Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГІКАМТИН™

(HYCAMTIN™)

Состав

действующее вещество: топотекан;

1 флакон содержит 4 мг топотекану(в форме топотекану гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота виновата, маннит(Е 421), кислота хлористоводородная разведена, натрию гидроксид.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: брикет от свитло-жовтого к зеленоватому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Топотекан.

Код АТХ. L01X X17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Противоопухолевая активность топотекану заключается в притеснении Топоізомерази-І - ферменту, который принимает непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан подавляет Топоізомеразу-І путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, которая является промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями притеснения Топоізомерази-І топотеканом является индукция протеинасоцийованих одиночных разрывов цепи ДНК.

Деть

Топотекан также исследовался у детей; однако теперь ограничены данные относительно безопасности и эффективности.

Во время открытого исследования при участии детей(n =3D 108, вековой диапазон: деть до 16 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями топотекан вводили в начальной дозе 2,0 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней с перерывом 3 недели в течение одного года в зависимости от ответа на лечение. Опухоли включали саркому Юінга /примитивную нейроэктодермальную опухоль, нейробластому, остеобластому и рабдомиосаркому. Противоопухолевая активность была продемонстрирована в основном у пациентов с нейробластомой. Токсичное действие топотекану у детей с рецидивирующими и рефрактерными солидными опухолями было подобно такой, которая наблюдалась у взрослых пациентов. В этом исследовании 44(43%) пациенты получали G - CSF(гранулоцитарный колониестимулюючий фактор) в течение свыше 192(42,1%) курсов; шестидесяти пяти пациентам(60%) проводили трансфузию эритроцитарной массы и пятидесяти(46%) пациентам проводили трансфузию тромбоцитов в течение свыше 139 и 159 курсы(30,5% и 34,9%) соответственно. С учетом дозолимитуючего токсичного эффекта миелосупресии, максимальная переносимость дозы(МПД) была установлена в дозе 2,0 мг/м2/сутки из G - CSF и 1,4 мг/м2/сутки без G - CSF в фармакокинетичному исследовании при участии детей с рефрактерными солидными опухолями(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Фармакокинетика.

Распределение

При внутривенном введении топотекану путем 30-минутной инфузии в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс(62 л/год), который представляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Топотекан также имеет высокий объем распределения - около 132 л, что приблизительно в 3 разы превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий период полувыведения - 2 - 3 часы. Учитывая фармакокинетични параметры, не происходит никаких изменений в фармакокинетике препарата в течение 5 дней применения. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Даны относительно изменений в фармакокинетике после применения многократных доз отсутствуют. Связывание топотекану с белками плазмы было низким(35 %) при почти ровном распределении в клетках крови и плазмы.

Метаболизм

Выведение топотекану у человека исследовано лишь частично. Основным путем клиренса топотекану был гидролиз лактонового кольца к образованию гидроксикислоти с открытым кольцом.

Метаболизм представляет менее 10 % выведения топотекану. N- десметилу метаболит, который имеет подобную или меньшую активность, чем исходное вещество в пробах на клетках, оказывается в моче, плазме и фекалиях. AUC(площадь под кривой концентрация/время) соотношения промежуточный метаболит/ исходное вещество было < 10 % как для общего топотекану, так и для лактону топотекану. О-глюкуронід и N- десметилтопотекан оказываются в моче.

Выведение

Общее выведение лекарственного средства после применения топотекану в пяти суточных дозах представляет 71 - 76 % дозы, введенной внутривенно.

Приблизительно 51 % препарату в виде топотекану и 3 % в виде N- десметилтопотекану выводятся с мочой. Элиминация с фекалиями топотекану представляет 18 %, тогда как такая элиминация N- десметилтопотекану представляет приблизительно 1,7 %. В целом, N- десметилу метаболит представляет в среднем менее 7 % (4-9 %) топотекану, что оказываются в моче и фекалиях. Топотекан-О-глюкуронід и N- десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче представляют меньше чем 2,0 % дозы.

Данные исследований in vitro с использованием микросом печенки человека свидетельствуют об образовании незначительных количеств N- деметилеваного топотекану. In vitro топотекан не подавляет ферменты системы цитохрома Р450 человека - CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A и не подавляет цитозольни ферменты человека - дигідропіримідин-дегідрогенази или ксантиноксидази.

При применении в комбинации из цисплатином(цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекану на 5-й день уменьшался сравнительно с таким в 1-й день(19,1 л/год/м2 сравнительно с 21,3 л/год/м2 соответственно).

Особенные группы пациентов

Нарушение функции печенки

У пациентов с печеночной недостаточностью(уровень сывороточного билирубина 1,5-10 мг/дл) плазменный клиренс уменьшается приблизительно на 67 % сравнительно с таким в контрольной группе. Период полувыведения топотекану растет приблизительно на 30 %, однако четких признаков изменений объема распределения выявлено не было. Общий плазменный клиренс общего топотекану(активного и неактивного) у пациентов с печеночной недостаточностью уменьшается лишь на 10 % сравнительно с таким в контрольной группе.

Нарушение функции почек

Плазменный клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс
креатинину - 41-60 мл/хв) уменьшается приблизительно на 67 % сравнительно с таким в контрольной группе пациентов. Объем распределения уменьшается незначительной мерой, и таким образом, период полувыведения растет на 14 %. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекану уменьшается до 34 % сравнительно с таким в контрольной группе пациентов. Объем распределения также уменьшается приблизительно на 25 %, в результате чего увеличивается период полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа.

Возраст/масса тела

В ходе демографического исследования было выявлено, что ряд факторов, включая возраст, массу тела и асцит, на клиренс общего топотекану(активного и неактивного) существенно не влияли.

Деть

Фармакокинетика топотекану, что вводился в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение 5 дней, оценивалась во время двух клинических исследований. Одно исследование включало диапазон доз от 1,4 до 2,4 мг/м2 у детей(в возрасте от 2 до 12 лет, n =3D 18), подростков(в возрасте от 12 до 16 лет, n =3D 9) и молодых взрослых(в возрасте от 16 до 21 года, n =3D 9) с рефрактерными солидными опухолями. Второе исследование включало диапазон доз от 2,0 до 5,2 мг/м2 у детей(n =3D 8), подростков(n =3D 3) и молодых взрослых(n =3D 3) с лейкемией. Во время этих исследований не выявлено явных отличий в фармакокинетике топотекану среди детей, подростков и молодых взрослых с солидными опухолями или лейкемией, но ограниченность этих данных не дает основания сделать четкие выводы.

Доклинические данные из безопасности.

Как и другие цитотоксические препараты, принимая во внимание механизм действия топотекану, он делает генотоксичну действую на клетки млекопитающих(клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo. Также было выявлено, что при введении крысам и кролям топотекан вызывал ембриофетальну летальность.

В исследованиях репродуктивной токсичности топотекану на крысах не было выявлено влиянию на фертильность самцов или самок; однако у самок наблюдалась суперовуляция и незначительное увеличение передимплантацийних потерь.

Возможное канцерогенное действие топотекану не исследовалось.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия топотеканом показана:

- пациентам с метастатическим раком яичников после первой линии химиотерапии или дальнейшей терапии, если не был достигнут позитивный эффект;

- пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких, которым проведение повторной химиотерапии первой линии не может быть рекомендовано.

Топотекан в комбинации из цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-В. Для подтверждения лечения этой комбинацией пациентам, которые раньше получали цисплатин, следует провести оценку свободного от применения цисплатину интервала лечения.

Противопоказание

Тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекану та/або других компонентов в анамнезе.

Период беременности или кормления груддю.

Тяжелая супрессия костного мозга перед началом первого курса лечения(начальный уровень нейтрофилов перед применением <1,5 × 109/л, уровень тромбоцитов < 100 × 109/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Топотекан не подавляет ферменты цитохрома Р450 человека(см. раздел "Фармакокінетичні свойства"). При одновременном применении топотекану и гранисетрону, ондансетрону, морфина или кортикостероидов не наблюдается существенного влияния на фармакокинетику топотекану. При комбинированном применении топотекану с другими препаратами для химиотерапии может быть необходимым снижения дозы каждого лекарственного средства с целью улучшения переносимости. Однако при применении с препаратами платины взаимодействие этих лекарственных средств зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения(1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин вводят в 1-й день курса лечение топотеканом, дозу препарата уменьшают сравнительно с дозами препаратов, которые применяют на 5-й день курса лечение.

При совместимом применении топотекану(0,75 мг/м2/день в течение 5 последовательных дней) и цисплатину(60 мг/м2/день в 1-й день) в 13 больных раком яичников средний плазменный клиренс топотекану на 5-й день слегка уменьшался сравнительно с уровнем в 1-й день. Как результат, системное распределение общего топотекану при определении AUC и Cmax на 5-й день увеличивались на 12 % и 23 % соответственно. Фармакокінетичних данных при применении топотекану(0,75 мг/м2/день в течение 3 последовательных дней) и цисплатину(60 мг/м2/день на 1-й день) для лечения больных раком яичников нет.

Топотекан является субстратом для обоих - ABCG2(BCRP) и ABCB1(P- гликопротеин) - транспортных белков и белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1(например елакридар) при совместимом приложении с пероральным топотеканом увеличивают влияние топотекану. Влияние елакридару на фармакокинетику внутривенного топотекану значительно меньше, чем на пероральный топотекан.

Особенности применения.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, потому следует регулярно контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов(см. раздел "Дозы и способ применения").

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызывать тяжелую миелосупресию. У пациентов, которые лечились топотеканом, сообщалось о случаях миелосупресии, что приводила к сепсису и летальному следствию в результате сепсиса(см. раздел "Побочные реакции").

Индуктируемая топотеканом нейтропения может вызывать нейтропенический колит. В ходе клинических исследований топотекану сообщалось о летальных случаях в связи с нейтропеническим колитом. У больных с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременной абдоминальной болью следует рассмотреть возможность возникновения нейтропенического колита.

При применении топотекану сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, в некоторых случаях с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). Факторами риска, которые лежат в основе этого, являются интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, влияние радиации на легкие и применения пневмотоксичних субстанций та/або колониестимулюючих факторов. За пациентами следует тщательным образом наблюдать для выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких(таких, как кашель, лихорадка, одышка та/або гипоксия). В случае выявления у пациента интерстициального заболевания легких, применения топотекану следует прекратить.

Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации из цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопенией. Это следует принимать во внимание во время назначения ГікамтинуТМ пациентам, с повышенным риском опухолевых кровотечений.

Как и следовало ожидать, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже отвечают на лечение и у них увеличивается частота возникновения таких осложнений, как лихорадка, инфекции и сепсис(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому важным является точное определение соматического статуса пациента во время терапии для предотвращения его ухудшения.

Недостаточно данных для лечения топотеканом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 20 мл/хв) или тяжелой печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл), связанной с циррозом печенки. Применять топотекан этим группам пациентов не рекомендуется(см. раздел "Способ применения и дозы").

У небольшой группы пациентов с печеночной недостаточностью(уровень сывороточного билирубина 1,5-10 мг/дл), которая лечилась внутривенным топотеканом в дозе 1,5 мг/м2/время поверхности тела в течение 5 дней каждые 3 недели, наблюдалось снижение клиренса топотекану. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата этой группе пациентов недостаточно(см. раздел "Способ применения и дозы").

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: в случае попадания раствора на кожу тщательным образом смыть водой с мылом; слизистые оболочки тщательным образом промыть водой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин

Во время доклинических исследований выявлено, что топотекан вызывает ембриофетальну летальность и изъяны развития(см. раздел "Доклінічіні даны из безопасности"). Как и другие цитотоксические средства, топотекан может иметь вредное влияние на плод, потому его назначение беременным противопоказанное. Женщину нужно предупредить о необходимости предупреждения беременности во время лечения топотеканом.

Как и при применении других цитотоксических препаратов для химиотерапии, необходимо использовать эффективные средства контрацепции, если один из партнеров проходит курс лечения топотеканом.

Беременность

Если топотекан применяется во время беременности или если женщина забеременела во время терапии топотеканом, пациентку следует предупредить о возможной потенциальной опасности для плода(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю

Топотекан противопоказанный в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Хотя неизвестно, или проникает топотекан в грудное молоко, кормление груддю следует прекратить в начале терапии.

Фертильность

Ни одного влияния на фертильность мужчин и женщин не наблюдалось во время проведения исследований репродуктивной токсичности на крысах(см. раздел "Доклинические данные из безопасности"). Однако, как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан есть генотоксичним и влияние на фертильность, включая мужскую фертильность, исключать не следует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований влияния на способность руководить автотранспортом или работу с другими механизмами не проводилось. Однако, если пациент в течение длительного времени чувствует утомляемость и астению, руководить автомобилем или другими механизмами следует с осторожностью.

Способ применения и дозы

Применять препарат следует в специализированных онкологических отделениях. Топотекан следует применять только под надзором врача, который имеет опыт лечения химиотерапевтическими препаратами.

Если топотекан применяется в комбинации из цисплатином, следует внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения цисплатину.

Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен быть ³ 1,5 × 109/л, тромбоцитов ³ 100 × 109/л и уровень гемоглобина ³ 9 г/дл(после гемотрансфузии, если это необходимо).

Рак яичников и мелкоклеточный рак легких

Начальный курс лечения

Рекомендованной дозой топотекану являются 1,5 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной инфузии в течение 30 хв один раз на день в течение 5 дней подряд с перерывом 3 недели между началом каждого курса. В случае доброй переносимости лечения следует продолжить, пока будет прогрессировать болезнь(см. раздел "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Повторные курсы лечения

Для проведения повторных курсов нельзя применять препарат, пока уровень нейтрофилов не достигнет ³ 1 × 109/л, количество тромбоцитов - ³ 100 × 109/л и уровень гемоглобина - ³ 9 г/дл(после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержки количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты(например колониестимулюючий фактор) или уменьшают дозы топотекану.

Если для лечения пациентов с тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов £ 0,5 × 109/л) в течение 7 и больше дней или тяжелой нейтропенией, которая сопровождается лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено через нейтропению, избрано уменьшение дозы топотекану, дозу следует уменьшать на 0,25 мг/м2/сутки до 1,25 мг/м2/сутки(или при необходимости последовательно уменьшать дозу до 1,0 мг/м2/сутки).

Если уровень тромбоцитов в процессе лечения будет ниже 25 × 109/л, дозу топотекану следует уменьшать аналогично.

Если при применении в дозе 1,0 мг/м2/сутки необходимо было дальше уменьшать дозу с целью предотвращения побочных реакций, применения топотекану отменяли(по данным клинических исследований).

Рак шейки матки

Начальный курс лечения

Рекомендованной дозой топотекану являются 0,75 мг/м2/сутки, которые применяются в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й, 2-й и 3-й день. В 1-й день после введения дозы топотекану назначают цисплатин в виде внутривенной инфузии ежедневно в дозе
50 мг/м2 поверхности тела. Такой режим лечения повторяется через 21 день в течение 6 курсов или пока будет прогрессировать болезнь.

Повторные курсы лечения

Для проведения повторных курсов нельзя применять препарат, пока уровень нейтрофилов не достигнет ³ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов - ³ 100 × 109/л и уровень гемоглобина - ³ 9 г/дл(после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержки количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты(например колониестимулюючий фактор) или уменьшают дозы топотекану.

Если для лечения пациентов, в которых развилась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л) в течение 7 и больше дней, или для пациентов с тяжелой нейтропенией, которая сопровождается лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено через нейтропению, необходимое уменьшение дозы топотекану, то дозу следует уменьшить на 20 % до 0,60 мг/м2 поверхности тела/сутки для следующих курсов(или до 0,45 мг/м2 поверхности тела/сутки в дальнейшем).

Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения стал менее 25 × 109/л, рекомендуется уменьшать дозу топотекану аналогично.

Особенные группы пациентов

Дозирование при нарушении функции почек

Монотерапия(рак яичников и мелкоклеточный рак легких)

Относительно рекомендаций относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/хв данных недостаточно. Применять топотекан этим группам пациентов не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что дозу следует снизить пациентам с умеренным нарушением функции почек.

Рекомендованная доза топотекану как монотерапии для пациентов с раком яичников или мелкоклеточным раком легких и клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/хв представляет
0,75 мг/м2/сутки в течение 5 дней подряд.

Комбинированная терапия(рак шейки матки)

Рекомендуется, чтобы лечение топотеканом в комбинации из цисплатином больных раком шейки матки начиналось лишь тогда, когда уровень сывороточного креатинина у них был
≤ 1,5 мг/дл. Если при применении комбинированной(топотекан/ цисплатин) терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет превышать 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательным образом взвесить возможность снижения дозы/ продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом больных раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печенки

Небольшой группе пациентов с нарушением функции печенки(уровень сывороточного билирубина 1,5-10 мг/дл) назначали внутривенный топотекан в дозе 1,5 мг/м2/сутки в течение 5 дней каждые 3 недели. Наблюдалось снижение клиренса топотекану. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата этой группе пациентов недостаточно(см. раздел "Особенности применения").

Недостаточно данных относительно применения топотекану пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(сывороточный билирубин ≥ 10 мг/дл) в результате цирроза. Применять топотекан таким пациентов не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Режим дозирования при комбинации с другими препаратами

Доза топотекану при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если топотекан применяется в комбинации из цисплатином, следует внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения цисплатину.

Способ приготовления раствора

Для растворения 4 мг топотекану в флакон следует прибавить 4 мл стерильной воды для инъекций. Образуется раствор, который будет содержать топотекан в концентрации 1 мг на 1 мл. Дальнейшее разведение для получения раствора с необходимой концентрацией от 25 до 50 мкг/мл осуществляется соответствующими объемами 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или 5 % декстрозой для внутривенных инфузий.

Деть

Опыту применения лекарственного средства детям недостаточно. Имеющиеся данные приведены в разделе "Фармакологические свойства".

Передозировка

Сообщалось о передозировке(дозой, в 10 разы выше рекомендованной) при лечении пациентов внутривенным топотеканом. Симптомы, которые наблюдаются после передозировки, похожи на известные побочные реакции, связанные с применением топотекану(см. раздел "Побочные реакции"). Первичные осложнения передозировки включают супрессию костного мозга и мукозит. Кроме этого, сообщалось о повышенных уровнях ферментов печенки при передозировке внутривенным топотеканом.

Антидот при передозировке неизвестен. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра, в случае наличия такого.

Побочные реакции

По данным клинических исследований с привлечением 523 пациентов с рецидивирующим раком яичников и 621 пациент с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких дозозависимой была гематологическая токсичность, что была предсказуема и оборотна. Признаков кумуляции гематологической и негематологической токсичности выявлено не было.

Профиль безопасности применения топотекану в комбинации из цисплатином в клинических исследованиях рака шейки матки был похожим с таким, который наблюдался при применении топотекану как монотерапии. Общая гематологическая токсичность была ниже у пациентов, которые принимают топотекан в комбинации из цисплатином, сравнительно с монотерапией топотеканом, но более высокой у пациентов, которые принимают только циспластин.

Наблюдались дополнительные побочные реакции при применении топотекану в комбинации из цисплатином; однако эти явления отмечались при монотерапии цисплатином и не имели отношения к топотекану. Следует внимательно прочитать инструкцию для медицинского применения цисплатину относительно полного перечня побочных реакций, связанных с применением цисплатину.

Интегрированные даны из безопасности при монотерапии топотеканом приведено ниже.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении препарата, классифицированы за органами и системами организма и за частотой их возникновения. За частотой возникновения определены такие категории: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 и <1/10, иногда ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10 000 и <1/1000, очень редко <1/10 000 или неизвестно(не возможно оценить на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений.

Частота побочных реакций, вышеприведенных, более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом.

Частота приведенных ниже гематологических и негематологических побочных реакций, касается побочных реакций, которые связаны/ возможно связаны с применением топотекану.

Гематологические.

Нейтропения: тяжелая(количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л) во время И курсу наблюдалась в 55 % пациентов; с длительностью ≥ 7 дни - в 20 %; в целом - 77 % пациенты(39 % курсы).

В ассоциации с тяжелой нейтропенией в 16 % пациентов возникала лихорадка или инфекция во время И курсу лечения и в целом - у 23 % пациентов(6 % курсы лечения). В среднем время появления тяжелой нейтропении представляло 9 дни со средней длительностью 7 дни. Тяжелая нейтропения длилась больше 7 дней в целом в 11 % курсы. Среди всех пациентов, привлеченных в клинические исследования, включая тех, у кого развилась тяжелая нейтропения, и тех, у кого она не развилась, в 11 % (4 % курсов) развилась лихорадка и в 26 % (9 % курсы) развились инфекционные осложнения. Кроме того, в 5 % всех пациентов, которые получали лечение(1 % курса), развился сепсис.

Тромбоцитопения: тяжелая(количество тромбоцитов < 25 × 109/л) наблюдалась в 25 % пациентов(8 % курсы), умеренная(количество тромбоцитов между 25,0 и 50,0 × 109/л) - в 25 % пациентов(15 % курсы). В среднем тяжелая тромбоцитопения возникала на 15 день и длилась в среднем 5 сутки. Трансфузію тромбоцитов проводили у 4 % курсов. Были отдельные сообщения о тяжелых осложнениях, связанных с тромбоцитопенией, включая летальные случаи через кровотечения из опухолей.

Анемия: от умеренной к тяжелой(Hb ≤ 8,0 г/дл) наблюдалась в 37 % пациентов(14 % курсы). Трансфузію эритроцитов проводили 52 % пациентов(21 % курса).

Негематологические.

Частыми негематологическими побочными реакциями были такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота(52 %), блюет(32 %), диарея(18 %), запор(9 %) и мукозит(14 %). Частота тяжелой(3 и 4 степени) тошноты, блюет, диареи и мукозиту представляла 4, 3, 2 и 1%, соответственно.

Умеренная боль в животе сообщалась у 4 % пациентов.

Утомляемость наблюдалась приблизительно в 25 %, а астения - в 16 % пациентов, которые лечились топотеканом. Тяжелая(3 - 4 степени) утомляемость и астения была у 3 % случаев.

Тотальная или выраженная аллопеция наблюдалась в 30 % пациентов, частичную аллопецию - в 15 % пациентов.

Другими побочными реакциями, которые были зарегистрированы как связаны или возможно связаны с применением топотекану, были анорексия(12 %), недомогание(3 %) и гипербилирубинемия(1 %).

Были отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. В ходе клинических исследований сыпь возникала у 4 % пациентов, зуд - в 1,5 % пациентов.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Флаконы следует хранить в картонной упаковке для защиты от действия света. Возобновленный раствор хранит стабильность в течение 24 часов при температуре от 5 до 30 °С. Раствор, разведенный в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций или 5 % растворе декстрозы для инъекций, следует применить немедленно или хранить в холодильнике(2-8 °С) не больше 24 часов.

Несовместимость

Неизвестная. Препарат вводится путем внутривенной инфузии(способ приготовления раствора указанный в разделе "Способ применения и дозы") в отдельной капельнице.

Упаковка. Cкляний флакон, закупоренный резиновой пробкой и алюминиевым ущильнувальним колпачком с пластиковой крышкой, в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А.(Италия)/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90,(район Сан Поло) - 43056 Торріле(Парма), Италия/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) - 43056 Torrile (Parma), Italy.