Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Роксера® Комбі

(Roxera® Combi)

Склад

діючі речовини: розувастатин, амлодипін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:

10 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 5 мг амлодипіну (у вигляді амлодипіну бесилату)

або 10 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг амлодипіну (у вигляді амлодипіну бесилату),

або 15 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 5 мг амлодипіну (у вигляді амлодипіну бесилату),

або 15 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг амлодипіну (у вигляді амлодипіну бесилату),

або 20 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 5 мг амлодипіну (у вигляді амлодипіну бесилату),

або 20 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину) та 10 мг амлодипіну (у вигляді амлодипіну бесилату);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, кросповідон тип А, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172) (міститься у таблетках 10 мг/5 мг, 10 мг/10 мг, 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг, 20 мг/5 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (міститься у таблетках 10 мг/10 мг, 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг), заліза оксид чорний (Е 172) (міститься у таблетках 15 мг/5 мг, 15 мг/10 мг).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг/5 мг: жовтувато-коричневого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «10-5» з одного боку;

таблетки 10 мг/10 мг: світло-рожевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «10-10» з одного боку;

таблетки 15 мг/5 мг: блідо-рожево-коричневого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «15-5» з одного боку;

таблетки 15 мг/10 мг: брудно-рожевого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «15-10» з одного боку;

таблетки 20 мг/5 мг: світло-жовтого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «20-5» з одного боку;

таблетки 20 мг/10 мг: білого кольору, круглі, дещо двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошеними краями та з гравіруванням «20-10» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Код АТХ С10В Х09.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Розувастатин

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, лімітуючого швидкість ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, і призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Амлодипін

Амлодипін - блокатор кальцієвих каналів з групи дигідропіридину (повільний блокатор каналів або антагоніст іонів кальцію), який інгібує трансмембранне перенесення іонів кальцію у гладком'язові клітини міокарда та судин.

Механізм антигіпертензивної дії препарату обумовлений розслаблюючим ефектом на гладкі м'язи судин. Точного механізму дії амлодипіну при стенокардії не встановлено, але відомо, що амлодипін зменшує ішемію міокарда двома шляхами:

Амлодипін розширює периферичні артеріоли і знижує загальний периферичний опір (постнавантаження), на подолання якого використовується робота серця. Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце призводить до зниження витрат енергії та потреб у кисні.

Механізм дії амлодипіну, ймовірно, також включає розширення головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих ділянках міокарда. Це збільшує надходження кисню в міокард у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну 1 раз на добу забезпечує клінічно достовірне зниження артеріального тиску пацієнта протягом 24 годин у положенні лежачи та стоячи. Завдяки поступовому повільному ефекту гостра гіпотензія не притаманна дії амлодипіну.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз на добу підвищує загальну тривалість навантажувального тесту, подовжує час до настання нападу стенокардії та час до депресії сегменту ST на 1 мм, а також зменшує частоту нападів стенокардії і прийом таблеток нітрогліцерину (гліцерину тринітрату).

Амлодипін не асоціюється з побічними ефектами з боку метаболізму або змінами показників ліпідів плазми крові, тому його можна призначати пацієнтам з астмою, діабетом та подагрою.

Фармакокінетика

Всмоктування, розподіл

Розувастатин

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %. Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об'єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв'язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Амлодипін

Після прийому внутрішньо у терапевтичних дозах амлодипін майже повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, при цьому максимальна концентрація препарату у плазмі крові спостерігається через 6-12 год. Абсолютна біодоступність амлодипіну знаходиться в межах 64 - 80 %. Об'єм розподілу препарату становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що приблизно 97,5 % амлодипіну зв'язуються з білками плазми крові. Біодоступність амлодипіну не залежить від прийому їжі.

Метаболізм, виведення

Розувастатин

Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, 3А4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, а форма лактон вважається клінічно неактивним. Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20 годин. Період напіввиведення не збільшується при високих дозах. Середній геометричний кліренс з плазми становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.

Амлодипін

Період напіввиведення з плазми у кінцевій фазі становить 35-50 годин, що відповідає прийому препарату один раз на добу. Амлодипін активно метаболізується печінкою до неактивних метаболітів, при цьому 10 % вихідної сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Окремі групи пацієнтів

Вік та стать

На фармакокінетику розувастатину у дорослих вік та стать значуще не впливали. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців.

Час досягнення пікових концентрацій амлодипіну у плазмі крові у літніх та молодих людей не відрізняється. Кліренс амлодипіну у людей літнього віку має тенденцію до зменшення, внаслідок чого зростає значення AUC та період напіввиведення. Збільшення значення AUC та подовження періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю були на рівні очікуваних для пацієнтів вікової групи, яка досліджувалася.

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіани AUC та Сmax розувастатину у представників народів Азії (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної раси; у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза медіани AUC та Сmax. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Ниркова недостатність

Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок хвороба нирок легкого або помірного ступеня не впливала на концентрацію розувастатину чи його метаболіту N-дезметилу в плазмі крові. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу - у 9 разів, порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50% більшими, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність

Під час дослідження за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки при печінковій недостатності з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда - П'ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція щонайменше вдвоє спостерігалася у двох пацієнтів з показниками 8 та 9, порівняно з пацієнтами з меншими показниками за класифікацією Чайлда - П'ю. Досвід застосування пацієнтам з показниками 9 та більше за класифікацією Чайлда - П'ю відсутній.

Зібрано вкрай мало клінічних даних щодо прийому амлодипіну пацієнтами з порушенням функції печінки. У пацієнтів з печінковою недостатністю спостерігається знижений кліренс амлодипіну, що призводить до подовження періоду напіввиведення та збільшення значення AUC приблизно на 40-60%.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Роксера® Комбі призначають як замісну терапію дорослим пацієнтам, у яких спостерігається належний терапевтичний ефект від одночасного прийому розувастатину та амплодипіну в еквівалентних терапевтичних дозах.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату або до інших дигідропіридинів;

- захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології; стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН);

- тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

- міопатія;

- супутнє лікування циклоспорином;

- вагітність та період годування груддю; жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції;

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- шок (у тому числі кардіогенний);

- обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, через тяжкий аортальний стеноз);

- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

- дитячий вік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Щодо розувастатину

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи ОАТР1В1, що забезпечує печінковий транспорт, та для ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, які є інгібіторами цих транспортних білків, може спричинити підвищення концентрації розувастатину в плазмі та призвести до збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», а також таблицю 1 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин. При супутньому застосуванні з циклоспорином показники AUC розувастатину в середньому у 7 разів перевищують показники у здорових добровольців (див. таблицю 1). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування розувастатину і циклоспорину не впливає на плазмові концентрації циклоспорину.

Інгібітори протеаз. Супутнє застосування інгібіторів протеаз може дуже помітно підвищувати системну експозицію розувастатину, хоча точний механізм цієї взаємодії невідомий (див. таблицю 1). Зокрема, у фармакокінетичному дослідженні супутнє застосування розувастатину 10 мг та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно триразовим та семиразовим збільшенням показників рівноважного AUC та Сmax розувастатину відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінованих препаратів інгібіторів протеаз можливе тільки після ретельного коригування дози розувастатину з урахуванням очікуваного підвищення експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», а також таблицю 1 у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати. Супутнє застосування розувастатину та гемфіброзилу призводить до збільшення у 2 рази Сmax та AUC розувастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та дози ніацину (нікотинової кислоти), що мають ліпідознижувальний ефект (1 г/день і більше), підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому прийомі з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо тому, що вони можуть викликати міопатію при прийомі окремо.

Езетиміб. Відомо, що одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг викликало збільшення в 1,2 раза значення AUC розувастатину у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 1). Тому не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Роксера® Комбі та езетимібом, яка може призвести до побічних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»).

Антациди. Одночасне застосування розувастатину і суспензії антациду, що містить алюмінію гідроксид та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект пом'якшувався, якщо антацид вводили через 2 години після прийому препарату Роксера® Комбі. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчена.

Еритроміцин. Відомо, що одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а Cmax − на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450. Дослідження in vitro та in vivo показують, що розувастатин не є ані інгібітором, ані індуктором ізоферментів системи цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є поганим субстратом для цих ізоферментів. Отже, лікарські взаємодії через метаболізм, опосередкований цитохромом Р450, не очікуються. Клінічно значуща взаємодія між розувастатином і флуконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітор ізоферментів CYP2A6 і CYP3A4) не спостерігалася.

Взаємодії, які потребують корекції дози розувастатину (див. також таблицю 1). Якщо необхідно застосовувати розувастатин разом з іншими лікарськими засобами, що достовірно підвищують його експозицію, дозу розувастатину потрібно коригувати. Максимальну добову дозу розувастатину потрібно скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрації, що відмічається при прийомі добової дози 40 мг розувастатину окремо. Наприклад, доза розувастатину 20 мг при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення експозиції в 1,9 раза) або доза розувастатину 10 мг - з комбінацією атазанавір/ритонавір (збільшення експозиції у 3,1 раза).

Вплив розувастатину на одночасно застосовувані лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К. Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування розувастатином або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни розувастатину або зменшення його дози МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Відомо, що одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводить до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Такі підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин та ГЗТ, тому ймовірність такої взаємодії виключати не можна. Проте ця комбінація широко застосовувалася жінкам під час клінічних досліджень і добре переносилася.

Інші лікарські засоби. Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно значуща взаємодія з дигоксином не очікується.

Фузидинова кислота. Дослідження взаємодії при супутньому застосуванні розувастатину і фузидинової кислоти не проводили. Як і у разі застосування інших статинів, у постреєстраційний період відзначалися випадки м'язових порушень, в тому числі рабдоміолізу, при супутньому застосуванні розувастатину і фузидинової кислоти.

Отже, рекомендується уникати комбінованого застосування розувастатину і фузидинової кислоти. За можливості, слід тимчасово припинити терапію розувастатином. Якщо супутня терапія необхідна, пацієнт потребуватиме ретельного медичного нагляду.

Щодо амлодипіну

Вплив на амлодипін препаратів, які приймаються супутньо

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з інгібіторами протеаз, азольними протигрибковими препаратами, макролідними антибіотиками, такими як еритроміцин або кларитроміцин, а також з верапамілом і дилтіаземом) може спричиняти достовірне підвищення експозиції амлодипіну. Клінічні прояви таких коливань можуть бути більш відчутними у пацієнтів літнього віку. Можливо, пацієнти потребуватимуть клінічного моніторингу і корекції дозування.

Індуктори CYP3A4. Відсутні дані щодо впливу індукторів ізоферменту CYP3A4 на амлодипін. Супутнє застосування індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад рифампіцину, препаратів, що містять звіробій звичайний) може призводити до зниження концентрації амлодипіну у плазмі крові. Амлодипін слід з обережністю призначати разом з індукторами ізоферменту CYP3A4.

Необхідно уникати одночасного прийому амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки біодоступність препарату у деяких пацієнтів може збільшуватися, що призведе до більш відчутного гіпотензивного ефекту.

Дантролен (інфузія). У тварин спостерігали летальну фібриляцію шлуночків і серцево-судинний колапс через гіперкаліємію, що виникла внаслідок застосування верапамілу разом із внутрішньовенним введенням дантролену. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну, пацієнтам зі схильністю до злоякісної гіпертермії, а також під час лікування злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну додається до гіпотензивного ефекту інших лікарських засобів, які характеризуються антигіпертензивними властивостями.

У дослідженнях взаємодій амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Симвастатин. Супутнє введення багаторазових доз амлодипіну по 10 мг разом із симвастатином у дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77%, у порівнянні з введенням тільки симвастатину.

Особливості застосування

Вплив на ниркову функцію

Протеїнурія, яка виявлялася за допомогою тест-смужок та яка за своєю природою переважно була канальцевою, спостерігалась у пацієнтів, які приймали підвищені дози розувастатину, зокрема 40 мг. У більшості випадків протеїнурія була минущою або переривчастою. Не було показано, що протеїнурія є передвісником гострої та прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). У постреєстраційний період частота повідомлень про серйозні ниркові порушення була вищою при застосуванні розувастатину в дозі 40 мг.

Вплив на скелетну мускулатуру

Про ефекти з боку скелетних м'язів, наприклад міалгію, міопатію та рідко - рабдоміоліз, повідомляли пацієнти, які приймали розувастатин у всіх дозуваннях, зокрема в дозі понад 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу фіксувалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами гідроксиметилглутарил-коферменту A-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому комбіноване застосування цих препаратів слід призначати з обережністю.

Вимірювання креатинфосфокінази

Рівень креатинфосфокінази (КФК) не слід вимірювати після тяжких фізичних навантажень або за наявності ймовірної альтернативної причини підвищення КФК, що може спотворити інтерпретацію результатів аналізу. Якщо рівні КФК значно підвищені на вихідному рівні (> 5 разів понад ВМН), протягом 5-7 днів роблять аналіз повторно. Якщо повторний аналіз підтверджує вихідний показник КФК > 5 х ВМН, лікування препаратом забороняється.

Перед початком лікування

Через вміст розувастатину препарат Роксера® Комбі, як й будь-які інші препарати, що містять інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю застосовувати за наявності факторів, які можуть сприяти розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

- порушення ниркової функції;

- гіпотиреоз;

- наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

- наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА- редуктази або фібратами;

- зловживання алкоголем;

- вік понад 70 років;

- ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату у плазмі;

- супутнє застосування фібратів.

Для таких пацієнтів слід порівняти ризик та можливу користь від лікування. Рекомендовано проводити постійний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів. Якщо рівні КФК значно підвищені на вихідному рівні (> 5 х ВМН), застосування препарату заборонено.

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про незрозумілий м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (> 5 x ВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 х ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, розувастатин або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази можна почати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний. Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час та після застосування статинів, у тому числі розувастатину. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м'язів і підвищенням рівня креатинфосфокінази в сироватці, які не зникають навіть після припинення прийому статинів.

У клінічних дослідженнях за участю невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин разом із супутньою терапією, не було отримано даних про підвищену частоту випадків впливу на скелетну мускулатуру. Проте відомо про підвищену частоту випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі з гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому препарат Роксера® Комбі не рекомендується застосовувати у комбінації з гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні препарату Роксера® Комбі і фібратів або ніацину необхідно ретельно зважити з потенційними ризиками застосування таких комбінацій (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Не рекомендується комбінувати розувастатин і фузидинову кислоту. Відомі випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували таку комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Роксера® Комбі не слід застосовувати пацієнтам з гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності через рабдоміоліз (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, радикальне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольовані судоми).

Вплив на печінкову функцію

Як й інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, препарат Роксера® Комбі слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування розувастатину та через 3 місяці після початку лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більш ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування препарату Роксера® Комбі слід припинити або зменшити дозу розувастатину.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім розпочинати застосування препарату Роксера® Комбі.

При порушенні функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжується і збільшуються показники AUC. Рекомендації щодо дозування для таких пацієнтів не встановлені. Через це лікування амлодипіном слід розпочинати з найнижчої ефективної дози і застосовувати з обережністю як на початку лікування, так і при підвищенні дози.

Етнічні особливості

У фармакокінетичних дослідженнях у пацієнтів азійського походження у порівнянні із представниками європеоїдної раси спостерігається підвищена системна експозиція препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», розділ «Протипоказання» і розділ «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція до розувастатину спостерігалася у пацієнтів, які приймали препарат одночасно з різними інгібіторами протеази у комбінації з ритонавіром. Необхідно оцінити користь від зниження рівнів ліпідів внаслідок застосування розувастатину у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, та ризик можливого підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку застосування розувастатину і за необхідності збільшити його дозу пацієнтам, які приймають інгібітори протеази. Супутнє застосування з інгібіторами протеаз не рекомендується, якщо не буде відкоригована доза розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальне захворювання легень

Відомо про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень при застосуванні деяких статинів, особливо у разі довготривалої терапії (див. розділ «Побічні реакції»). До симптомів порушення належать задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). У разі підозри на інтерстиціальне захворювання легень застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Існують певні дані, які вказують на те, що статини підвищують рівень глюкози у крові, тому у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету гіперглікемія може досягти рівня, що потребує протидіабетичного лікування. Проте цей ризик переважується зменшенням судинного ризику, що характерно для статинів, а тому цей факт не повинен ставати підставою для припинення лікування статинами. Пацієнти з підвищеним ризиком (глюкоза крові натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) повинні знаходитися під медичним наглядом і проходити біохімічні аналізи відповідно до державних рекомендацій.

Гіпертонічний криз

Безпека і ефективність застосування амлодипіну для лікування гіпертонічного кризу не вивчалися.

Пацієнти з серцевою недостатністю

Пацієнтам з серцевою недостатністю слід з обережністю призначати цей препарат через вміст амлодипіну. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас ІІІ і IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації; NYHA) поширеність набряку легень у групі амлодипіну була вищою, ніж у групі плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Блокатори кальцієвих каналів, в тому числі амлодипін, слід призначати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть збільшувати ризик майбутніх серцево-судинних ускладнень і смертності.

Застосування при порушенні ниркової функції

Пацієнтам з нирковою недостатністю амлодипін призначають у звичайних дозах, зміни концентрації препарату в плазмі не корелюють зі ступенем тяжкості ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться під час гемодіалізу.

Через вміст розувастатину препарат Роксера® Комбі протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю у будь-яких дозуваннях (див. розділ «Протипоказання» і «Фармакокінетика»).

Лактоза

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією, не повинні приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Роксера® Комбі протипоказаний у період вагітності або годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину є важливими для розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази переважає користь від лікування під час вагітності. Дослідження на тваринах дають обмежені докази репродуктивної токсичності. Якщо пацієнтка завагітніє під час застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Безпека застосування амлодипіну вагітним жінкам не встановлена. У дослідженнях на тваринах репродуктивна токсичність спостерігалася при прийомі високих доз препарату.

Годування груддю

Годування груддю протипоказане під час лікування препаратом Роксера® Комбі. Невідомо, чи виділяється амлодипін у грудне молоко.

Розувастатин виділяється у молоко тварин. Дані щодо екскреції у грудне молоко жінок відсутні (див. розділ «Протипоказання»).

Репродуктивна функція

Оборотні біохімічні зміни спостерігалися у голівках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амплодипіну на репродуктивну функцію недостатньо. В одному дослідженні на тваринах відзначали негативний вплив на репродуктивну функцію самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Препарат Роксера® Комбі має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами.

При керуванні автомобілем та роботі з іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення. головний біль, втомленість або нудота, швидкість реакцій може бути порушена.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування препарату пацієнт повинен перейти на стандартну дієту для зниження рівня холестерину, якої потрібно дотримуватися протягом лікування.

Перш ніж переходити на препарат Роксера® Комбі, пацієнти повинні досягти очікуваного терапевтичного контролю на фоні прийому стабільних доз діючих речовин, які застосовують окремо, але одночасно. Дозування препарату Роксера® Комбі підбирають на основі доз обох компонентів цієї комбінації, які були досягнуті на момент переходу на комбінований препарат.

Рекомендована доза препарату Роксера® Комбі становить 1 таблетку на добу.

Якщо пацієнту потрібно змінити дозування однієї з активних речовин цієї фіксованої комбінації з будь-яких причин (наприклад, діагностування пов'язаного захворювання, зміни стану здоров'я пацієнта або реакції через взаємодію лікарських засобів), необхідно знов перейти на окремий одночасний прийом складових речовин, аби визначити їх прийнятні дози.

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін застосовували у комбінації з тіазидними діуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами та інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту.

При одночасному призначенні тіазидних діуретиків, бета-адреноблокаторів та інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту корекція дозування амлодипіну не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Корекція дозування не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дозування не потрібна.

Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок препарат Роксера® Комбі протипоказаний у будь-якому дозуванні.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Рекомендації щодо дозування амлодипіну для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не встановлені. Фармакокінетика амлодипіну у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не вивчалася.

У пацієнтів з порушенням функції печінки ступеня 7 та менше за класифікацією Чайлда - П'ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція спостерігалася у пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда - П'ю. У цих пацієнтів слід провести обстеження ниркової функції. Досвід застосування пацієнтам з показниками 9 та більше за класифікацією Чайлда - П'ю відсутній. Препарат Роксера® Комбі протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі.

Етнічні особливості

У пацієнтів азійського походження спостерігається підвищена системна експозиція розувастатину.

Генетичні поліморфізми

Відомі певні типи генетичних поліморфізмів, які можуть призводити до підвищеної експозиції розувастатину. Пацієнтам з будь-яким типом поліморфізму, рекомендовано зменшити добову дозу розувастатину.

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад ОАTP1B1 і BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними збільшувати концентрацію розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). Якщо можливо, слід розглянути альтернативне лікування і за потреби тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із розувастатином уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу розувастатину.

Спосіб застосування

Таблетки Роксера® Комбі можна приймати в будь-який час дня незалежно від прийому їжі. Таблетку ковтають, запиваючи рідиною та не розжовуючи.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Роксера® Комбі дітям віком до 18 років не вивчалися. Препарат Роксера® Комбі не рекомендується призначати пацієнтам віком до 18 років.

Передозування

Симптоми

Наявні дані демонструють, що тяжке передозування амлодипіну може призвести до надмірної периферичної вазодилатації і, можливо, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про випадки вираженої та ймовірно тривалої системної гіпотензії, яка призводила до шоку з летальним наслідком.

Лікування

У разі передозування застосування препарату Роксера® Комбі припиняють і проводять підтримуючу і симптоматичну терапію. Необхідно контролювати функцію печінки та рівень КФК.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія внаслідок передозування амлодипіну вимагає активної підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій. Пацієнту необхідно надати горизонтального положення з підняттям нижніх кінцівок і контролювати об'єм циркулюючої рідини і діурезу. Судинозвужувальні засоби можуть бути корисними для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Внутрішньовенне введення глюконату кальцію може бути корисним для нівелювання ефектів блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках корисним буде промивання шлунка. У здорових добровольців застосування активованого вугілля протягом 2 годин після введення амлодипіну 10 мг зменшувало швидкість абсорбції амлодипіну.

Оскільки амлодипін активно зв'язується з білками плазми, ефект діалізу незначний. Гемодіаліз розувастатину неефективний.

Побічні реакції

- Дуже часто (³ 1/10);

- часто (від ³ 1/100 до < 1/10);

- нечасто (від ³ 1/1 000 до < 1/100);

- рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1 000);

- дуже рідко (< 1/10 000);

- невідомо (неможливо визначити за наявними даними)

Таблиця 2

1 Частота залежатиме від наявності або відсутності факторів ризику (глюкоза крові натщесерце ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Під час лікування амлодипіном було зафіксовано виключні випадки екстрапірамідного синдрому.

Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку небажаних лікарських реакцій має тенденцію до дозозалежності.

Опис окремих несприятливих реакцій

Вплив на нирки. Протеїнурія, яка виявлялася за допомогою тест-смужок та яка за своєю природою переважно була канальцевою, спостерігалась у пацієнтів, які приймали розувастатин. Відхилення показника білка в сечі від норми (відсутній чи сліди) до ++ чи більше спостерігались у < 1% пацієнтів під час лікування дозами 10 та 20 мг та приблизно у 3% пацієнтів, які приймали дозу 40 мг. Мінімальне відхилення від норми (відсутній чи сліди) до + спостерігалося при прийомі розувастатину в дозі 20 мг. Огляд даних клінічних досліджень та постреєстраційного застосування наразі не виявив причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією та гострою або прогресуючою хворобою нирок.

У пацієнтів, які лікувалися розувастатином, спостерігалася гематурія (частота її появи є низькою).

Вплив на скелетну мускулатуру. Про ефекти з боку скелетних м'язів, наприклад міалгію, міопатію (в тому числі міозит) та рідко - рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї, повідомляли пацієнти, які приймали розувастатин у всіх дозуваннях, зокрема в дозі вище 20 мг.

Дозозалежне підвищення рівнів КФК спостерігалося у пацієнтів, які приймали розувастатин; більшість випадків були легкими, безсимптомними та минущими. Якщо рівні КФК підвищені (> 5 х ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку. Як і у разу застосування інших інгибіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів HbA1c.

При прийомі деяких статинів спостерігалися такі несприятливі явища:

- сексуальна дисфункція;

- виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо на тлі довготривалої терапії.

Про розвиток рабдоміолізу, серйозних порушень функції нирок і серйозних ускладнень з боку печінки (переважно підвищення рівнів печінкових трансаміназ) повідомлялося частіше при застосуванні розувастатину в дозі 40 мг.

У процесі післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату.

Зрідка у післяреєстраційному періоді повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана - 3 тижні).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Звітність про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції слід подавати відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи та світла. Лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. КРКА, д.д., Ново место, Словенія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.