, которые перенесли трансплантацию и получают циклоспорин, основная часть радиоактивности(80 %) была выявлена в фекалиях и только незначительная часть(5 %) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были выявлены ни в моче, ни в фекалиях.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокінетичні параметры в случае применения еверолимусу
2 разы на день и циклоспорину в виде микроэмульсии были сравнении у пациентов, которые перенесли трансплантацию почки, и у пациентов, которые перенесли трансплантацию сердца. Гомеостаз был достигнут на 4-й день с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови в сравнении с влиянием после первой дозы. Tmax достигалось через 1-2 часы после применения дозы. При приеме дозы 0,75 мг 2 разы на день Cmax представляло в среднем 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC представляло
в среднем 75 + 31 нг год/мл. При применении дозы 0,75 мг 2 разы на день минимальные уровни
в крови(Cmin) к применению дозы представляли в среднем 4,1 + 2,1 нг/мл. Действие еверолимусу оставалось стабильным в течение 1-го года после трансплантации. Cmin существенно коррелировало
из AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. По результатам из анализа фармакокинетичних параметров пациентов после перорального приложения, клиренс препарата(CL/F) представлял - 8,8 л/год(вариации между пациентами - 27 %) и центральный объем распределения(Vc/F) представлял 110 л(вариации между пациентами - 36 %). Остаточная вариабельнисть
в концентрациях препарата в крови представляла 31 %. Период полувыведения - 28 ± 7 часы.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов

Нарушение функции печенки. В 6 пациентов с нарушением функции печенки легкой степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) среднее значение AUC еверолимусу было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печенки. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациенты с нарушением функции печенки умеренной степени(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) среднее значение AUC было в 2.1 и 3.3 разы выше. В 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) среднее значение AUC было в 3,6 раза более высоким. Средние периоды полувыведения при незначительных, умеренных и тяжелых расстройствах функции печенки представляли 52, 59 и 78 часы соответственно.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации(диапазон Clcrea; 11-107 мл/хв) не влияло на фармакокинетични параметры еверолимусу.

Применение в педиатрии. CL/F еверолимусу линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента(от 1 до 16 лет), площади поверхности тела(0,49-1,92 м2) и массы тела(11-77 кг). Гомеостаз CL/F представлял 10,2 ± 3,0 л/год/м2, а период полувыведения - 30 ± 11 часы. 19 пациентов детского возраста(от 1 до 16 лет) с почечным трансплантатом de novo применяли дисперговани таблетки Сертикану в дозе 0,8 мг/м2(максимум 1,5 мг) 2 разы на день одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC еверолимусу достигало 87 ± 27 нг год/мл и было таким у взрослых, какие застосувували 0,75 мг препарата 2 разы на день. Стационарные минимальные уровни(С0) представляли 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого еверолимусу до 0,33 % на год было оценено у взрослых(исследуемый вековой диапазон представлял 16-70 годы). Модификация дозы не нужна.

Этническая принадлежность. Согласно анализу фармакокинетичних параметров популяции, клиренс препарата после перорального приложения(CL/F) был(в среднем) на 20 % более высоким у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию.

Зависимость "дия-видповидна реакция". Средняя минимальная концентрация еверолимусу(С0) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, которые перенесли трансплантацию почки и сердца(см. таблицу 1).

У реципиентов печеночного трансплантата не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями еверолимусу и клиническими явлениями.

Таблица 1

Клинические характеристики

Показание

Трансплантация почки и сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. Необходимый постоянный мониторинг терапевтических концентраций с измерением уровней еверолимусу и циклоспорина в крови.

Противопоказание

Сертикан противопоказанный пациентам с известной гиперчувствительностью к еверолимусу, сиролимусу или к любому из вспомогательных веществ. Индуктирование Анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином противопоказано, если препарат показан для трансплантации сердца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еверолімус метаболизуеться главным образом в печенке и в некоторой степени - в стенке кишечнику под действием CYP3A4- изоферменту. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-глікопротеїну(РgР). Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на CYP3A4 и/или PgР, могут влиять на абсорбцию еверолимусу и его дальнейшее выведение.

Параллельное лечение выраженными CYP3A4- ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PgР могут уменьшать выведение еверолимусу из клеток кишечнику и повышать концентрацию еверолимусу в крови. In vitro еверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, что потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, какие метаболизуються этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении еверолимусу из CYP3A4 - и CYP2D6- субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Виды взаимодействия, которые наблюдались, в результате которых сопутствующее приложение не рекомендуется

Рифампіцин(индуктор CYP3A4). Предыдущее лечение здоровых добровольцев многократными дозами рифампицину приводило к увеличению клиренса еверолимусу приблизительно в 3 разы и снижения Cmax на 58 % и AUC на 63 % после одноразового применения Сертикану.

Кетоконазол(ингибитор CYP3A4). Предыдущее лечение здоровых добровольцев многократными дозами кетоконазолу приводило к увеличению Cmax еверолимусу в 3,9 раза и AUC в 15 разы после одноразового применения Сертикану.

Ожидаемые виды взаимодействия, в результате которых сопутствующее приложение не рекомендуется

Мощные ингибиторы/индукторы CYP3A4. Совместимое применение Сертикану с мощными ингибиторами та/або индукторами CYP3A4(такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир та/або рифампицин, рифабутин).

Виды взаимодействия, которые наблюдались, которые следует учитывать

Взаимодействия, которые влияют на применение Сертикану

Циклоспорин(ингибитор CYP3A4/PgР). Биодоступность еверолимусу существенно повышалась при совместимом приложении с циклоспорином. В исследовании одноразовой дозы препарата, которую применяли здоровым добровольцам, циклоспорин в виде микроэмульсии(Сандимун Неорал®) увеличивал AUC еверолимусу на 168 % (диапазон 46-365 %) и Cmax на 82 % (диапазон 25-158 %) в сравнении с такими при применении только еверолимусу. В случае изменения дозы циклоспорина может будет нужная коррекция дозы еверолимусу.

Эритромицин(ингибитор CYP3A4). Предыдущее лечение здоровых добровольцев многократными дозами эритромицина повышало Cmax еверолимусу в 2 разы и AUC - в 4,4 разы после одноразового применения Сертикану.

Верапамил(ингибитор CYP3A4). Предыдущее лечение здоровых добровольцев многократными дозами верапамилу повышало Cmax еверолимусу в Cmax в 2,3 раза и AUC - в 3,5 раза.

Взаимодействия, которые влияют на применение других препаратов

Циклоспорин(ингибитор CYP3A4/Pgp). Если циклоспорин в виде микроэмульсии применяется совместимо из Сертиканом, может быть необходимо незначительное уменьшение дозы циклоспорину(9-20%) для достижения рекомендованных минимальных уровней циклоспорина(C0).

Октреотид. Одновременное применение еверолимусу из депо октреотиду повышало Cmin октреотиду при 1,47-кратном среднем геометрическом соотношении еверолимус/плацебо.

Аторвастатин(субстрат CYP3A4) и правастатин(субстрат Pg). Одноразовое применение Сертикану здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло клинически значимой мерой на фармакокинетику аторвастатину, правастатину и еверолимусу, как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Пациентов, которые применяют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази и / или фибрати, необходимо контролировать, ведь возможное развитие рабдомиолизу и других побочных эффектов.

Мідазолам(субстрат CYP3A4A). В двопериодному перекрестном исследовании врачебного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровые добровольцы применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазоламу в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг один раз на день в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазоламу с последней дозой еверолимусу. Cmax мидазоламу увеличилась в 1,25 раза(90% ДІ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась в 1,30 раза(1,22-1,39). Период полувыведения мидазоламу оставался неизмененным. Это исследование показало, что еверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Другие возможные взаимодействия.

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4(например зверобой, антиконвульсанти, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, Анти-ВІЛ-препарати: ифавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм еверолимусу и уменьшать уровень еверолимусу в крови.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PgР (например противогрибковые средства (флуконазол), макролидни антибиотики (эритромицин), блокаторы кальциевых канальцив (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать уровни еверолимусу в крови.

Ингибиторы Pgp. Ингибиторы Pgp могут снижать высвобождение еверолимусу из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови.

Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. In vitro еверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, который потенциально увеличивает концентрации лекарственных препаратов, что метаболизуються этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении еверолимусу из CYP3A4 - и CYP2D6- субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Ингибиторы АПФ. Сопутствующее применение Сертикану и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.

Взаимодействие препарата с едой/напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PgР, потому его употребления следует избегать.

Вакцинация. Імуносупресанти могут влиять на соответствующую реакцию на прививку, потому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применения живых вакцин следует избегать.

Особенности применения

Иммуносупрессия

Существуют ограниченные данные о применении Сертикану без ингибитора кальциневрину(ІКН), в частности циклоспорину или такролимусу. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, которые прекратили прием ІКН, сравнительно с теми, которые продолжали принимать ІКН.

В клинических испытаниях Сертикан применялся одновременно с микроэмульсией циклоспорина или из такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикану в комбинации с другими имуносупресантами, кроме отмеченных, не проводились.

Адекватные исследования применения Сертикану пациентам с высоким иммунологическим риском не проводились.

Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии > 40 часы, позитивным кроссовым маркером Т-клітин со специфической донорской трансфузиею были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не были включенные пациенты с панель-реактивним антителом(PRA) > 20 %. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов(включая больше чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несумісних органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не были исключены из испытаний, согласно вышеупомянутым критериям, считался небольшим.

Трансплантация сердца : противопоказание индуктирования Анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином

Индуктирование Анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином с сопутствующим применением Сертикану/циклоспорину/стероїдів противопоказано. В клиническом исследовании при участии пациентов, которым проводилась трансплантация сердца(исследование A2310), существенно повышенный уровень смертности и заболеваемости на серьезные инфекции наблюдался в течение первых трех месяцев после трансплантации в подгруппе пациентов, которые получали индукционную терапию с применением Анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина и еверолимусу(ЕВР), по сравнению с активной контрольной группой, в которой вводился мофетилу микофенолат(ММФ). Рост смертности был особенно заметным у пациентов, госпитализированных к трансплантации и которым была нужна вспомогательная желудочковая система(VAD) (смерть при применении ЕВР 5/9(55.6%) сравнительно с ММФ 1/14(7,1%)). Независимо от функции почек, смертность была значительно больше при применении еверолимусу по сравнению с микофенолатом в подгруппе Анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушенной функцией почек(ШКФ < 40 мл/хв) часть смертей была особенно высокой, почти 30%(смерть при применении ЕВР - 6/21(28,6%) сравнительно с ММФ 2/20(10%)).

Серьезные и оппортунистичные инфекции

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе у пациентов, которые получали Сертикан.

Среди оппортунистичных инфекций, к которым могут быть склонные пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, есть полиомавирусни инфекции, среди них: BK- вирусасоцийована нефропатия, которая может привести к потере трансплантата почки, и JC- вирусасоцийована прогрессирующая рассеяна лейкоенцефалопатия(PML), что может иметь летальное следствие. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

В клинических исследованиях Сертикану противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci(carinii), и цитомегаловирусу(ЦМВ) была рекомендована после трансплантации, особенно у пациентов, склонных к повышенному риску оппортунистичных инфекций.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушением функции печенки необходимо тщательным образом контролировать минимальные уровни еверолимусу в крови(C0) и рекомендуется корректировка дозы еверолимусу.

Взаимодействие с мощными ингибиторами, индукторами CYP3A4

Совместимое применение Сертикану с выраженными ингибиторами CYP3A4(например с такими, как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4(например из рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней еверолимусу в целостной крови(С0) рекомендуется в течение, одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приложения.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

У пациентов, которые применяют имуносупресанти, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предусматривается, что абсолютный риск скорее связан с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендовано ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместимое применение Сертикану и микроэмульсии циклоспорина пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, которая может нуждаться соответствующего лечения. У пациентов, которым назначенно Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, которая включает препараты, которые снижают уровень липидов, и назначить соответствующую диету. Для пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом для больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, которые применяют Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктази и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие рабдомиолизу и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Ангионевротический отек

Применение Сертикану и ингибиторов АПФ часто было связано с развитием отека Квінке.

Нефротоксичность

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, потому необходимое снижение дозы циклоспорина, который применяют
в комбинации из Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что в пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови будет нужна соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые негативно влияют на функцию почек.

Протеинурия

Применение Сертикану с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышенные уровней еверолимусу в крови. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии во время проведения пидтримуючеи терапии иммунодепрессантами, включая ингибитор кальциневрину, были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ІКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикану и возвращении к применению ІКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, которые применяют Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Тромбоз почечного трансплантата

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводил к отторжению трансплантата. Это явление самое частое наблюдалось в течение первых 30 дни после трансплантации.

Осложнение при заживлении ран

Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение края раны, накопления жидкости, ранова инфекция, при которых может будет нужно дополнительное хирургическое вмешательство.

Наиболее часто сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата из тенденцию преобладания у пациентов с высшим индексом массы тела.

Перикардиальное и плевральное потовыделение

Частота перикардиального и плеврального потовыделения повышена у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят по большей части в течение 30 дней(больше 75% случаев).

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об оборотной азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что еверолимус может уменьшить сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

Тромботичні микроангиопатичные расстройства

При одновременном применении Сертикану и ингибитора кальциневрину(ІКН) может повышаться риск возникновения ІКН-індукованого гемолітико-уремічного синдрома / тромботичной тромбоцитопенической пурпури / тромботичной микроангиопатии.

Нарушение обмена веществ/ непереносимость вспомогательных веществ

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместимое применение Сертикану и АСЕ-інгібіторів часто приводило к возникновению ангиоедеми.

Интерстициальные заболевания легких

Случаи интерстициального заболевания легких, то есть интрапаренхиматозного воспаления легких(пневмонии) та/або фиброза неинфекционной этиологии, некоторые из летального следствия, наблюдались у больных, которые получали рапамицин или его производные, в том числе Сертикан. Диагноз интерстициальный поликистоз легких(ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось потом отмены Сертикану та/або при назначении глюкокортикоидной терапии. Однако также отмечались летальные случаи.

Новые случаи сахарного диабета

При применении Сертикану наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, которые применяют Сертикан.

Вакцинация

Імуносупресанти могут влиять на соответствующую реакцию на прививку, потому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применения живых вакцин следует избегать.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Не существует адекватных данных относительно применения Сертикану в период беременности. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для беременной не превышает потенциальный риск для плода. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о том, что им следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Неизвестно, или проникает еверолимус в грудное молоко. Поэтому на период лечения препаратом следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследование влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать
с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Лечение Сертиканом должно проводить в условиях стационара лишь врач, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и который имеет доступ к контролю уровней еверолимусу в целостной крови.

Взрослые. Суточную дозу Сертикану следует назначать перорально, распределив на 2 приемы
( 2 разы на сутки). Сертикан следует принимать или с едой, или между приемами еды, в одно и то же время, что и циклоспорин(в виде микроэмульсии) или такролимус.

Сертикан предназначен лишь для перорального приложения.

Таблетки Сертикану следует глотать целыми, запивая 1 стаканом воды.

Для пациентов, которые получают Сертикан, может быть необходимым корректировки дозы, которая зависит от достигнутых уровней еверолимусу у крови, переносимости, индивидуальной соответствующей реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Корректировку дозы можно осуществлять из
4-5-дневными интервалами(см. "Мониторинг терапевтических концентраций").

Доза 3 мг противопоказанная, поскольку разные исследования показали повышение смертности при ее приложении.

Трансплантация почки и сердца. Рекомендованная начальная доза препарата представляет 0,75 мг дважды на день и должна применяться как можно быстрее после трансплантации. Целевой минимальный уровень складывает 3-8 нг/мл.

Пациенты негроидной расы. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Доныне даны об эффективности и безопасности препарата ограничены, если бы дать определенные рекомендации относительно лечения еверолимусом пациентов негроидной расы.

Деть. Достаточные данные относительно применения Сертикану для лечения детей отсутствуют, чтобы подтвердить его назначение пациентам этой возрастной группы. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.

Пациенты пожилого возраста(≥65 годы). Клинический опыт применения препарата пациентам возрастом свыше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных расхождений в фармакокинетике еверолимусу у пациентов 65-70 годы и старших в сравнении с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Корректировка дозы не нужна.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печенки необходимо тщательным образом контролировать уровни еверолимусу в целостной крови(С0). Пациентам с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) дозу следует уменьшить приблизительно до две трети нормальной дозы. Для пациентов с печеночной недостаточностью от умеренного к тяжелой степени(класс В или С за классификацией Чайлда-П'ю) дозу необходимо уменьшить приблизительно до половины нормальной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций.

Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня еверолимусу в целостной крови. Согласно данным анализа "влияние-эффективность и влияние-безопасность", пациенты, в которых минимальный уровень еверолимусу в целостной крови(С0) достигал > 3 нг/мл, имели низшую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата. Рекомендованный верхний предел терапевтического диапазона не должен превышать 8 нг/мл. Доза свыше 12 нг/мл не исследовалась. Описаны выше рекомендованные диапазоны еверолимусу основываются на данных, полученных методами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.

Особенно важно контролировать концентрации еверолимусу в крови пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 или ингибиторов, а также после окончания их приложения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его приложения.

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикану осуществлялась на основании больше чем одного измерения минимальной концентрации(С0), проведенного не раньше чем через 4-5 дни после последнего изменения дозы. У пациентов с печеночной недостаточностью корректировки дозы должен основываться на 2 последовательных измерениях минимального уровня, с учетом длительного периода полувыведения еверолимусу. Поскольку циклоспорин взаимодействует из еверолимусом, уровни еверолимусу могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорину(то есть минимальная концентрация(С0) < 50 нг/мл).

Рекомендованные дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять в течение длительного времени одновременно с высокими дозами циклоспорина. В результате снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, которые применяют Сертикан, улучшается функция почек. Терапию Сертиканом и уменьшения дозы циклоспорину и стероидов нужно начинать сразу после трансплантации почки. Сертикан не следует применять одновременно с высокими дозами циклоспорину. В ходе исследования A2309 средняя начальная доза циклоспорина представляла 5,21 ± 2,72 мг/кг/сутки. В дальнейшем дозу корректировали к достижению рекомендованного целевого уровня циклоспорина в крови(см. таблицу 2) с постепенным снижением к средней дозе 1,49 ± 0,68 мг/кг/сутки и среднего минимального уровня циклоспорина в крови 55 ± 38 нг/мл до 12-го месяца.

Таблица 2.

Рекомендованный диапазон минимальных уровней циклоспорина в крови у пациентов, которые принимают Сертикан

Если сокращение влияния циклоспорина приводит к признакам отторжения трансплантата, следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом.

Перед уменьшением дозы циклоспорину необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация еверолимусу в целостной крови(С0) ≥ 3 нг/мл.

Существуют ограниченные данные относительно дозы Сертикану, которую применяют для пидтримуючеи терапии минимальной концентрации циклоспорина ниже 50 нг/мл или уровнем C2, более низким за 350 нг/мл.

Рекомендованные дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, которые перенесли трансплантацию сердца, в пидтримуючий фазе лечения должны получать уменьшенную дозу циклоспорина как допустимую дозу с целью улучшения почечной функции
( см. таблицу 3). У пациентов, которые перенесли трансплантацию сердца, доза циклоспорина может основываться на минимальных уровнях циклоспорина в крови, указанных в таблице 3.

Таблица 3.

Трансплантация сердца : Рекомендованные минимальные уровни циклоспорина у пациентов, которые принимают Сертикан

Рекомендуется продолжать придерживаться сниженных минимальных уровней циклоспорина(C0) 50-100 нг/мл во время применения его в комбинации из Сертиканом в течение 12-месячного периода лечения. Однако даны относительно пациентов с трансплантацией сердца, которые продолжали этот режим лечения больше чем 12 месяцы, теперь ограниченный.

Уровни циклоспорина следует тщательным образом контролировать для обеспечения их соответствию рекомендованному диапазону для снижения риска нефротоксичности.

Пациенты, в которых раньше риск отторжения трансплантата предупреждает титрование к снижению уровня циклоспорина в крови испытывают повышенный риск нефротоксичности. В таких случаях следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом с учетом других видов терапии.

Перед уменьшением дозы циклоспорину необходимо установить, что равновесный минимальный уровень еверолимусу в крови(C0) представляет ≥ 3 нг/мл.

Деть. Адекватные данные относительно применения Сертикану для лечения детей отсутствуют.

Передозировка.

Даны о передозировке очень ограничены. Известно об одном случайном приложении 1,5 мг еверолимусу 2-летним ребенком, но никакие косвенные действия не наблюдались. Одноразовые дозы к

25 мг, которые применяли пациентам после трансплантации, хорошо переносились.

Общие пидтримуючи мероприятия необходимо проводить во всех случаях передозировки.

Побочные реакции

Сертикан в комбинации с циклоспорином изучали в пяти исследованиях у реципиентов почечного трансплантата, в целом 2497 пациенты и в трех исследованиях у реципиентов трансплантата сердца, в целом 1531 пациент(выборка "все пациенты, которые начали получать лечение").

Кроме того, Сертикан в комбинации из такролимусом изучали в одном исследовании, которое включало 719 реципиенты трансплантата печенки(выборка "все пациенты, которые начали получать лечение").

Частота побочных реакций, нижеприведенных, была определена из анализа случаев, которые наблюдались в течение 12 месяцев в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, которые изучали применение Сертикану в комбинации с ингибиторами кальциневрину и кортикостероидами реципиентам трансплантата. Все исследования включали группу лечения без Сертикану на основе стандартной терапии ІКН.

Дальше поданы побочные реакции, что возможно или вероятно связаны с Сертиканом и наблюдались в клинических исследованиях фазы III. Если не указано другое, эти расстройства были выявлены с повышенной частотой в исследованиях фазы III, в которых сравнивали Сертикан со стандартными схемами терапии без Сертикану. Профиль побочных реакций является относительно постоянным при всех показаниях после трансплантации. Он составлен в соответствии со стандартными классами органов за MedDRA.

Побочные явления приведенные в соответствии с частотой возникновения: очень часто > 1/10, часто > 1/100 и < 1/10, иногда > 1/1000 и < 1/100, редко > 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Инфекции и инвазия.

Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции(63,1%), инфекции верхних дыхательных путей(24,8%), инфекции мочевыводящих путей(24,8%; часто при трансплантации сердца), инфекции нижних дыхательных путей, в том числе пневмония(12,9%; часто при трансплантации почки).

Часто: сепсис, раневая инфекция.

Новообразование.

Часто: злокачественные или неопределенные опухоли, опухоли кожи.

Нечасто: лимфомы, лимфопролиферативные расстройства.

Кровь и лимфатическая система.

Очень часто: анемия / эритропения(41,9%), лейкопения(15,8%), тромбоцитопения(11,1%).

Часто: панцитопения, тромботично-микроангиопатични расстройства(тромботична тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром, тромботични микроангиопатии).

Эндокринные нарушения.

Нечасто: гипогонадизм у мужчин(сниженный уровень тестостерону, повышение фоликулостимулюючего и лютеинизирующее гормонов).

Нарушение обмена веществ и питания.

Очень часто: гиперлипидемия(холестерол и триглицериды) (52,2%).

впервые диагностирован сахарный диабет(21,2%), гипокалиемия(12,9%).

Психические расстройства

Очень часто: бессонница(26,9%), тревожность(15,1%).

Нарушение со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль(28,0%).

Сердечные нарушения.

Очень часто: перикардиальное потовыделение(при трансплантации сердца) (39,8%).

Часто: тахикардия.

Сосудистые нарушения.

Очень часто: артериальная гипертензия(46,2%), венозная тромбоэмболия(12,2%).

Часто: лимфоцеле, носовое кровотечение, тромбоз трансплантата почки.

Редко: лейкоцитокластичний васкуліт*.

Нарушение со стороны дыхательной, торакальной и медиастинальной системы.

Очень часто: плевральное потовыделение(25,4%; часто при трансплантации почки), кашель(20,4%; часто при трансплантации почки), одышка(16,8%; часто при трансплантации почки).

Часто: пневмония.

Нечасто: интерстициальная болезнь легких.

Редко: легочный альвеолярный протеїноз*.

Нарушение со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: запор, абдоминальная боль(18,4%), диарея(19,2%), тошнота(29,6%)
блюет(14,6%).

Часто: орофарингеальний боль, панкреатит, стоматит/язвы в ротовой полости.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря.

Нечасто: неинфекционный гепатит, желтуха.

Кожа и подкожная ткань.

Часто: акнет, сыпь.

Редко: еритродермія*.

Нарушение со стороны иммунной системы: возможные реакции гиперчувствительности.

Скелетно-мышечная система и соединительная ткань.

Часто: артралгия, миалгия.

Сечовидільна система.

Часто: протеинурия, некроз почечных канальцив(при трансплантации почек), почечная недостаточность, в основном в случае применения с полной дозой ингибитора кальциневрину - циклоспорину.

Нарушение со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: эректильная дисфункция.

Общие нарушения.

Очень часто: периферический отек(44,9%), нарушение заживления ран(32,5%), лихорадка(18,6%), боль(15,4%).

Часто: ангионевротический отек, преимущественно языка и глотки, главным образом при застосвуванни ингибиторов АПФ, грыжа послеоперационного рубца.

Исследование.

Часто: нарушения, выявленные при анализе функции печенки(повышение уровней гамма- GT, АСТ, АЛТ).

* Постмаркетинговые исследования

В контролируемых клинических испытаниях, где 3256 пациенты получали Сертикан в комбинации с другими имуносупресантами и проходили наблюдения в течение минимум в 1 году, у 3,1% пациентов развились злокачественные новообразования(1,0% - злокачественные заболевания кожи; 0,6% - лимфомы или лимфопролиферативные расстройства). Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и длительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышения уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось чаще у пациентов, которые получали Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота возникновения побочных эффектов была ниже при уменьшении дозы циклоспорину(в виде микроэмульсии).

В клинических исследованиях рекомендованный в настоящее время режим применения циклоспорина вместе с Сертиканом в низкой дозе обусловил улучшение почечной функции сравнительно с предыдущими исследованиями, в каких Сертикан вводили одновременно с полными дозами циклоспорина. Профиль нежелательных явлений, отмеченный выше, в целом был приблизительно похожим независимо от применения режима дозирования с полной или сниженной дозой циклоспорина.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в защищенном от влияния света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблетки в коробке из картона упаковочного по 0,75 мг.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.