Периндоприл 8/Амлодипин 10 Крка

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Периндоприл 4/амлодипин 5 KРKA

Периндоприл 4/амлодипин 10 KРKA

Периндоприл 8/амлодипин 5 KРKA

Периндоприл 8/амлодипин 10 KРKA

(Perindopril 4/amlodipine 5 KRKA

Perindopril 4/amlodipine 10 KRKA

Perindopril 8/amlodipine 5 KRKA

Perindopril 8/amlodipine 10 KRKA)

Состав

действующие вещества: периндоприл, амлодипин;

1 таблетка содержит: 4 мг периндоприлу терт-бутиламіну(что отвечает 3,34 мг периндоприлу) и 5 мг амлодипину(что отвечает 6,935 мг амлодипину бесилату) или

4 мг периндоприлу терт-бутиламіну(что отвечает 3,34 мг периндоприлу) и 10 мг амлодипину(что отвечает 13,870 мг амлодипину бесилату), или

8 мг периндоприлу терт-бутиламіну(что отвечает 6,68 мг периндоприлу) и 5 мг амлодипину(что отвечает 6,935 мг амлодипину бесилату), или

8 мг периндоприлу терт-бутиламіну(что отвечает 6,68 мг периндоприлу) и 10 мг амлодипину(что отвечает 13,870 мг амлодипину бесилату);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизований; натрию крохмальгликолят; кальцию хлорид, гексагидрат; натрию гидрокарбонат; кремнию диоксид коллоидный безводен; магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

4 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, немного двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

4 мг/10 мг: белые или почти белые, в форме капсулы, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны таблетки;

8 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

8 мг/10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Код АТХ C09B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Скорость и степень всасывания периндоприлу и амлодипину как монопрепаратов в составе препарата Периндоприл/амлодипин KРKA существенно не отличаются.

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором ангиотензинперетворюючего фермента(АПФ), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Ангиотензинпревращающий фермент, или киназа, есть ексопептидазой, что дает возможность превращать ангиотензин I в ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептиду. Торможение активности ангиотензинперетворюючего фермента приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, повышения активности ренину в плазме крови(за счет притеснения негативной обратной связи на высвобождение ренину) и снижения секреции альдостерону. Поскольку ангиотензинперетворюючий фермент блокирует брадикинин, торможение активности этого фермента приводит к увеличению активности циркулирующей и локальной каликреин-кининовой системы, а следовательно, - к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует действию ингибиторов АПФ относительно снижения артериального давления и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов(например кашлю).

Периндоприл в организме превращается в активный метаболит - периндоприлат. Другие метаболити не демонстрируют активность в ингибуванни АПФ в экспериментальных условиях.

Артериальная гипертензия.

Периндоприл проявляет активность при слабой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензии. Он снижает систолический и диастоличний артериальное давление как в положении пациента, лежа, так и в положении, стоя.

Периндоприл снижает общее периферическое сопротивление, которое приводит к уменьшению системного артериального давления. Увеличение периферического кровообращения происходит практически без изменения частоты сердечных сокращений. Как правило, увеличивается почечный кровоток, при этом скорость клубочковой фильтрации практически не изменяется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часы после однократного приема и хранится по меньшей мере 24 часы: соотношение Т/Р(максимальная эффективность/минимальная эффективность на протяжении суток) периндоприлу представляет 87-100 %. Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и хранится без тахифилаксии.

В случае прекращения применения периндоприлу эффекта отмены не возникает.

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Клинические исследования доказали, что периндоприл имеет сосудорасширяющие свойства. Он улучшает эластичность больших артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.

Комбинированная терапия с тиазидним диуретиком обнаруживает адитивний синергийний эффект. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также уменьшает риск гипокалиемии, вызванной диуретиком.

Сердечная недостаточность.

В экспериментальных исследованиях застойная сердечная недостаточность была вызвана перевязыванием коронарной артерии и доказана, что периндоприл уменьшает гипертрофию миокарда и чрезмерное количество субэндокардиального коллагена, возобновляет соотношение миозина и изоензиму и снижает частоту возникновения реперфузионной аритмии.

Периндоприлу терт-бутиламін облегчает работу сердца путем уменьшения перед- и пислянавантаження на сердце.

Исследования при участии пациентов с сердечной недостаточностью продемонстрировали:

- уменьшение давлению наполнения правого и левого желудочков

- снижение системного периферического сопротивления

- увеличение сердечного индекса и улучшение сердечных выбросов

- увеличение регионального мышечного кровотока в миокарде.

В ходе сравнительных исследований первое назначение 2 мг периндоприлу пациентам с сердечной недостаточностью легкой и средней степени не было связано с любым достоверным снижением артериального давления сравнительно с таким при применении плацебо.

Амлодипін

Амлодипін - антагонист ионов кальция, который блокирует поступление ионов кальция сквозь мембраны к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипину предопределен непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипину при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями.

1. Амлодипін расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление(постнагрузка). Снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

2. Механизм действия амлодипину также, возможно, включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол. Такое расширение увеличивает снабжение кислорода к миокарду у пациентов со стенокардией Принцметала. У пациентов с артериальной гипертензией дозирования 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления(как в положении, стоя, так и лежа) в течение всего 24-часового интервала.

У пациентов со стенокардией прием амлодипину 1 раз в сутки продлевает общее активное время, время к началу стенокардии и время до депрессии 1 мм ST- сегмента. Амлодипін снижает частоту стенокардии и уменьшает необходимость приему таблеток нитроглицерина.

Фармакокинетика.

Периндоприл

Абсорбция. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприлу в плазме крови представляет 1 час.

Периндоприл являются пролекарствами. 27 % общего количества принятого периндоприлу определяется в крови в виде активного метаболиту - периндоприлату. Кроме активного метаболиту - периндоприлату - препарат образует 5 метаболитив, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлату в плазме крови достигается через 3-4 часы после приема.

Прием еды уменьшает превращение периндоприлу в периндоприлат, следовательно, уменьшается его биодоступность, потому суточную дозу периндоприлу терт-бутиламіну рекомендуется принимать одноразово утром перед едой.

Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприлу и его концентрацией в плазме крови.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлату представляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывания периндоприлату с белками плазмы представляет 20 %, главным образом ‒ с ангиотензинперетворюючим ферментом, но этот показатель является дозозависимым.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой. Период окончательного полувыведения несвязанной фракции представляет приблизительно 17 часы. Стадия равновесной концентрации в плазме крови наступает через 4 дни от начала лечения.

Особенные группы пациентов. Выведение периндоприлату замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Рекомендовано подбирать дозу для пациентов с почечной недостаточностью, учитывая степень недостаточности(клиренсу креатинина).

Диализный клиренс периндоприлату - 70 мл/мин.

Кинетика периндоприлу изменяется у больных циррозом печенки : печеночный клиренс периндоприлу уменьшается вдвое. Однако количество периндоприлату, что образуется, не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно корректировать дозу.

Амлодипін

После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6-12 часы после приема. Абсолютная биодоступность представляет от 64 до 80 %. Объем распределения равняется приблизительно 21 л/кг. Прием еды не влияет на биодоступность амлодипину. Исследование in vitro показали, что приблизительно 97,5 % циркулирующего амлодипину связывается с белками плазмы крови.

Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 35-50 часы, что дaє возможность назначать препарат один раз на сутки. Амлодипін метаболизуеться в печенке с образованием неактивных метаболитив. 60 % принятой дозы выводятся с мочой, а 10 % препарату - в неизмененном виде.

Применение пациентам пожилого возраста. Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипину в плазме крови, одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у младших пациентов. У людей пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипину, что приводит к увеличению AUC(площади под кривой "концентрация/время") и периоду полувыведения. Рекомендованный режим дозирования для пациентов пожилого возраста является аналогичным, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. См. "Способ применения и дозы".

Применение пациентам с нарушением функции печенки. Период полувыведения амлодипину, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия та/або стабильная ишемическая болезнь сердца, для замены терапии у пациентов, состояние которых поддается адекватному контролю за помощью периндоприлу и амлодипину, что принимаются одновременно в тех же дозах.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к периндоприлу(или любых других ингибиторов АПФ), к амлодипину(или другого дигидропиридина) или к любому вспомогательному веществу;

- ангионевротический отек в анамнезе после применения любых ингибиторов АПФ;

- идиопатический или наследственный ангионевротический отек;

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шок, включая кардиогенный шок;

- обструкция исходного тракта левого желудочка(например выраженный стеноз аорты);

- нестабильная стенокардия(за исключением стенокардии Принцметала);

- сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда(в течение первых 28 дни) или с нестабильной гемодинамикой;

- беременность или планирование беременности; кормление груддю;

- детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Все предостережения, которые связаны с каждым из компонентов препарата, касаются и препарата Периндоприл/амлодипин KРKA.

Для периндоприлу

Одновременное приложение не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию.

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), гепарини, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Противопоказано одновременное применение периндоприлу из алискиреном пациентам, больным сахарным диабетом, или пациентам с нарушенной функцией почек, учитывая повышенный риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярной заболеваемости и смертности и не рекомендовано всем другим группам пациентов.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина.

По опубликованным данным известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным дибетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшениям функции почек(в том числе острой почечной недостаточности) сравнительно с монотерапией препаратами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Двойная блокада(то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) может быть применена в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Естрамустин. Повышение риска возникновения побочных реакции, таких как ангионевротический отек(ангиоедема).

Калійзберігаючі диуретики(например триамтерен, амилорид), соли калия.

Возникновение гиперкалиемии(возможно, летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью(адитивний гиперкалиемичний эффект). Вышеупомянутые препараты не рекомендованы для одновременного приложения из периндоприлом. Однако если одновременное назначение вышеупомянутых веществ является необходимым, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия плазмы крови.

Литий. При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно оборотное повышение концентрации лития в плазме и, соответственно, повышения риска его токсичного действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такого назначения обязательно тщательным образом контролировать уровень лития в плазме крови.

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания.

Противодиабетические средства(инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Эпидемиологические исследования допускают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств(инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее достоверно этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен. Усиление антигипертензивного эффекта. Необходимо контролировать артериальное давление и почечную функцию и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивных средств.

Диуретики. У пациентов, которые принимают диуретики, и особенно тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлу терт-бутиламіном. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог повлечь недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ(в таких случаях прием диуретика может быть обновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек(уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калійзберігаючі диуретики(еплеренон, спиронолактон). В случае одновременного применения еплеренону или спиронолактону в дозах от 12,5 мг до 50 мг на день с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо:

- в случае несоблюдения рекомендаций относительно назначения данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии(возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью ІІ- ІV классу за NYHA и фракцией выбросов < 40 %, которые предварительно лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком;

- перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;

- рекомендовано проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки. Возможное послабление антигипертензивного эффекта в случае одновременного применения ингибиторов АПФ из НПЗЗ, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ‑2, неселективные НПЗЗ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗЗ может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития острой почечной недостаточности, повышения уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности пациентам пожилого возраста. Пациентам следует возобновить водный баланс, а также необидно уделить внимание мониторинга функции почек сразу после назначения комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Одновременное приложение, которое нуждается внимания.

Антигипертензивные средства и вазодилататори. Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприлу терт-бутиламіну. Одновременное приложение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Гліптини(линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин). У пациентов, которым назначена комбинация глиптину и ингибитору АПФ, возможное повышение риска возникновения ангиоедеми в силу того, что глиптин снижает активность дипептилпептидази- ІV(ДПП- ІV).

Одновременное применение некоторых анестетикив, трицикличних антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Нітратоподібна реакция(симптомами являются: покраснение лица, тошнота, блюет и артериальная гипотензия) встречается редко у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота(натрию ауротиомалат).

Естрогени.

При одновременном приложении возможное уменьшение антигипертензивного действия препарату за счет задержки жидкости в организме.

Средства, которые подавляют функцию костного мозга, вместе с ингибиторами АПФ повышают риск нейтропении та/або агранулоцитоза.

Алкоголь, диуретики, антигипертензивные средства, трициклични антидепрессанты потенцируют гипотензивный эффект периндоприлу и повышают риск развития ортостатической гипотензии.

Для амлодипину

Дантролен(инфузия). Были отмеченные случаи желудочковой фибрилляции с летальным следствием на фоне применения верапамилу и внутривенного введения дантролену. Необходимо избегать комбинаций амлодипину и дантролену.

Одновременное приложение, которое требует особенного внимания.

Ингибиторы CYP3A4.

При сопутствующем применении ингибитора CYP3A4 эритромицина молодым и дилтиазему летним пациентам концентрации амлодипину в плазме росли на 22 % и 50 % соответственно. Однако клиническая значимость этих данных точно не известна. Нельзя исключать возможность того, что мощные ингибиторы CYP3A4(например кетоконазол, итраконазол, ритонавир) будут повышать концентрации амлодипину в плазме крови сильнее, чем дилтиазем.

Амлодипін следует осторожно применять вместе с ингибиторами CYP3A4, однако нежелательных явлений, вызванных таким взаимодействием, не отмечалось.

Индукторы CYP3A4.

Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Сопутствующее применение индукторов CYP3A4(например рифампицину, зверобоя обычного) может снизить концентрации амлодипину в плазме крови. Следует с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP3A4.

Клинические исследования взаимодействия демонстрируют, что грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний(антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипину.

Сопутствующее приложение, которое нуждается наблюдения.

Блокаторы(бизопролол, карведилол, метопролол) Беты.

Риск артериальной гипотензии и ослабление сердечной деятельности может наблюдаться у пациентов с сердечной недостаточностью, как с латентной формой да и с клинически явной(негативное влияние инотропного эффекта). Кроме того, лечение блокаторами беты в случае чрезмерного гемодинамического влияния может значительно снизить действие симпатоадреналовой системы.

Другие комбинации.

Амлодипін можно безопасно применять вместе с тиазидними диуретиками, блокаторами беты, ингибиторами ангиотензинперетворюючего фермента, нитратами длительного действия, сублингвальними формами нитроглицерина, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидами(гелем гидроокиси алюминия, магния гидроксидом, симетиконом), циметидином, нестероидными противовоспалительными средствами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Следовательно, специфические исследования, проведенные с применением определенных препаратов, не выявили ни одного влияния на амлодипин.

Сопутствующее приложение, которое нуждается наблюдения.

Антигипертензивные средства и вазодилатори.

- Одновременное применение этих препаратов может повысить гипотензивное влияние периндоприлу и амлодипину.

- Одновременное приложение с нитроглицерином и другими нитратами или вазодилататорами может еще больше снизить артериальное давление, а потому должно назначаться с осторожностью.

- Кортикостероиды, тетракозактид уменьшают антигипертензивное действие препарату(задержка жидкости и солей в результате действия кортикостероидов).

- Альфа-блокатори(празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают гипотензивное действие и повышают риск ортостатической артериальной гипотензии.

- Аміфостин может усиливать гипотензивное действие амлодипину.

- Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики усиливают гипотензивное действие и риск развития ортостатической артериальной гипотензии.

Особенности применения

Все предостережения, которые связаны с каждым из компонентов препарата, касаются препарата Периндоприл/амлодипин KРKA.

Для периндоприлу

Перед началом и во время применения препарата необходимо проводить мониторинг артериального давления, функций почек и уровня калия в плазме крови.

Стабильная ишемическая болезнь сердца.

В случае, если в течение первого месяца лечения периндоприлом состоялся эпизод нестабильной стенокардии(любой тяжести), необходимо тщательным образом взвесить соотношение риск/польза, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.

Артериальная гипотензия.

Прием ингибиторов АПФ может повлечь снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией и является достовернее у пациентов с гиповолемией, в тех, кто принимает диуретики, находится на диете с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или блюет или у пациентов с тяжелой ренинозалежной артериальной гипертензией. Симптоматическая артериальная гипотензия является достовернее у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее достоверно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают большие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам необходимо находиться под тщательным надзором врача. Такие же предостережения существуют для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, в которых чрезмерное снижение артериального давления может повлечь инфаркт миокарда или инсульт.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтального положения и в случае необходимости ввести внутривенно 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без любых препятствий после возобновления объема крови и повышения артериального давления.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением периндоприлу терт-бутиламін может повлечь дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект является предсказуемым и обычно не нуждается отмены препарата. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может возникнуть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприлу терт-бутиламін назначают с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка(аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность.

В случае почечной недостаточности(клиренс креатинина < 60 мл/хв) начальная доза периндоприлу назначается в соответствии с клиренсом креатинина пациента(см. раздел "Способ применения и дозы"), а дальше - в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг калия и креатинина является обычным стандартом для таких пациентов.

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, которая возникает в начале применения ингибиторов АПФ, может привести к нарушению функции почек, в некоторых случаях - с возникновением острой почечной недостаточности, которая обычно является оборотной.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось увеличение уровней мочевины крови и креатинина в сыворотке крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Это особенно касается пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. У таких пациентов лечения следует начинать под тщательным наблюдением врача из маленьких доз и с осторожной титрациею доз. Учитывая вышесказанное, лечение диуретиками может способствовать возникновению артериальной гипотензии, потому их нужно отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели лечения периндоприлу терт-бутиламіном.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, в которых к началу лечения не было выявлено реноваскулярних заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприлу терт-бутиламін назначали одновременно с диуретиком. Но это более характерно для пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может стать необходимым снижения дозы та/або отмена диуретика та/або периндоприлу терт-бутиламіну.

Пациенты, которые находятся на гемодиализе.

У пациентов, которые находятся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран и принимают сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, возникали реакции анафилактического типа. Поэтому для таких пациентов необходимо принять решение относительно использования другого типа диализных мембран или другого класса антигипертензивных препаратов.

Пациенты после трансплантации почки.

Опыт относительно назначения периндоприлу терт-бутиламіну пациентам потом недавно перенесенной операции из трансплантации почки отсутствует.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели та/або гортани у пациентов во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприлу терт-бутиламіну. Это может случиться когда-либо во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и установить соответствующий надзор по состоянию пациента к полному исчезновению симптомов. В тех отдельных случаях, когда отек распространяется лишь в зоне лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальным последствиям. В случае, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, которая вызывает обструкцию дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина та/або обеспечение проходности дыхательных путей. Пациентам следует находиться под тщательным медицинским надзором к полному исчезновению симптомов, которые возникли, и стабилизации состояния.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска относительно возникновения ангиоедеми во время приема ингибитора АПФ.

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль(с тошнотой или блюет или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С- 1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования, или во время хирургического вмешательства. Потом отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Інтестинальний ангионевротический отек необходимо исключить во время проведения дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, которые принимают ингибиторы АПФ.

Анафілактоїдні реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности(ЛНЩ).

Редко у пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности(ЛНЩ) с использованием декстрансульфату, могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидни реакции. Развития анафилактоидних реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафілактоїдні реакции во время десенсибилизирующей терапии.

У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, которые содержат пчелиный яд, могут возникать анафилактоидни реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть опять при неосторожном проведении провокационных проб.

Печеночная недостаточность.

Случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует в быстротекущий некроз печенки и иногда смерть, встречаются редко. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Пациентам, в которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить его прием и получить соответствующее медицинское обследование и лечение.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.

Среди пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у вышеупомянутых пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в одиночных случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. Если периндоприл назначается таким пациентам, рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов крови, а пациенты должны знать, что необходимо извещать о любом проявлении инфекционного заболевания(боль в горле, лихорадку).

Расовый фактор.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренину в крови пациентов с артериальной гипертензией данной популяции.

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель является непродуктивным, стойким и прекращается потом отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, нужно учитывать во время проведения дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина ІІ в ответ на компенсаторное высвобождение ренину у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, которые вызывают гипотензию. Препарат следует отменить за один день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана отмеченным механизмом, состояние больного можно нормализовать увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприлу, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии принадлежат почечная недостаточность, ухудшение функции почек, век свыше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду), пищевых добавок, которые содержат калий, или заменителей соли с калием, или приемом других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови(например гепарину). Применение пищевых добавок, которые содержат калий, калийзберигаючих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может повлечь возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. Если одновременное применение периндоприлу и любого из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови.

Пациенты, больные сахарным диабетом.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательным образом контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ.

Литий.

Одновременный прием лития и периндоприлу обычно не рекомендованный(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Калійзберігаючі препараты, пищевые добавки, которые содержат калий или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприлу с калийзберигаючими препаратами или пищевыми добавками, которые содержат калий, не рекомендуется.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС).

Имеющиеся сообщения относительно возникновения артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушения функции почек(в т.ч. острой почечной недостаточности), особенно при одновременном приеме препаратов, которые влияют на РААС. Комбинация ингибитора АПФ(иАПФ) с блокатором рецепторов ангиотензина ІІ(БРА) или из алискиреном учитывая двойную блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не рекомендованная.

Пациентам, больным сахарным диабетом, или с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2) одновременный прием из алискиреном противопоказан(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Для амлодипину

Нарушение функции печенки.

Период полувыведения амлодипину, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушением функции печенки. По этой причине применять препарат таким больным следует с осторожностью и тщательным образом контролировать уровень печеночных ферментов.

Сердечная недостаточность.

Пациенты с сердечной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью.

При применении амлодипину для лечения пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии(III - IV класс за NYHA) в ходе исследования был отмечен рост частоты случаев отека легких, хотя значимой разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности сравнительно с группой плацебо не наблюдалось.

Предостережение при применении.

Одновременное применение препарата Периндоприл/амлодипин KРKA с препаратами лития, калийзберигаючими диуретиками или пищевыми добавками, которые содержат калий, или из дантроленом не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Лечение препаратом противопоказано в течение беременности. Пациенткам, которые планируют беременность, рекомендуется перейти на другие альтернативные средства, безопасность применения которых во время беременности доказана. В случае установления беременности препарат следует немедленно отменить и как можно быстрее начать альтернативную терапию.

Кормление груддю.

Противопоказано применение препарата в период кормления груддю в связи с отсутствием данных относительно его проникновения в грудное молоко. Во время кормления груддю необходимо альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автомобилем или работе с разными механизмами нужно принимать во внимание возможность развития таких побочных реакций, как головокружение или слабость.

Способ применения и дозы

Начинают лечения с 1 таблетки на сутки одноразово, которую желательно принять утром перед приемом еды.

Таблетки не подлежат разделению. Диапазон дозирования препарата дает возможность гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента с учетом показания для применения, течения заболевания и показателей артериального давления.

Применение фиксированной комбинации не приемлемо для начальной терапии.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка препарата Периндоприл/амлодипин KРKA с дозированием 8 мг/10 мг на сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста

Выведение периндоприлату замедляется у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия. Препарат Периндоприл/амлодипин KРKA можно назначать пациентам из КК ≥ 60 мл/мин. Препарат Периндоприл/амлодипин KРKA противопоказан пациентам из КК < 60 мл/хв в этой врачебной форме. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприлу и амлодипину, как монопрепаратов.

Изменение концентрации амлодипину в плазме не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Схема дозирования для пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Поэтому препарат Периндоприл/амлодипин KРKA следует применять с осторожностью.

Деть.

Препарат противопоказано назначать детям(в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия исследований при участии этой группы пациентов.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Периндоприл/амлодипин KРKA при применении человеку отсутствует.

Передозировка(прием больших доз) амлодипину может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, как следствие, к значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, в т. ч. с развитием шока вплоть до летального следствия. Амлодипін не выводится при гемодиализе.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипину, нуждается проведения активных мероприятий, направленных в поддержку функций сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и легких, обеспечения положения больного, лежа с поднятыми нижними конечностями, контроль объема циркулирующей крови, диуреза.

Для возобновления тонуса сосудов и нормального уровня артериального давления показанное назначение сосудосуживающих средств. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов внутривенно вводят глюконат кальцию.

В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, то эффективность диализа маловероятна.

Даны о передозировке периндоприлу при применении человеку ограничены. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ускоренное сердцебиение, брадикардия, головокружение, волнение, кашель. Лечение следует проводить путем внутривенного введения физраствора. При появлении артериальной гипотензии пациенту необходимо предоставить горизонтальное положение с низким изголовьем. Можно также применить ангиотензин II та/або катехоламины для внутривенного введения. Удалить периндоприл из системного кровообращения можно путем гемодиализа. Для устранения брадикардии, которая не поддается лечению, рассматривают вопрос относительно имплантации водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, концентрацию электролитов и креатинина в крови.

Побочные реакции

Отмечены ниже побочные эффекты наблюдались при лечении периндоприлом или амлодипином отдельно и зарегистрированы в соответствии с классификацией MedDRA по органам и системам и частоте возникновения : очень часто(> 1/10); часто(>l/100 к <l/10); иногда(>l/l000 к <l/100); редко(>l/10000 к <l/l000); очень редко(<l/10000); частота неизвестна(частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы за частотой побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Побочные явления бывают незначительными и временными в большинстве пациентов.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.