Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Роксера® Комбі

(Roxera® Combi)

Состав

действующие вещества: розувастатин, амлодипин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит:

10 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину) и 5 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату)

или 10 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину) и 10 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату)

или 15 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину) и 5 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату)

или 15 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину) и 10 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату)

или 20 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину) и 5 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату)

или 20 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину) и 10 мг амлодипину(в виде амлодипину бесилату);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон тип А, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/5 мг, 10 мг/10 мг, 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг, 20 мг/5 мг), железа оксид красен(Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/10 мг, 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг), железа оксид черный(Е 172) (содержится в таблетках 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 10 мг/5 мг: желтовато-коричневого цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "10-5" с одной стороны;

таблетки 10 мг/10 мг: светло-розового цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "10-10" с одной стороны;

таблетки 15 мг/5 мг: бледно-розово-коричневого цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "15-5" с одной стороны;

таблетки 15 мг/10 мг: грязно-розового цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "15-10" с одной стороны;

таблетки 20 мг/5 мг: свитло-жовтого цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "20-5" с одной стороны;

таблетки 20 мг/10 мг: белого цвета, круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "20-10" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, другие комбинации.

Код АТХ С10В Х09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, лимитирующего скорость фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и приводит к притеснению синтеза в печенке липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество частей ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Амлодипін

Амлодипін - блокатор кальциевых каналов из группы дигидропиридина(медленный блокатор каналов или антагонист ионов кальция), какой ингибуе трансмембранное перенесение ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен розслаблюючим эффектом на гладкие мышцы сосудов. Точного механизма действия амлодипину при стенокардии не установлено, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

Амлодипін расширяет периферические артериолы и снижает общее периферическое сопротивление(постнагрузка), на преодоление которого используется работа сердца. Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению расходов энергии и потребностей в кислороде.

Механизм действия амлодипину, вероятно, также включает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизованих участках миокарда. Это увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий(стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипину 1 раз в сутки обеспечивает клинически достоверное снижение артериального давления пациента в течение 24 часов в положении, лежа и стоя. Благодаря постепенному медленному эффекту острая гипотензия не присуща действию амлодипину.

У пациентов со стенокардией прием амлодипину 1 раз в сутки повышает общую длительность погрузочного теста, продлевает время к наступлению нападения стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также уменьшает частоту нападений стенокардии и прием таблеток нитроглицерина(глицерину тринитрата).

Амлодипін не ассоциируется с побочными эффектами со стороны метаболизма или изменениями показателей липидов плазмы крови, потому его можно назначать пациентам с астмой, диабетом и подагрой.

Фармакокинетика

Всасывание, распределение

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через 5 часы после приема внутренне. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %. Розувастатин экстенсивно превращается в печенке, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатину связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Амлодипін

После приема внутренне в терапевтических дозах амлодипин почти полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, при этом максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается через 6-12 часы Абсолютная биодоступность амлодипину находится в пределах 64 - 80 %. Объем распределения препарата представляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что приблизительно 97,5 % амлодипину связываются с белками плазмы крови. Биодоступность амлодипину не зависит от приема еды.

Метаболизм, выведение

Розувастатин

Метаболизм розувастатину ограничен(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были привлечены меньшей мерой. Основными определенными метаболитами есть N- дезметил и лактон. Метаболіт N- дезметил есть приблизительно на 50 % менее активным, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 20 часы. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7 %). Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, увлечение печенкой розувастатину проходит при участии мембранного транспортера OATP - C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатину из печенки.

Амлодипін

Период полувыведения из плазмы в конечной фазе представляет 35-50 часы, что отвечает приему препарата один раз на сутки. Амлодипін активно метаболизуеться печенкой к неактивным метаболитив, при этом 10 % исходного соединения и 60 % метаболитив выводятся с мочой.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатину у взрослых век и пол значимое не влияли. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной такой у взрослых добровольцев.

Время достижения пиковых концентраций амлодипину в плазме крови у пожилых и молодых людей не отличается. Клиренс амлодипину у людей пожилого возраста имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего растет значение AUC и период полувыведения. Увеличения значения AUC и удлинение периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были на уровне ожидаемых для пациентов возрастной группы, которая исследовалась.

Раса

Фармакокінетичні исследования демонстрируют повышение приблизительно в 2 разы медианы AUC и Сmax розувастатину у представителей народов Азии(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), сравнительно с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение приблизительно в 1,3 раза медианы AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетичний анализ не выявил клинически значимую разницу в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность

Во время исследования при участии пациентов с разной степенью нарушения функции почек болезнь почек легкой или умеренной степени не влияла на концентрацию розувастатину или его метаболиту N- дезметилу в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме увеличивалась в 3 разы, а концентрация N- дезметилу - в 9 разы, сравнительно с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатину в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят гемодиализ, были приблизительно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Во время исследования при участии пациентов с разной степенью нарушения функции печенки при печеночной недостаточности с показателями 7 и меньше за классификацией Чайлда - Пью повышение экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако повышена системная экспозиция по меньшей мере вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9, сравнительно с пациентами с меньшими показателями за классификацией Чайлда - Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и больше за классификацией Чайлда - Пью отсутствующий.

Собранно крайне мало клинических данных относительно приема амлодипину пациентами с нарушением функции печенки. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипину, что приводит к удлинению периода полувыведения и увеличения значения AUC приблизительно на 40-60%.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Роксера® Комбі назначают как заместительную терапию взрослым пациентам, в которых наблюдается надлежащий терапевтический эффект от одновременного приема розувастатину и амплодипину в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказание.

- Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата или к другому дигидропиридину;

- заболевание печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии; стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы в сыворотке больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы(ВМН);

- тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- миопатия;

- сопутствующее лечение циклоспорином;

- беременность и период кормления груддю; женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шок(в том числе кардиогенный);

- обструкция исходного тракта левого желудочка(например, через тяжелый аортальный стеноз);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

- детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Относительно розувастатину

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая ОАТР1В1, что обеспечивает печеночный транспорт, и для ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может повлечь повышение концентрации розувастатину в плазме и привести к увеличению риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", а также таблицу 1 в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Циклоспорин. При сопутствующем приложении с циклоспорином показатели AUC розувастатину в среднем в 7 разы превышают показатели у здоровых добровольцев(см. таблицу 1). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые принимают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания"). Одновременное применение розувастатину и циклоспорину не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

Ингибиторы протеаз. Сопутствующее применение ингибиторов протеаз может очень заметно повышать системную экспозицию розувастатину, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен(см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетичному исследовании сопутствующее применение розувастатину 10 мг и комбинированного препарата, который содержит два ингибитора протеазы(атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и Сmax розувастатину соответственно. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной корректировки дозы розувастатину с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", а также таблицу 1 в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гемфіброзил и другие гиполипидемични препараты. Сопутствующее применение розувастатину и гемфиброзилу приводит к увеличению в 2 разы Сmax и AUC розувастатину(см. раздел "Особенности применения"). Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значимого фармакокинетичной взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и дозы ниацина(никотиновой кислоты), которые имеют липидознижувальний эффект(1 г/день и больше), повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, возможно потому, что они могут вызывать миопатию при приеме отдельно.

Езетиміб. Известно, что одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу в дозе 10 мг вызывало увеличение в 1,2 раза значения AUC розувастатину у пациентов с гиперхолестеринемиею(см. таблицу 1). Поэтому нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Роксера® Комбі и езетимибом, которая может привести к побочным эффектам(см. раздел "Особенности применения").

Антациды. Одновременное применение розувастатину и суспензии антацида, который содержит алюминию гидроксид и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме приблизительно на 50%. Этот эффект смягчался, если антацид вводили через 2 часы после приема препарата Роксера® Комбі. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучена.

Эритромицин. Известно, что одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20%, а Cmax − на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450. Исследование in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, врачебные взаимодействия через метаболизм, опосредствованный цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом(ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалась.

Взаимодействия, которые нуждаются коррекции дозы розувастатину(см. также таблицу 1). Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, которые достоверно повышают его экспозицию, дозу розувастатину нужно корректировать. Максимальную суточную дозу розувастатину нужно откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала концентрации, которая отмечается при приеме суточной дозы 40 мг розувастатину отдельно. Например, доза розувастатину 20 мг при одновременном приложении из гемфиброзилом(увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза розувастатину 10 мг - с комбинацией атазанавир/ритонавир(увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Влияние розувастатину на одновременно применяемые лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения(МНВ). Потом отмены розувастатину или уменьшения его дозы МНВ может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНВ.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ). Известно, что одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводит к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такие повышения плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, потому вероятность такого взаимодействия исключать нельзя. Однако эта комбинация широко применялась женщинам во время клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства. Исходя из данных специальных исследований, клинически значимое взаимодействие с дигоксином не ожидается.

Фузидинова кислота. Исследования взаимодействия при сопутствующем применении розувастатину и фузидиновой кислоты не проводили. Как и в случае применения других статинив, в пострегистрационный период отмечались случаи мышечных нарушений, в том числе рабдомиолизу, при сопутствующем применении розувастатину и фузидиновой кислоты.

Следовательно, рекомендуется избегать комбинированного применения розувастатину и фузидиновой кислоты. За возможности, следует временно прекратить терапию розувастатином. Если сопутствующая терапия необходима, пациент будет нуждаться тщательного медицинского надзора.

Относительно амлодипину

Влияние на амлодипин препаратов, которые принимаются сопутствующий

Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипину с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4(например с ингибиторами протеаз, азольними противогрибковыми препаратами, макролидними антибиотиками, такими как эритромицин или кларитромицин, а также из верапамилом и дилтиаземом) может вызывать достоверное повышение экспозиции амлодипину. Клинические проявления таких колебаний могут быть ощутимее у пациентов пожилого возраста. Возможно, пациенты будут нуждаться клинического мониторинга и коррекции дозирования.

Индукторы CYP3A4. Отсутствующие даны относительно влияния индукторов изоферменту CYP3A4 на амлодипин. Сопутствующее применение индукторов изоферменту CYP3A4(например рифампицину, препаратов, которые содержат зверобоя обычный) может приводить к снижению концентрации амлодипину в плазме крови. Амлодипін следует с осторожностью назначать вместе с индукторами изоферменту CYP3A4.

Необходимо избегать одновременного приема амлодипину с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку биодоступность препарата у некоторых пациентов может увеличиваться, что приведет к более ощутимому гипотензивному эффекту.

Дантролен(инфузия). У животных наблюдали летальную фибрилляцию желудочков и сердечно-сосудистый коллапс через гиперкалиемию, которая возникла в результате применения верапамилу вместе с внутривенным введением дантролену. Через риск гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипину, пациентам со склонностью к злокачественной гипертермии, а также во время лечения злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипину на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипину добавляется к гипотензивному эффекту других лекарственных средств, которые характеризуются антигипертензивными свойствами.

В исследованиях взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатину, дигоксину, варфарину или циклоспорину.

Симвастатин. Сопутствующее введение многократных доз амлодипину по 10 мг вместе с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатину на 77%, в сравнении с введением только симвастатину.

Особенности применения

Влияние на почечную функцию

Протеинурия, которая оказывалась с помощью тестовых полосок и которая по своей природе преимущественно была канальцевой, наблюдалась у пациентов, которые принимали повышенные дозы розувастатину, в частности 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или прерывистой. Не было показано, что протеинурия является предвестником острой и прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). В пострегистрационный период частота сообщений о серьезных почечных нарушениях была выше при применении розувастатину в дозе 40 мг.

Влияние на скелетную мускулатуру

Об эффектах со стороны скелетных мышц, например миалгию, миопатию и редко - рабдомиолиз, сообщали пациенты, которые принимали розувастатин во всех дозированиях, в частности в дозе свыше 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолизу фиксировались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами гидроксиметилглутарил-коферменту A- редуктази(ГМГ-КоА-редуктази). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), потому комбинированное применение этих препаратов следует назначать с осторожностью.

Измерение креатинфосфокинази

Уровень креатинфосфокинази(КФК) не следует измерять после тяжелых физических нагрузок или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КФК, которое может исказить интерпретацию результатов анализа. Если уровни КФК значительно повышены на выходном уровни(> 5 разы сверх ВМН), в течение 5-7 дней делают анализ повторно. Если повторный анализ подтверждает исходный показатель КФК > 5 х ВМН, лечение препаратом запрещается.

Перед началом лечения

Через содержимое розувастатину препарат Роксера® Комбі, как и любые другие препараты, которые содержат ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью применять при наличии факторов, которые могут содействовать развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

- нарушение почечной функции;

- гипотиреоз;

- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

- наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА- редуктази или фибратами;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст свыше 70 лет;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме;

- сопутствующее применение фибратив.

Для таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу от лечения. Рекомендовано проводить постоянный клинический мониторинг состояния таких пациентов. Если уровни КФК значительно повышены на выходном уровни(> 5 х ВМН), применение препарата запрещено.

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о непонятной мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены(> 5 x ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровни КФК ≤ 5 х ВМН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази можно начать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным надзором. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время и после применения статинив, в том числе розувастатину. ІОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинфосфокинази в сыворотке, которые не исчезают даже после прекращения приема статинив.

В клинических исследованиях при участии небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин вместе с сопутствующей терапией, не было получено данных о повышенной частоте случаев влияния на скелетную мускулатуру. Однако известно о повышенной частоте случаев миозита и миопатиях у пациентов, которые применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе из гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, потому препарат Роксера® Комбі не рекомендуется применять в комбинации из гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении препарата Роксера® Комбі и фибратив или ниацину необходимо тщательным образом взвесить с потенциальными рисками применение таких комбинаций(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Не рекомендуется комбинировать розувастатин и фузидинову кислоту. Известные случаи рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получали такую комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат Роксера® Комбі не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые содействуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности через рабдомиолиз(такими как сепсис, артериальная гипотензия, радикальное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печеночную функцию

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, препарат Роксера® Комбі следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Функцию печенки рекомендовано проверить перед началом применения розувастатину и через 3 месяцы после начала лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения препарата Роксера® Комбі следует прекратить или уменьшить дозу розувастатину.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение препарата Роксера® Комбі.

При нарушении функции печенки период полувыведения амлодипину продлевается и увеличиваются показатели AUC. Рекомендации относительно дозирования для таких пациентов не установлены. Через это лечение амлодипином следует начинать с самой низкой эффективной дозы и применять с осторожностью как в начале лечения, так и при повышении дозы.

Этнические особенности

В фармакокинетичних исследованиях у пациентов азиатского происхождения в сравнении с представителями европеоидной расы наблюдается повышенная системная экспозиция препарата(см. раздел "Способ применения и дозы", раздел "Противопоказания" и раздел "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у пациентов, которые принимали препарат одновременно с разными ингибиторами протеазы в комбинации из ритонавиром. Необходимо оценить пользу от снижения уровней липидов в результате применения розувастатину у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, и риск возможного повышения концентрации розувастатину в плазме крови в начале применения розувастатину и при необходимости увеличить его дозу пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы. Сопутствующее приложение с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если не будет откорректированной дозы розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальное заболевание легких

Известно об одиночных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии(см. раздел "Побочные реакции"). К симптомам нарушения принадлежат одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и повышения температуры). В случае подозрения на интерстициальное заболевание легких применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Существуют определенные данные, которые указывают на то, что статини повышают уровень глюкозы в крови, потому у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета гипергликемия может достичь уровня, который нуждается противодиабетического лечения. Однако этот риск перевешивается уменьшением сосудистого риска, что характерно для статинив, а потому этот факт не должен становиться основанием для прекращения лечения статинами. Пациенты с повышенным риском(глюкоза крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под медицинским надзором и проходить биохимические анализы в соответствии с государственными рекомендациями.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипину для лечения гипертонического криза не изучались.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Пациентам с сердечной недостаточностью следует с осторожностью назначать этот препарат через содержимое амлодипину. В долговременном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью(класс ІІІ и IV за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации; NYHA) распространенность отека легких в группе амлодипину была выше, чем в группе плацебо(см. раздел "Фармакодинамика"). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут увеличивать риск будущих сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Применение при нарушении почечной функции

Пациентам с почечной недостаточностью амлодипин назначают в обычных дозах, изменения концентрации препарата в плазме не коррелируют со степенью тяжести почечной недостаточности. Амлодипін не выводится во время гемодиализа.

Через содержимое розувастатину препарат Роксера® Комбі противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью в любых дозированиях(см. раздел "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Лактоза

Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат Роксера® Комбі противопоказан в период беременности или кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Беременность

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина является важным для развития плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази преобладает пользу от лечения во время беременности. Исследования на животных дают ограниченные доказательства репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременеет во время применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Безопасность применения амлодипину беременным женщинам не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при приеме высоких доз препарата.

Кормление груддю

Кормление груддю противопоказано во время лечения препаратом Роксера® Комбі. Неизвестно, или выделяется амлодипин в грудное молоко.

Розувастатин выделяется в молоко животных. Даны относительно экскреции в грудное молоко женщин отсутствуют(см. раздел "Противопоказания").

Репродуктивная функция

Оборотные биохимические изменения наблюдались в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амплодипину на репродуктивную функцию недостаточно. В одном исследовании на животных отмечали негативное влияние на репродуктивную функцию самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Препарат Роксера® Комбі имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами.

При управлении автомобилем и работе с другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение. головная боль, усталость или тошнота, скорость реакций может быть нарушена.

Способ применения и дозы.

Перед началом применения препарата пациент должен перейти на стандартную диету для снижения уровня холестерина, которой нужно придерживаться в течение лечения.

Прежде чем переходить на препарат Роксера® Комбі, пациенты должны достичь ожидаемого терапевтического контроля на фоне приема стабильных доз действующих веществ, которые применяют отдельно, но одновременно. Дозирования препарата Роксера® Комбі подбирают на основе доз обоих компонентов этой комбинации, которые были достигнуты на момент перехода на комбинированный препарат.

Рекомендованная доза препарата Роксера® Комбі представляет 1 таблетку на сутки.

Если пациенту нужно изменить дозирование одной из активных веществ этой фиксированной комбинации по любым причинам(например, диагностирование связанного заболевания, изменения состояния здоровья пациента или реакции через взаимодействие лекарственных средств), необходимо снова перейти на отдельный одновременный прием составных веществ, если бы определить их приемлемые дозы.

Пациентам с артериальной гипертензией амлодипин применяли в комбинации с тиазидними диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинперетворюючего фермента.

При одновременном назначении тиазидних диуретиков, бета-адреноблокаторив и ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента коррекция дозирования амлодипину не нужна.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозирования не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозирования не нужна.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек препарат Роксера® Комбі противопоказан в любом дозировании.

Пациенты с нарушением функции печенки

Рекомендации относительно дозирования амлодипину для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печенки не установлены. Фармакокинетика амлодипину у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки не изучалась.

У пациентов с нарушением функции печенки степени 7 и меньше за классификацией Чайлда - Пью повышение экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов с показателями 8 и 9 за классификацией Чайлда - Пью. У этих пациентов следует провести обследование почечной функции. Опыт применения пациентам с показателями 9 и больше за классификацией Чайлда - Пью отсутствующий. Препарат Роксера® Комбі противопоказан пациентам с заболеваниями печенки в активной фазе.

Этнические особенности

У пациентов азиатского происхождения наблюдается повышенная системная экспозиция розувастатину.

Генетические полиморфизми

Известные определенные типы генетических полиморфизмив, которые могут приводить к повышенной экспозиции розувастатину. Пациентам с любым типом полиморфизма, рекомендовано уменьшить суточную дозу розувастатину.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатину с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию розувастатину в плазме через взаимодействие с этими транспортными белками(например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). Если возможно, следует рассмотреть альтернативное лечение и при необходимости временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу розувастатину.

Способ применения

Таблетки Роксера® Комбі можно принимать в любое время дня независимо от приема еды. Таблетку глотают, запивая жидкостью и не розжовуючи.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Роксера® Комбі детям в возрасте до 18 лет не изучались. Препарат Роксера® Комбі не рекомендуется назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы

Имеющиеся данные демонстрируют, что тяжелая передозировка амлодипину может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о случаях выраженной и вероятно длительной системной гипотензии, которая приводила к шоку с летальным следствием.

Лечение

В случае передозировки применения препарата Роксера® Комбі прекращают и проводят пидтримуючу и симптоматическую терапию. Необходимо контролировать функцию печенки и уровень КФК.

Клинически значимая артериальная гипотензия в результате передозировки амлодипину требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций. Пациенту необходимо предоставить горизонтального положения с поднятием нижних конечностей и контролировать объем циркулирующей жидкости и диуреза. Сосудосуживающие средства могут быть полезными для возобновления сосудистого тонуса и артериального давления при условии отсутствия противопоказаний к их приложению. Внутривенное введение глюконату кальция может быть полезным для нивелировки эффектов блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях полезным будет промывание желудка. У здоровых добровольцев применения активированного угля в течение 2 часов после введения амлодипину 10 мг уменьшало скорость абсорбции амлодипину.

Поскольку амлодипин активно связывается с белками плазмы, эффект диализа незначителен. Гемодиализ розувастатину неэффективен.

Побочные реакции

- Очень часто(³ 1/10);

- часто(от ³ 1/100 к < 1/10);

- нечасто(от ³ 1/1 000 к < 1/100);

- редко(от ³ 1/10 000 к < 1/1 000);

- очень редко(< 1/10 000);

- неизвестно(невозможно определить по имеющимся данным)

Таблица 2

1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска(глюкоза крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Во время лечения амлодипином были зафиксированы исключительные случаи экстрапирамидного синдрома.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота развития нежелательных врачебных реакций имеет тенденцию к дозозалежности.

Описание отдельных неблагоприятных реакций

Влияние на почки. Протеинурия, которая оказывалась с помощью тестовых полосок и которая по своей природе преимущественно была канальцевой, наблюдалась у пациентов, которые принимали розувастатин. Отклонение показателя белка в моче от нормы(отсутствует или следы) к ++ или больше наблюдались в < 1% пациентов во время лечения дозами 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов, которые принимали дозу 40 мг. Минимальное отклонение от нормы(отсутствует или следы) к + наблюдалось при приеме розувастатину в дозе 20 мг. Обзор данных клинических исследований и пострегистрационного приложения теперь не выявил причинно-следственную связь между протеинурией и острой или прогрессирующей болезнью почек.

У пациентов, которые лечились розувастатином, наблюдалась гематурия(частота ее появления является низкой).

Влияние на скелетную мускулатуру. Об эффектах со стороны скелетных мышц, например миалгию, миопатию(в том числе миозит) и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, сообщали пациенты, которые принимали розувастатин во всех дозированиях, в частности в дозе выше 20 мг.

Дозозависимое повышение уровней КФК наблюдалось у пациентов, которые принимали розувастатин; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими. Если уровни КФК повышены(> 5 х ВМН), лечение следует прекратить.

Влияние на печенку. Как и у раза применения других ингибиторив ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозопропорцийне рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкинази. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При приеме некоторых статинив наблюдались такие неблагоприятные явления:

- сексуальная дисфункция;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно на фоне долговременной терапии.

О развитии рабдомиолизу, серьезных нарушений функции почек и серьезных осложнений со стороны печенки(преимущественно повышение уровней печеночных трансаминаз) сообщалось чаще при применении розувастатину в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о предсказуемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предсказуемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги и света. Лекарственное средство не нуждается особенных температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.