Бравадин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Бравадин®

(Bravadin®)

Состав

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 5 мг ивабрадину, что эквивалентно 5,39 мг ивабрадину гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадину, что эквивалентно 8,085 мг ивабрадину гидрохлорида;

допомiжнi вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремнию диоксид коллоидный безводен, гипромелоза;

пленочная оболочка: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: бледно-розовато-помаранчевые, прямоугольной формы, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, с черточкой с одной стороны;

7,5 мг: бледно-розовато-помаранчевые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенным краем.

Фармакотерапевтична группа. Кардиологические средства. Другие кардиологические средства.
Код ATX С01ЕB17.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Івабрадин - это вещество, которое снижает частоту сердечных сокращений(ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибування I f- каналов, что контролирует спонтанную диастоличну деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Івабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Івабрадин также может взаимодействовать с h- каналами сетчатки глаза, какой похожий за структурой с f- каналами синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения мировосприятия в результате уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств(внезапное изменение освещения) частичное ингибування ивабрадином h- каналов может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены(фосфен) проявляются как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакодинамічні эффекты.

Основным фармакодинамичной свойством ивабрадину является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадину в дозах < 20 мг 2 разы на сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, которое снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд/хв(см. раздел "Побочные реакции").

При применении ивабрадину в рекомендованных терапевтических дозах(5-7,5 мг 2 разы на сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд/хв в состоянии спокойствия и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Івабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда(негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков :

· в клинических электрофизиологичных исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярну проводимость или на корректируемый интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка(фракция выбросов левого желудочка(ФВЛШ) представляет 30-45 %) ивабрадин не обнаруживал ни одного негативного влияния на показатели ФВЛШ.

Клиническая эффективность и безопасность.

В ходе исследований было доказано антиангинальну и антиишемическую эффективность ивабрадину.

Эти свойства ивабрадину были подтверждены у пациентов возрастом свыше 65 лет. Эффективность ивабрадину в дозах 5 и 7,5 мг 2 разы на сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой(общая длительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития нападения стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количеству нападений стенокардии приблизительно на 70 %. Режим дозирования ивабрадину 2 разы на сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В исследовании ивабрадину, который назначали дополнительно к атенололу в дозе 50 мг на сутки, наблюдалась дополнительная эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой через 12 часы после приема.

Исследования из изучения эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадину полностью хранится на протяжении 3 или 4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности(потери эффективности) или эффекта "отмены" после внезапного прекращения лечения. Антиангінальна и антиишемическая эффективность ивабрадину были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения(ПД), которое отображает потребность миокарда в кислороде в покое и во время физической нагрузки(ПД =3D ЧСС × систолическое артериальное давление). Влияние ивабрадину на артериальное давление(АО) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Долговременным исследованием подтвержден стойкий эффект ивабрадину относительно снижения ЧСС и продемонстрировано отсутствие влияния ивабрадину на метаболизм глюкозы и липидов.

Были подтверждены антиишемическая и антиангинальна эффективность и безопасность применения ивабрадину больным сахарным диабетом.

В большом исследовании из изучения заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ < 40 %), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии(86,9 % пациенты получали блокаторы беты). Основным критерием эффективности(первичная комбинированная конечная точка) были общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций в результате инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности(СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадину или плацебо.

В большом исследовании из изучения заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности(ФВЛШ > 40 %), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с высшими дозами, чем утверждено(начальная доза - 7,5 мг 2 разы на сутки(5 мг 2 разы на сутки для пациентов в возрасте от 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 разы на сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницу в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадину сравнительно с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась в 17,9 % пациентов группы ивабрадину(2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациенты получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией ІІ класса или выше за классификацией Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний(CCЗ) (3,4 % случаи на год против 2,9 %); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта выявлено не было. Применение в исследовании дозы, выше утвержденной, частично объясняет полученные результаты.

В исследовании из изучения заболеваемости и смертности, участвовали больные систолической хронической сердечной недостаточностью(ХСН) II - IV функциональных классов [за классификацией хронической сердечной недостаточности Нью-йоркской ассоциации кардиологов(NYHA)] длительностью ≥ 4 недель, дисфункцией левого желудочка(ФВЛШ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 уд/хв в состоянии спокойствия.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение блокаторов(89 %) беты, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента та/або антагонистов ангиотензина ІІ(91 %), диуретиков(83 %) и антагонистов альдостерону(60 %). В группе ивабрадину 67 % пациенты получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг 2 разы на сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/хв сравнительно с исходным значением 80 уд/мин.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяцы терапии.

Уменьшение частоты возникновения риска смертности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличию сопутствующего заболевания(сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска смертности в общей группе пациентов, которые получали терапию блокаторами беты. В подгруппе пациентов из ЧСС ≥ 75 уд/хв, которые принимали блокаторы беты в рекомендованных дозах, не был выявлен статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усиления СН или смерть от СН.

В 28 % больных группы ивабрадину отмечалось достоверное улучшение функционального класса(за классификацией NYHA) сравнительно с 24 % пациентами группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного ведущего пути(електороретинограми, статистические и динамические поля, цветное восприятие и визуальная активность) в 97 пациентов, которые применяли ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3-х годов, не показали никакой токсичности ивабрадину на сетчатку глаза.

Фармакокинетика.

В физиологичных условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде(> 10 мг/мл). Івабрадин есть S- энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадину есть N- десметилеваний дериват.

Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация(Cmax) в плазме крови достигается приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадину представляет почти 40 %, что предопределенно эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печенку. Принятие препарата одновременно с едой замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20-30 %. Во избежание колебаний концентрации ивабрадину в плазме крови, препарат рекомендовано принимать во время употребления еды(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Приблизительно 70 % ивабрадину связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в состоянии равновесия представляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг 2 разы на время Cmax в плазме складывает приблизительно 22 нг/мл(CV =3D 29 %). Средняя концентрация в плазме в состоянии равновесной концентрации равняется 10 нг/мл(CV =3D 38 %).

Биотрансформация. Івабрадин экстенсивно метаболизуеться в печенке и кишечнике путем окисает системой цитохрома P450 3A4(CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадину есть его N- десметилеваний дериват(S18982), концентрация которого представляет 40 % от концентрации ивабрадину гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизуеться системой цитохрома CYP3A4. Івабрадин имеет низкое родство из CYP3A4, не активирует и не ингибуе его, а следовательно, достоверно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадину в плазме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. Основной период полувыведения ивабрадину представляет 2 часы(70 − 75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения − 11 часы. Общий клиренс ивабрадину - 400 мл/хв, а почечный клиренс ивабрадину - 70 мл/мин. Экскреция метаболитив происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Приблизительно 4 % активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадину в дозах 0,5 − 24 мг являются линейными.

Особенные группы пациентов.

- Пациенты пожилого возраста(от 65 лет) : фармакокинетични параметры(AUC и Cmax) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетичних параметров общей популяции пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности(до 7 за шкалой Чайлд−Пью) на кинетику ивабрадину является минимальным учитывая небольшую часть почечного клиренса(около 20 %) от общего клиренса ивабрадину и его основного метаболиту S18982(см. раздел "Способ применения и дозы").

- Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени несвязанная AUC ивабрадину и основного активного метаболиту были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печенки. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадину у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; даны относительно больных тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

- Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадину и его активного метаболиту в плазме крови в случае применения доз 15 − 20 мг 2 разы на сутки. При применении больших доз снижения ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадину в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадину в плазме может быть предопределена применением ивабрадину в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадину в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Клинические характеристики

Показание

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Івабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Препарат следует назначать:

- пациентам, которые имеют противопоказание или ограничение к применению бета-адреноблокаторив;

- в комбинации из бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых должным образом не контролируется при применении оптимальной дозы бета-адреноблокаторив.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Івабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II - IV класса(за классификацией NYHA) с систолической дисфункцией пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/хв в сочетании со стандартной терапией, включая терапию блокаторами беты, или при противопоказании или плохой переносимости блокаторов(см. раздел "Фармакодинамика") беты.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам.

- ЧСС в состоянии спокойствия < 70 уд/хв к началу лечения.

- Кардиогенный шок.

- Острый инфаркт миокарда.

- Тяжелая артериальная гипотензия(АО < 90/50 мм рт. ст.).

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Синдром слабости синусового узла.

- Синоатріальна блокада.

- нестабильная или острая сердечная недостаточность.

- Наличие у пациента искусственного водителя ритма(ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).

- нестабильная стенокардия.

- AВ- блокада III степени.

- Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты - производные азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

- Одновременное приложение из верапамилом или дилтиаземом, которые принадлежат к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, что имеют свойства снижать ЧСС(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Беременность, период кормления груддю. Также противопоказано женщинам детородного возраста, которые не применяют надлежащие мероприятия контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Нерекомендованные комбинации.

Препараты, которые продлевают интервал QT, :

- Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

- Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадину и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые продлевают интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательное наблюдение сердечной деятельности(см. раздел "Особенности применения").

Комбинации, которые нуждаются осторожности при применении.

Салуретики(тиазидни и петлевые). Гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Івабрадин может повлечь возникновение брадикардии, которая на фоне гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом продленного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокінетичні взаимодействия.

Цитохром P450 3A4(CYP3A4). Івабрадин метаболизуеться только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4(слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать из ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадину в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадину в плазме крови повышает риск развития чрезмерной брадикардии(см. раздел "Особенности применения").

Противопоказанные комбинации.

Противопоказанное одновременное применение ивабрадину и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, которые принадлежат к производным азола(кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотики(кларитромицин, эритромицин для перорального приложения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы(нелфинавир, ритонавир) и нефазодон(см. раздел "Противопоказания"). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол(200 мг/сутки) и джозамицин(по 1 г 2 разы на сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадину в плазме крови в 7-8 разы.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Комбинация ивабрадину с препаратами, которые снижают ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадину(в 2-3 разы по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадину и этих лекарственных средств противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Нерекомендованные комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадину в 2 разы увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать потребления грейпфрутового сока.

Комбинации, которые нуждаются осторожности при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия(например флуконазол). Одновременное приложение из ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг 2 разы на сутки, если ЧСС в состоянии спокойствия > 70 уд/мин. Необходимо проводить наблюдение за ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 : рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой(Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов из ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и снижение его эффективности, в результате чего возникнет потребность корректировать дозу ивабрадину. При одновременном применении ивабрадину в дозе 10 мг 2 разы на сутки и зверобою концентрация ивабрадину снижается в 2 разы. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации.

Сообщалось об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадину таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы(омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ- КоA- редуктази(симвастатин), дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов(амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Было доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатину, амлодипину, лацидипину, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарину, а также на фармакодинамику аспирина.

Подтверждена возможность применения ивабрадину с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина ІІ, блокаторами беты, диуретиками, антагонистами альдостерону, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ- КоA- редуктази, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Особенности применения

Особенные предостережения.

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Івабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений(таких как инфаркт миокарда или смерть в результате сердечно-сосудистых осложнений) (см. раздел "Фармакодинамика").

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, следует определять ЧСС в состоянии спокойствия перед началом лечения, а в случае необходимости проведения титрования дозы ивабрадину следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточное амбулаторное наблюдение. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается к < 50 уд/хв, или после уменьшения дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Аритмии. Івабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия(вентрикулярная или суправентрикулярна), прием ивабрадину уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендовано применять пациентам с фибрилляцией передсердь и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, которые принимают ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции передсердь(см. раздел "Побочные реакции"). Фибрилляция передсердь возникает чаще у пациентов, которые одновременно применяют амиодарон или сильнодействующие антиаритмичные лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярное клиническое наблюдение по состоянию пациентов с целью своевременной диагностики развития мигающей аритмии(пароксизмальной или персистувальной) с проведением ЭКГ, если это клинически обосновано(ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациентов следует предупредить о симптомах фибрилляции передсердь и о необходимости сообщать своему врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция передсердь, следует тщательным образом взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты из ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости(блокада левой ножки пучка Гіса, блокада правой ножки пучка Гіса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным надзором.

Пациенты из AВ- блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендованный.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, в каких ЧСС в состоянии спокойствия к началу лечения представляет < 70 уд/хв(см. раздел "Противопоказания"). Если во время терапии ЧСС в покое снижается к < 50 уд/хв или у пациента возникают симптомы брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд/хв или симптомы брадикардии длятся(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Сообщений о небеспечности использования ивабрадину с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов(амлодипин) не приходило. Дополнительная эффективность ивабрадину в комбинации с дигидропиридиновими блокаторами кальциевых каналов не исследовалась(см. раздел "Фармакодинамика").

Хроническая сердечная недостаточность. Принимая решение о начале терапии ивабрадином при СН, необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным на ХСН IV функционального класса(за классификацией NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных относительно этой группы пациентов.

Инсульт. Івабрадин не рекомендовано назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, через то что исследования при участии такой группы пациентов не проводились.

Влияние на органы зрения. Даны, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза(см. раздел "Фармакодинамика"). На сегодня нет доказательств относительно токсичного действия ивабрадину на сетчатку, однако неизвестно, как он влияет на сетчатку при длительном приложении(больше чем 1 год). В случае возникновения любого непредсказуемого нарушения зрения лечения необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожностей при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадину пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой артериальной гипотензией(АО < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция передсердь. Кардіоаритмії. Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии в случае возобновления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC- кардиоверсию(какая не является неотложной) рекомендуется не раньше чем через 24 часы после последнего приема ивабрадину.

Пациенты, которые имеют врожденный продленный интервал QT или принимают препараты, которые продлевают интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В случае необходимости назначения ивабрадину вышеупомянутым пациентам рекомендовано тщательное кардиологическое наблюдение. Уменьшение ЧСС в результате применения ивабрадину может усилить удлинение интервала QT, который ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которые нуждаются изменений в лечении. У пациентов, которые применяли ивабрадин, наблюдалось больше эпизоды повышения АО(7,1 %) сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадину. В случае внедрения изменений в терапии пациентов из ХСН во время применения ивабрадину АО следует контролировать через определенные промежутки времени(см. раздел "Побочные реакции").

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, потому пациентам с урожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины детородного возраста. Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надлежащие мероприятия контрацепции.

Беременность. Даны относительно применения ивабрадину беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсичное влияние ивабрадину на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадину во время беременности противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадину во время кормления груддю противопоказано.

Женщинам, которые нуждаются лечения ивабрадином, следует прекратить кормление груддю и избрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность. В ходе исследований на животных влияния ивабрадину на фертильность самок и самцов не было выявлено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Івабрадин не влияет на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами. Однако сообщалось о случаях нарушения способности руководить автомобилем через зрительные симптомы. Применение ивабрадину может повлечь временное возникновение зрительных феноменов, по большей части в виде фосфена, который обычно появляется в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо принимать во внимание при управлении автомобилем, особенно ночью, и при работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Бравадин® назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально два раза на сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Бравадин® 5 мг можно разделить на уровне дозы.

Таблетка препарата Бравадин® 7,5 мг не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение относительно начала лечения или титрования дозы рекомендовано принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного наблюдения.

Для пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадину не должна превышать 5 мг 2 разы на сутки. Если у пациентов, которые принимают ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг 2 разы на сутки, после 3-4 недель лечения длятся симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадину можно увеличить к следующей, при условии доброй переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии спокойствия остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 разы на сутки.

В случае отсутствия уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадину следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, если ответ на симптоматическое лечение является незначительным и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии спокойствия в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/хв в состоянии спокойствия или у пациента возникают симптомы брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг 2 разы на сутки(1/2 таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 разы на сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС(см. раздел "Особенности применения"). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд/хв или если симптомы брадикардии длятся, невзирая на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Начинать лечение можно только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендованная начальная доза ивабрадину представляет 5 мг 2 разы на сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 разы на сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд/хв в состоянии спокойствия; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг 2 разы на сутки(½ таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 разы на сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд/хв в состоянии спокойствия или у пациента возникают симптомы брадикардии(головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/хв, дозу ивабрадину 5 мг 2 разы на сутки оставляют неизмененной.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд/хв в покое или у пациента возникают симптомы брадикардии, при применении ивабрадину по 7,5 или 5 мг 2 разы на сутки необходимо постепенно снизить дозу к следующей меньшей. Если ЧСС есть постоянно > 60 уд/хв в состоянии спокойствия, пациентам, которые принимают ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 разы на сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей больше.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд/хв или симптомы брадикардии длятся(см. раздел "Особенности применения").

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечения начинают с меньшей начальной дозы(2,5 мг 2 разы на сутки, то есть ½ таблетки препарата Бравадин® 5 мг 2 разы на сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты, в которых клиренс креатинина > 15 мл/хв, не нуждаются коррекции дозы(см. раздел "Фармакокинетика"). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/хв ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не нуждаются коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Івабрадин противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований при участии этой группы больных, а также через возможность значительного увеличения концентрации препарата в крови(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокiнетика").

Деть.

Безопасность и эффективность применения ивабрадину детям(< 18 годы) не установлена.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и длительной брадикардии(см. раздел "Побочные реакции"). Тяжелые формы брадикардии нуждаются симптоматической терапии в специализированных заведениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендованное применение внутривенных бета-стимулюючих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции ивабрадину - зрительные феномены(фосфен) и брадикардия - является дозозависимыми и предопределены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут оказываться нижеозначенные побочные реакции, которые за частотой распределены таким образом, : очень часто(³ 1/10); часто(³ 1/100, < 1/10); нечасто(³ 1/1000, < 1/100); редко(³ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно определить за с имеющейся информацией).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, достоверно связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, достоверно связанный с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены(фосфен). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АВ-блокада I степени(на ЭКГ - удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция передсердь. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АВ-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, достоверно связанная с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной ділянці*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоедема; высыпание. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, достоверно связанная с брадикардией; усталость, достоверно связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, достоверно связанное с брадикардией.

Исследование. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены(фосфен) наблюдались в 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение предопределено внезапным изменением интенсивности света. Фосфен также описывает как ореол, декомпозицию изображения(стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение(персистенция сетчатки). Фосфен возникает преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось по большей части о легкой или умеренной интенсивности фосфена. Весь фосфен проходил во время лечения или после его прекращения, большинство(77,5 %) - в течение терапии. Менее чем 1 % пациента требовали изменений обычной деятельности или отмены лечения через возникновение фосфена.

Брадикардия наблюдалась в 3,3 % пациентов, особенно на протяжении первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии из ЧСС ≤ 40 уд/хв имели 0,5 % пациенты.

Фибрилляция передсердь наблюдалась в 5,3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, сравнительно с 3,8 % пациенты группы плацебо.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в отрасли здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.