Афинитор

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АФІНІТОР

(AFINITOR®)

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 3 мг или 5 мг еверолимусу;

вспомогательные вещества: кросповидон, гидроксипропилметилцелюлоза, лактозы моногидрат, магнию стеарат, бутилгидрокситолуол(Е 321), маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен.

Врачебная форма. Таблетки, что диспергуються.

Основные физико-химические свойства: от белого к слегка желтоватому цвету, круглые, плоские таблетки со скошенными краями, без черточки, с гладкой поверхностью;

3 мг: тиснение "D3" с одной стороны и "NVR" из другого;

5 мг: тиснение "D5" с одной стороны и "NVR" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Еверолімус - селективный ингибитор mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих). mTOR являет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Еверолімус связывается с внутриклеточным белком FKBP - 12, образовывая комплекс, который подавляет активность комплексу- 1 mTOR(mTORC1). Притеснение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков путем снижения активности рибосомальной протеинкинази S6(S6K1) и еукаротичного фактора елонгации 4E-звъязувального белка(4EBP-1), которая регулирует белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Еверолімус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов(VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберозно-склерозним комплексом лечения еверолимусом приводит к повышению концентраций VEGF‑A и снижение VEGF‑D. Еверолімус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации еверолимусу(Cmax) достигается через медиану времени, которое равняется 1 часу, после ежедневного приложения 5 или 10 мг еверолимусу натощак или с легкой нежирной едой. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне 5-10 мг. Еверолімус принадлежит к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние еды

У здоровых добровольцев еда с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афінітору(измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирная еда снижала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %.

У здоровых добровольцев, которые принимали разовую дозу 9 мг(3×3 мг) препарата Афінітор, таблетки, что диспергуються, в виде суспензии, еда с высоким содержанием жиров снижала значение AUC на 11,7%, а максимальную концентрацию в крови(Cmax) - на 59,8%. Нежирная еда снижала значение AUC на 29,5%, а Cmax - на 50,2%.

Однако еда не имела очевидного влияния на профиль "концентрация - время" в постабсорбцийний фазе.

Относительная биодоступность/биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значения AUC0‑inf при приеме таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии представляло 72 % от соответствующего значения при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг.

В исследовании биоэквивалентности значения AUC0‑ inf при приеме таблетки еверолимусу, что диспергуеться, дозированием 5 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблетки еверолимусу, что диспергуеться, дозированием 5 мг в виде суспензии представляло 64 % от соответствующего значения при приеме интактных таблеток еверолимусу в дозе 5 ×1 мг.

Распределение

Соотношение кровь/плазма для еверолимусу, что зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, представляет от 17 до 73 %. Количество еверолимусу, что содержится в плазме, представляет приблизительно 20 % от общей концентрации в крови, которая наблюдается у больных раком, которые принимают Афінітор по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы представляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печенки.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd представлял 191 л для видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения еверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были выявлены шесть основных метаболитив еверолимусу, включая три моногидроксилировал метаболити, два гидроксилировал продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат еверолимусу. Эти метаболити были также выявлены у животных, в которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитив была почти в 100 разы меньше активности еверолимусу. Следовательно, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Среднее значение CL/F еверолимусу после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24,5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения еверолимусу представляет приблизительно 30 часы.

Специальных исследований выведения при участии онкопациентив не проводилось, однако даны исследований при участии пациентов, которые перенесли трансплантацию. После применения одноразовой дозы еверолимусу, меченого радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5 % - с мочой. У кали и мочи исходное вещество выявлено не была.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения еверолимусу пациентами с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0 -τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне доз 5-10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часы после применения дозы. Значение AUC0 -τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки

Безопасность, переносимость и фармакокинетика лекарственного средства Афінітор оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афінітору в таблетках при участии 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печенки и сравнивались с такими у лиц с нормальной функцией печенки.

В первом исследовании среднее значение AUC еверолимусу в 8 лица с умеренным нарушением функции печенки(класс В за Чайлдом-П'ю) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 лица с нормальной функцией печенки.

Во втором исследовании при участии 34 лиц с разной степенью нарушения функции печенки экспозиция препарата(то есть AUC0‑inf) у пациентов с легкими(класс А за Чайлдом - Пью), умеренными(класс В за Чайлдом - Пью) и тяжелыми(класс С за Чайлдом - Пью) нарушениями печенки была соответственно у 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых лиц.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном приложении свидетельствуют в пользу дозирования препарата для пациентов с нарушением функции печенки в зависимости от степени нарушения за классификацией Чайлда - Пью.

Выходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печенки рекомендованная коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина(25-178 мл/хв) на значение CL/F еверолимусу выявлено не было. Нарушение функции почек после трансплантации(диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/хв) не влияло на фармакокинетику еверолимусу у пациентов, которые перенесли трансплантацию.

Педиатрическая популяция

У пациентов из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой, Cmin было дозопропорцийним в диапазоне суточных доз от 1,35 до 14,4 мг/м2.

Геометрическое значение Cmin, нормализованное к дозе в мг/м2, у пациентов из СЕГА возрастом <10 годы и 10-18 годы было статистически ниже соответственно на 54 % и 40 %, чем получены у взрослых(> 18 годы), что свидетельствует о том, что клиренс еверолимусу более высок у младших пациентов. Ограниченные даны относительно пациентов возрастом < 3 годов(n=3D13) указывают на то, что нормализован относительно площади поверхности тела(ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ(ППТ =3D 0,556 м2) приблизительно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов возрастом < 3 годов можно достичь быстрее.

Фармакокинетика еверолимусу не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, которая негативно влияет на клиренс у пациентов этой группы.

Результаты исследований фармакокинетичного анализа популяции при участии 111 пациента в возрасте от 1,0 до 27,4 года(включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет из ППТ 0,42 - 0,74 м2) показали, что нормализован относительно ППТ клиренс в целом более высок у молодых пациентов. Имитационные модели, которые используются для фармакокинетичного анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетичний оценке онкологических больных значительного влияния возраста(27-85 годы) на клиренс еверолимусу при пероральном приложении выявлено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс еверолимусу при пероральном приложении(CL/F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печенки. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном приложении(CL/F) у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию, в среднем на 20 % более высокий.

Клинические характеристики

Показание

Субепендимальна гигантоклитинна астроцитома(СЕГА), связанная с туберозно-склерозним комплексом(ВСК), которая требует терапевтического лечения у пациентов, которым не показано хирургическое лечение.

Доказательством эффективности лечения является изменение в объеме СЕГА. Дальнейший клинический результат, такой как послабление связанных с заболеванием симптомов, не выявленный.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицину или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еверолімус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и дальнейшую элиминацию еверолимусу могут влиять продукты, которые действуют на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP отмечены в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, что повышают концентрацию еверолимусу

Вещества, что ингибують CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию еверолимусу в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс еверолимусу из клеток кишечнику.

Индукторы CYP3A4 и PgP, что снижают концентрацию еверолимусу

Вещества, которые индуктируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию еверолимусу в крови, убыстряя метаболизм или ефлюкс еверолимусу из клеток кишечнику.

Влияние других действующих веществ на еверолимус Таблица 1

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять еверолимус

Учитывая результаты in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к притеснению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается притеснение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что сопутствующее применение перорального мидазоламу, чувствительного субстратного зонда CYP3A, из еверолимусом приводило к росту Cmax мидазоламу на 25 % и AUC(0‑inf) - на 30 %. Это влияние, вероятно, предопределенный притеснением кишечного CYP3A4 под действием еверолимусу. Следовательно, еверолимус может влиять на биодоступность при одновременном приложении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 та/або PgP. Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, которые применяются системно, не ожидается.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ)

Пациенты, которые сопутствующий применяют ингибитор АПФ(например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может изменяться, потому в течение лечения Афінітором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афінітором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин : интраназальна вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ(бацилла Кальметта - Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветреной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является классным эффектом для производных рапамицину, включая Афінітор. Неинфекционный пневмонит(включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли Афінітор за показанием нирковоклитинна карцинома(НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные последствия. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами, как гипоксия, потовыделение в плевральную полость, кашель или диспноэ, в которых в результате соответствующих исследований было исключенное наличие причин инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, следует рассмотреть вероятность диагноза неинфекционного пневмонита. Оппортунистичные инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), должны быть исключены из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита(см. раздел "Инфекции" ниже). Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах и усилениях уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, в которых на рентгеновских снимках выявленные изменения, которые указывают на неинфекционный пневмонит, и пациенты, которые имеют немного симптомы или совсем их не имеют, могут продолжать применение Афінітору без коррекции дозы. Если симптомы умеренны, терапию прерывают к послаблению симптомов. Может быть показано применение кортикостероидов. Повторное применение Афінітору начинают с уменьшенной на 50 % суточной дозы, которая была назначена, в зависимости от индивидуальной клинической картины.

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афінітором отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афінітору начинают с уменьшенной на 50 % суточной дозы, которая была назначена, в зависимости от индивидуальной клинической картины.

Для пациентов, которые нуждаются применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразной профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP).

Инфекции

Афінітор имеет иммуносупрессивные свойства и может содействовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые принимают Афінітор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергилез или кандидоз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), и вирусные инфекции, включая реактивацию вирусу гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми(например, привели к сепсису, респираторной или печеночной недостаточности) и иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при применении Афінітору. Для лечения предварительно существующих инфекций нужно назначить соответствующую терапию, и они должны полностью регрессировать к началу лечения Афінітором. Во время применения Афінітору следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применение или совсем отменяют Афінітор.

При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции Афінітор отменяют немедленно, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), у пациентов, которые применяли Афінітор. Развитие PJP/PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Следует рассмотреть проведение профилактики PJP/PCP при одновременном применении кортикостероидов или других иммунодепрессантов.

Реакции повышенной чувствительности

При применении еверолимусу наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, боль в груди или ангионевротический отек(например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместимое приложение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ)

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ(например рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека(проявляется в виде отека дыхательных путей или языка с нарушением функции дыхания или без него).

Образование язв в ротовой полости

У пациентов, которые получали лечение Афінітором, наблюдались язвы, стоматит и мукозит слизистой оболочки ротовой полости. В таких случаях рекомендовано назначать средства для местного приложения, кроме ополаскивателей, которые содержат спирт или перекись водорода, поскольку они могут ухудшить состояние. Противогрибковые средства не применяют к установлению диагнозу грибковой инфекции.

Кровотечения

Серьезные случаи кровотечений, иногда с летальным следствием, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли еверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано во время применения при ВСК.

Следует быть осторожными относительно пациентов, которые применяют препарат Афінітор, особенно во время одновременного приложения с действующими веществами, которые влияют на функцию тромбоцитов или могут увеличивают риск кровотечения, а также относительно пациентов с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае сочетания факторов риска кровотечений.

Случаи нарушения функции почек

Случаи почечной недостаточности(включая острую почечную недостаточность), иногда с летальным следствием, наблюдались у пациентов, которые применяли еверолимус. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска, которые в дальнейшем могут негативно влиять на функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. К началу терапии Афінітором и периодически потому проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови(BUN), белков у мочи или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови

У пациентов, которые принимали лекарственное средство Афінітор, сообщалось о случаях гипергликемии. К началу терапии лекарственным средством Афінітор и периодически в течение лечения рекомендуется проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак. Более частое осуществление мониторинга рекомендовано при совместимом применении лекарственного средства Афінітор с другими лекарственными средствами, которые могут приводить к гипергликемии. Если возможно, пациент должен достичь оптимального гликемичного контроля к началу применения Афінітору.

Уровень липидов в крови

Зарегистрированные случаи дислипидемии(в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемия). К началу терапии Афінітором и периодически потому рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. К началу терапии Афінітором и периодически потому рекомендовано проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного приложения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P- гликопротеина(PgP). Если совместимого применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 та/або PgP избежать невозможно, дозу Афінітору корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное приложение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций еверолимусу. Доныне нет достаточных данных относительно режима дозирования в подобной ситуации. Поэтому одновременное лечение Афінітором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендовано.

Следует с осторожностью применять Афінітор в комбинации с субстратами CYP3A4 для перорального приложения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афінітор применяют с субстратами CYP3A4 для перорального приложения с узким терапевтическим индексом(например из пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов рожков), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции из применения субстратов CYP3A4 для перорального приложения.

Нарушение функции печенки

Афінітор не рекомендовано применять пациентам:

· возрастом ≥ 18 годы с СЕГА и сопутствующей тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за Чайлдом - Пью);

· возрастом ＜18 годы с СЕГА и сопутствующей печеночной недостаточностью(класс А, В, С за Чайлдом - Пью).

Вакцинация

Во время лечения Афінітором вакцинацию живыми вакцинами не проводят. Пациентам детского возраста из СЕГА если нет необходимости в немедленном лечении рекомендуется к началу терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами согласно действующим рекомендациям.

Осложнение при заживлении ран

Нарушение заживления ран является характерным для такого класса препаратов, как производные рапамицину, включая Афінітор. Поэтому в течение предоперационного периода Афінітор следует применять с осторожностью.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Женщины репродуктивного возраста во время применения еверолимусу и на протяжении 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективные методы контрацепции(например пероральный, инъекционный или имплантацийний гормональный, без содержимого естрогенив, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистеректомию, перевязывание маточных труб, полное содержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства та/або женскую/мужскую стерилизацию).

Даны относительно применения еверолимусу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичнисть. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афінітор не назначают во время беременности, пока потенциальная польза для матери не преобладает потенциальный риск для плода.

У пациентов мужского пола нет противопоказаний для планирования отцовства.

Еверолімус не рекомендованный женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает еверолимус в грудное молоко. Однако исследование действия еверолимусу та/або его метаболитив на животных выявили, что эти вещества попадают в молоко лактуючих крыс. Поэтому женщины, которые принимают еверолимус, не должны кормить ребенка груддю.

Фертильность

Даны относительно возможности еверолимусу приводить к бесплодности отсутствуют, однако у пациентов женского пола под воздействием препарата наблюдалась вторичная аменорея и ассоциируемый с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона(ЛГ) / фоликулостимулюючего гормона(ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые принимают Афінітор.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Если во время лечения Афінітором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Афінітором следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения пациентов из ВСК и терапевтического мониторинга лекарственных препаратов.

Доза

Для получения оптимального терапевтического эффекта может быть нужно точное титрование дозы препарата. Дозы, которые являются переносимыми и эффективными, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм еверолимусу и может способствовать этому варьированию.

Дозирование рассчитывается на основе площади поверхности тела(ППТ). ППТ рассчитывается за формулой Дюбуа, где масса тела(М) приведена в килограммах, а рост(З) - в сантиметрах:

ППТ =3D(М0, 425 × З0, 725) × 0,007184

Рекомендованная начальная доза препарата Афінітор представляет 4,5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетичних симуляций. Для получения нужной дозы можно использовать Афінітор, таблетки, что диспергуються, с разным содержимым действующего вещества.

Самую низкую концентрацию еверолимусу в цельной крови следует определять не позже чем через 1 неделю от начала лечения пациентов возрастом < 3 годов и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов возрастом ≥ 3 годов. Дозу необходимо титровать к получению минимальной концентрации от 5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличить для достижения высшей концентрации в пределах целевого диапазона, чтобы получить оптимальную эффективность при условии переносимости.

Рекомендации относительно дозирования лекарственного средства при терапии детей из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой подобные таким для взрослой популяции из субепендимальной гигантоклитинной астроцитомой, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печенки.

Объем СЕГА следует оценить приблизительно через 3 месяцы после начала терапии препаратом Афінітор с дальнейшей коррекцией дозы препарата, принимая во внимание изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует на протяжении всего периода лечения проводить мониторинг самых низких концентраций каждые 3-6 месяцы у пациентов, в которых площадь поверхности тела изменяется, или каждые 6-12 месяцы у пациентов с постоянной площадью поверхности тела.

Лечение должно длиться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу - необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций

В случае возникновения тяжелых та/або нестерпимых подозреваемых побочных реакций может быть нужное уменьшение дозы та/або временное прекращение терапии лекарственным средством Афінітор. При побочных реакциях степени 1 у коррекции доз обычно нет потребности. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуется снижение приблизительно на 50 % от предварительно назначенной суточной дозы. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение один раз на двое суток.

Таблица 2

Рекомендации относительно коррекции дозы препарата Афінітор

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации еверолимусу в крови, используя валидований метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать приблизительно через 2 недели после применения начальной дозы препарата, после любого изменения дозы, после начала или изменения сопутствующего введения индукторов или ингибиторов CYP3A4 или после любого изменения печеночного статуса(за шкалой Чайлда-П'ю). У пациентов возрастом < 3 годов следует проводить мониторинг самых низких концентраций не позже чем через 1 неделю от начала лечения и после любого изменения дозы или врачебной формы. По возможности не следует изменять метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического врачебного мониторинга на протяжении всего периода лечения.

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не нужна.

Нарушение функции печенки

Пациенты возрастом ≥ 18 годы

- Легкая печеночная дисфункция(класс А за Чайлдом - Пью) : 75 % рекомендованной начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ(закругляют к ближайшей по значению дозе).

- Умеренная печеночная дисфункция(класс В за Чайлдом - Пью) : 25 % рекомендованной начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ(закругляют к ближайшей по значению дозе).

- Тяжелая печеночная дисфункция(класс С за Чайлдом - Пью) : не рекомендуется.

Самую низкую концентрацию еверолимусу в цельной крови следует определять приблизительно через 2 недели после любых изменений состояния печенки(за Чайлдом - Пью).

Пациенты возрастом ＜18 годы

Афінітор не рекомендованный пациентам возрастом ＜18 годы с СЕГА и нарушением функции печенки.

Педиатрическая популяция

Безопасность, эффективность и фармакокинетичний профиль препарата Афінітор у детей в возрасте до 1 года из ВСК, в которых выявлена субепендимальна гигантоклитинна астроцитома, не установленные. Данные отсутствуют.

Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния препарата Афінітор на рост и пубертатное развитие.

Способ применения

Афінітор следует применять перорально один раз на сутки в одно и то же время каждого дня независимо от употребления еды.

Афінітор, таблетки, что диспергуються, следует применять только в виде суспензии; таблетку не следует глотать целыми, разжевывать или крошить. Суспензию можно приготовить или в шприце для перорального введения, или в небольшом стакане. Необходимо обеспечить прием всей дозы. Суспензию следует применять сразу после приготовления. Если суспензию не применили на протяжении 60 минут после приготовления, ее следует уничтожить. Как растворитель следует применять только воду.

- Использование шприца для перорального введения: поместите необходимое количество таблеток, что диспергуються(3 таблетки по 3 мг или 2 таблетки по 5 мг), в пероральный шприц емкостью 10 мл с ценой подилки 1 мл. Не следует превышать в шприце максимальное количество препарата - 10 мг лекарственного средства Афінітор, таблеток, что диспергуються. Если нужно применение большей дозы, следует подготовить дополнительный шприц. Таблетки, что диспергуються, не должны быть сломаны или измельчены. Введите поршень и нажимайте на него, пока он не достанет к таблеткам, что диспергуються. Наберите из стакана достаточное количество воды, чтобы покрыть таблетки, что диспергуються(приблизительно 5 мл), потом наберите приблизительно 4 мл воздуха. Оставьте пероральный шприц в стакане(с наконечником, направленным кверху) приблизительно на три минуты, пока содержимое диспергуеться. Осторожно переверните шприц для перорального введения пять раз непосредственно перед применением. Удерживая его в вертикальном положении(с наконечником, направленным кверху), тщательным образом удалите излишек воздуха, после чего медленно и осторожно нажмите на поршень, сразу выжимая все содержимое перорального шприца в рот. Наберите в пероральный шприц такой же объем воды и воздуха(5 мл и 4 мл соответственно) и покрутите им, чтобы получить суспензию из частиц, которые остались. Введите все содержимое перорального шприца, как описано выше, обеспечивая прием всей дозы.

- Использование небольшого стакана : поместите необходимое количество таблеток, что диспергуються(три таблетки по 3 мг или две таблетки по 5 мг), в небольшой стакан(максимальный размер 100 мл) из приблизительно 25 мл воды. Не следует превышать в стакане максимальное количество препарата - 10 мг лекарственного средства Афінітор, таблеток, что диспергуються. Если нужное применение большей дозы, следует подготовить дополнительный стакан. Таблетки, что диспергуються, не должны быть сломаны или измельчены. Оставьте приблизительно на три минуты, чтобы таблетки растворились. Осторожно размешайте содержимое ложкой, потом сразу выпейте. Ополосніть стакан таким же объемом воды(25 мл) и размешайте той же ложкой, чтобы получить суспензию из всех частиц таблеток, которые остались, после чего выпейте, обеспечивая прием всей дозы.

К сведению лиц, которые осуществляют надзор за пациентами!

Степень всасывания еверолимусу при внешнем приложении неизвестна. Поэтому лицам, которые осуществляют надзор за пациентами, рекомендуется избегать контакта с суспензией. К и после приготовления суспензии следует старательно мыть руки.

Уничтожение

Неиспользованное лекарственное средство и отходы следует утилизировать согласно требованиям действующего законодательства.

Переход из одной врачебной формы на другую

Препарат Афінітор доступен в двух врачебных формах: таблетки и таблетки, что диспергуються. Афінітор в таблетках и Афінітор в таблетках, что диспергуються, не является взаимозаменяемыми при применении. Их нельзя сочетать для достижения желательной дозы. В течение лечения следует применять одну врачебную форму.

При переходе из одной врачебной формы на другую дозу следует откорректировать к ближайшему по значению содержимому действующего вещества в миллиграммах в новой врачебной форме и определить самую низкую концентрацию еверолимусу приблизительно через 2 недели для пациентов возрастом ≥ 3 годов и не позже чем через 1 неделю для пациентов возрастом < 3 годов.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Афінітор детям в возрасте до 1 года из СЕГА, связанной со ВСК, не установленные. На сегодня данные отсутствуют.

Рекомендации относительно дозирования препарата для детей из СЕГА отвечают рекомендациям для взрослых пациентов из СЕГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печенки.

Даны относительно способности препарата влиять на задержку роста/развития при длительном лечении в этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов одноразовые дозы до 70 мг приводило к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерять концентрацию еверолимусу в крови.

Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что еверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня(в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10 % принятой дозы препарата).

Педиатрическая популяция

Ограниченное количество педиатрических пациентов поддавались экспозиции доз препарата, которые превышали дозу 10 мг/м2/сутки. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции

Короткая характеристика профиля безопасности

Профиль безопасности лекарственного средства Афінітор определен в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых базовых исследованиях фазы ІІІ и исследовании фазы ІІ.

· EXIST‑2(CRAD001M2302) : рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование фазы ІІІ еверолимусу(n=3D79) в сравнении из плацебо(n=3D39) с участием пациентов из ВСК и ангиомиолипомой почек(n=3D113), а также пациентов со спорадическим лимфангиолейомиоматозом(ЛАМ) и ангиомиолипомой почек(n=3D5). Средняя длительность слепого лечения представляла 48,1 недели(в диапазоне от 2 до 115) для пациентов, которые получали лекарственное средство Афінітор, и 45,0 недели(в диапазоне от 9 до 115) для пациентов, которые получали плацебо. Между двумя группами не были выявлены разницы в части пациентов, которые прекратили применение препарата через развитие побочных реакций(2,5 % в группе еверолимусу и 2,6 % в группе плацебо). Общее влияние лекарственного средства Афінітор(112 пациентов, которые приняли хотя бы одну дозу еверолимусу) с учетом средней длительности влияния 204,1 недели(в диапазоне от 2 до 278) вызывало отмену препарата через развитие побочных реакций в 7,1 % случаи(n=3D8/112).

· EXIST‑1(CRAD001M2301) : рандомизированное, двойное слепое, контролируемое исследование фазы ІІІ еверолимусу(n=3D78) в сравнении из плацебо(n=3D39) с участием пациентов из СЕГА, связанным со ВСК, независимо от возраста. Средняя длительность слепого лечения представляла 52,2 недели(в диапазоне от 24 до 89) для пациентов, которые получали лекарственное средство Афінітор, и 46,6 недели(в диапазоне от 14 до 88) для пациентов, которые получали плацебо. В течение фазы слепого лечения ни один из пациентов не прекратил применения препарата через развитие побочных реакций. Общее влияние лекарственного средства Афінітор(111 пациента, который принял хотя бы одну дозу еверолимусу) с учетом средней длительности влияния до 204,9 недели(в диапазоне от 8,1 до 253,7) вызывало отмену препарата через развитие побочных реакций в 7,2 % случаи(n=3D8/111).

· CRAD001C2485: проспективное, открытое, с одной группой исследования еверолимусу фазы ІІ с участием пациентов из СЕГА(n=3D28). Медиана длительности лечения представляла 67,8 месяца(диапазон от 4,7 до 83,2). Ни один из пациентов не прекратил применения препарата через развитие побочных реакций.

Наиболее частыми нежелательными реакциями(количество случаев представляли ≥ 1/10, последние расценивались исследователем как таковые, что имеют отношение к лечению) из общего набора данных из безопасности(в порядке уменьшения частоты) были: стоматит, инфекции верхних дыхательных путей, аменорея, гиперхолестеринемия, назофарингит, акнет, нарушение менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмония.

Наиболее частыми нежелательными реакциями степеней 3-4(количество случаев ≥ 1%) были стоматит, аменорея, пневмония, нейтропения, пирексия, вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Градация за степенями основана на СТСАЕ версии 3.0.

В таблице 3 приведена частота развития побочных реакций, которые наблюдались в ходе трех исследований лечения ВСК(включая слепое лечение и, при наличии, фазу дополнительного открытого лечения). Категория частоты определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3

Побочные реакции

Информация, полученная из дальнейших клинических исследований

Применение еверолимусу в ходе клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивація инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применения еверолимусу было связано со случаями почечной недостаточности(включая летальный случай), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

В клинических исследованиях применения еверолимусу было связано со случаями кровотечений. Редко во время применения лекарственного средства по поводу онкологического заболевания наблюдались летальные случаи. При лечении ВСК не сообщалось о серьезных случаях почечных кровотечений.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применения еверолимусу было связано со случаями пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным следствием.

Среди других значимых нежелательных реакций, зарегистрированных в течение клинических исследований в онкологии и отмеченных в спонтанных сообщениях во время постмаркетингового наблюдения, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушения заживления ран и гипергликемия.

В клинических исследованиях и спонтанных сообщениях во время постмаркетингового наблюдения отмечались случаи ангионевротического отека из и без совместимого применения ингибиторов АПФ.

Пациенты пожилого возраста

В объединенной популяции оценки безопасности 37 % пациенты, которые принимали Афінітор, были возрастом ≥65 годы. Частота нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте от 65 лет(20 % против 13 %). Самыми частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит(в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Педиатрическая популяция

В базовом исследовании ІІ фазы 22 из 28 исследуемых пациентов из СЕГА имели возраст до 18 лет, а в базовом исследовании ІІІ фазы 101 из 117 исследуемых пациентов из СЕГА имели возраст до 18 лет. В исследовании ІІІ фазы частота, тип и тяжесть нежелательных реакций, которые наблюдались у детей, в целом отвечали тем, которые наблюдались у взрослых, за исключением инфекций, частота сообщений о которых была выше, особенно у детей в возрасте до 3 лет.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность в дальнейшем контролировать соотношение пользы/риска, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 С в защищенном от влияния света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.