Розуфаст

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗУФАСТ

(ROSUFAST)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10,40 мг розувастатину кальция, что эквивалентно 10 мг розувастатину, или 20,80 мг розувастатину кальция, что эквивалентно 20 мг розувастатину;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кальцию фосфат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; бутилгидрокситолуол(Е321); тальк; магнию стеарат; Опадрай ІІ розовый(31К84972) (гипромелоза; титану диоксид(Е171); лактоза, моногидрат; триацетин; железа оксид красен(Е172)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные фiзико - хiмiчнi свойства:

таблетки по 10 мг: округлые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, гладкие с обеих сторон;

таблетки по 20 мг: округлые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с распределительной черточкой с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, орган-мишень для уменьшения уровней холестерину.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Фармакодинамічна действие

Розуфаст снижает повышенный уровень холестерина ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ). Он также уменьшает уровни аполипопротеину В, холестерину липопротеидов невысокой плотности(ХС-неЛПВЩ), холестерина липопротеидов очень низкой плотности(ХС-ЛПДНЩ), триглицеридов липопродеидов очень низкой плотности(ТГ-ЛПДНЩ) и повышает уровень аполипопротеину А-І(таблица 1). Розуфаст также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общего холестерина(ХС) /ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и апоВ/АпоА-І.

Таблица 1. Ответ на розувастатин у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею типа IIa и IІb(откорректировано среднее процентное изменение сравнительно с исходным уровнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту - через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клиническая эффективность

Розуфаст эффективный в лечении взрослых с гиперхолестеринемиею - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особенных групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемиею.

Розувастатин эффективно снижает уровни холестерина в большинстве пациентов с гиперхолестеринемиею типа IIa и IIb(средний начальный уровень ХС-ЛПНЩ приблизительно 4,8 ммоль/л) к целевым значениям, установленным наставлением Европейского общества атеросклероза(EAS; 1998); приблизительно в 80 % пациентов, которые принимали препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНЩ за EAS(< 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые получали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижения целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования к суточной дозе 40 мг(12 недели лечение) ХС-ЛПНЩ снижался на 53 %. У 33 % пациентов достигались нормативные уровни ХС-ЛПНЩ за EAS(< 3 ммоль/л).

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею при усиленном титровании доз 20-40 мг уровень ХС-ЛПНЩ снижался в среднем на 22 %.

Наблюдается адитивний эффект препарата на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации из фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВЩ при применении в комбинации с ниацином(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов возрастом 45-70 годы с низким риском ишемической болезни сердца(определенным как риск за Фрамінгемською шкалой < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНЩ 4 ммоль/л(154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом(определенным по возрастанию толщины комплекса інтима-медія сонной артерии - ТКІМСА) розувастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет значительно замедлял, сравнительно с плацебо, прогресс максимальной ТКІМСА в 12 точках сонной артерии на - 0,0145 мм/год. Прямой корреляции между уменьшением ТКІМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не установлено.

Дозу 40 мг следует назначать лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств(см. раздел "Способ применения и дозы").

Целесообразность применения статинив летним пациентам(мужчины возрастом ≥ 50 годы и женщины возрастом ≥ 60 годы) как средству первичной профилактики значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний доказана фактом снижения концентрации холестерина ЛПНЩ на 45 % (p < 0,001) сравнительно с группой плацебо при применении розувастатину в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет.

В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % за Фрамінгемською шкалой наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда(р =3D 0,028), в группе розувастатину сравнительно с плацебо. Уменьшение абсолютного риска представляло 8,8 случаю на 1000 пацієнто-років. Показатель общей смертности не изменялся в этой группе высокого риска(р =3D 0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска с исходным значением ≥ 5 % за шкалой оценки сердечно-сосудистых рисков SCORE(экстраполировано с целью включения данных участников возрастом свыше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда(р =3D 0,0003), в группе розувастатину сравнительно с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного за частотой событий, представляло 5,1 случаю на 1000 пацієнто-років. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска не изменялся(р =3D 0,076).

Деть

У пациентов возрастом 10-17 годы(на II - IV стадии развития за Таннером, девушки, в которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые в течение 12 недель получали розувастатин или плацебо, после чего ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель, уровень ХС-ЛПНЩ уменьшается на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатину в дозе 5, 10 и 20 мг на сутки сравнительно с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы(максимальная доза представляла 20 мг один раз на сутки) в 40,5 % пациентов удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНЩ менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено ни одного влияния на рост, массу, индекс массы тела(ІМТ) или половое дозревание(см. раздел "Особенности применения"). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатину(> в 1 году) на половое дозревание неизвестны.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительным образом увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50% менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с калом(всосанное и невсосанное действующее вещество вместе), остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, печеночное увлечение розувастатину происходит при участии мембранного транспортера OATP - C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном приложении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особенные группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею подобная фармакокинетике у взрослых(см. подразделение "Деть").

Раса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое более высоки чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно у 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

У пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- десметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) плазменные концентрации розувастатину были в 3 разы, а уровни N- десметил-метаболиту в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки

У пациентов с разными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатину не было выявлено при оценке состояния в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у пациентов, которые набрали 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое более высока, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается в больше, чем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит при участии транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину(AUC) повышена сравнительно с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розуфаст.

Деть

Фармакокінетичні параметры у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею полностью не определены. Некоторые данные свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых и значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

Применяют при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Применяют для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которые имеют высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

Розуфаст противопоказанный:

− пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или любого из вспомогательных веществ;

− пациентам с заболеваниями печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкого повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы более чем в 3 разы выше верхнего предела нормы(ВМН);

− пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

− пациентам с миопатией;

− пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин;

− в период беременности или кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

− нарушение функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

− гипотиреоз;

− наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

− наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

− злоупотребление алкоголем;

− ситуации, которые могут привести к повышению концентраций препарата в плазме крови;

− принадлежность пациентов к монголоидной расе;

− сопутствующее применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Розуфаст с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Розуфаст и циклоспорину значения AUC розувастатину были в среднем в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру / 100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение Розуфасту и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы розувастатину, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства

Одновременное применение препаратов розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижувальни дозы(³ 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата Розуфаст в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину у 1,2 раза(таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Розуфаст и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное приложение с суспензиями антацидов, которые содержат гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часы после приема розувастатитну. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное приложение с эритромицином снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения Розуфасту с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатину, дозу препарата нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение розувастатину следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу Розуфасту следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза Розуфасту будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции у 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение у 3,1 раза), При одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение у 7,1 раза).

Таблица 2. Действие на экспозицию розувастатину(AUC; в порядке снижения) лекарственных средств, которые вводятся одновременно, по данным опубликованных клинических исследований.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения препарата Розуфаст или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения препарата Розуфаст или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение розувастатину с пероральными контрацептивами приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней в крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют Розуфаст и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые лечились высшими дозами розувастатину, в частности 40 мг, и у большинства случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек(см. раздел "Побочные реакции"). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек более высокая при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Нарушение со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, которые принимали розувастатин в любых дозах, особенно свыше 20 мг. Одиночные случаи рабдомиолизу отмечались при применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Нельзя исключать возможность фармакодинамичной взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота сообщений о случаях рабдомиолизу, связанного с применением розувастатину, была выше при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, которая клинически проявляется стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкинази

Уровень креатинкинази(КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные ровные КК значительно повышены(> 5 разы выше верхнего предела нормы(ВМН)), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК больше чем в 5 разы превышает ВМН, применения препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Розуфаст, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска принадлежат:

- нарушение функции почек;

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- возраст > 70 годы;

- ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

- сопутствующее применение фибратив.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные ровные КК значительно повышены(> 5 разы выше ВМН), лечения начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять ровные КК. Применение препарата следует прекратить, если ровные КК значительно повышены(> 5 × разы выше ВМН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт(даже если ровные КК ≤ 5 × ВМН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно обновить терапию препаратом Розуфаст или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази в наименьшей дозе и под тщательным надзором. Регулярно проверять ровные КК у асимптоматичных пациентов нет потребности. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

Клинических доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру при приеме розувастатину и сопутствующих препаратов не было получено. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розуфаст в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении препарата Розуфаст в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать сравнительно с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Розуфаст не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые свидетельствуют о миопатии или возможности развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Розуфаст следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Рекомендовано проверять биохимические показатели функции печенки перед началом лечения и 3 месяцы потому. Применение препарата Розуфаст следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печенки(преимущественно о повышении уровня трансаминаз печенки) была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, предопределенной гипотиреозом или нефротичним синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь и только после этого начинать применение Розуфасту.

Изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Розуфаст развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечения Розуфастом.

Раса

Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата Розуфаст(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатину должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме была замечена у азиатских пациентов(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует взвесить пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розуфаст у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, и риск повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розуфасту не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Во время применения некоторых статинив, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких(см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применения статинив следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини, повышают уровень глюкозы в крови, а у пациентов с высоким риском развития диабета статини могут вызывать гипергликемию, которая будет нуждаться надлежащего лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6 - 6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным наставлениям.

В исследовании JUPITER зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Клинически установлено, что Розуфаст как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения Розуфасту и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было(см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(> 1 год) на половое дозревание неизвестны.

Установлено, что у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК > 10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдаются чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Розуфаст противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста во время приема Розуфасту должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина очень важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременела в период применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Розуфаст, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование из определения влияния розувастатину на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако учитывая фармакодинамични свойства, маловероятно, что Розуфаст будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых наставлений.

Препарат Розуфаст можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и переведенных на препарат из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. В случае необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Ввиду того, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг следует лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендованный надзор специалистов.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом > 70 годы представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения"). Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не нужна.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение Розуфасту пациентам с тяжелыми нарушениями почечной функции противопоказано в любых дозах(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла(см. раздел "Фармакокинетика"). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Опыт применения препарата пациентам с нарушениями больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует. Розуфаст противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки(см. раздел "Противопоказания").

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказанная.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии представляет 5 мг(см. раздел "Особенности применения").

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов(см. раздел "Противопоказания")

Сопутствующее приложение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков(например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии(в том числе рабдомиолизу) растет при сопутствующем применении Розуфасту с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатину в плазме в результате взаимодействия с этими транспортными белками(например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, в том числе комбинации ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Розуфаст. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств из розувастатином избежать невозможно, следует тщательным образом взвесить пользу и риск от сопутствующего приложения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата Розуфаст(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться в течение всего курса лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах свыше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата небольшому количеству пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, Розуфаст не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, в случае необходимости, принять пидтримуючих меры. Нужно контролировать функции печенки и ровные КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении Розуфасту, обычно легки и временны. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, которые применяли розувастатин, вышло из исследования через нежелательные реакции.

В нижеследующей таблице представленный профиль нежелательных реакций на розувастатин. Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системами органов.

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: частые(≥ 1/100 и < 1/10), нечастые(≥ 1/1000 и < 1/100), жидкие(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень жидкие(< 1/10 000), неизвестной частоты(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3. Нежелательные реакции

1 Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышены уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые принимали розувастатин. Изменения содержимого белка в моче от нуля или следов к значению ++ или больше наблюдались в < 1% пациентов в некоторых часовых точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и приблизительно в 3 % - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов к значению + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатину отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если ровные КК повышены(> 5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

На фоне применения некоторых статинив отмечались расстройство половой функции и отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном приложении(см. раздел "Особенности применения").

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печенки(преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

Идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив; время до появления симптомов колеблется от 1 дня до несколько лет, а исчезают симптомы в среднем через 3 недели.

Деть

Повышение уровня креатинкинази > 10 разы выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще у детей и подростков в 52-недельном клиническом исследовании в сравнении с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков подобен такому у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Бафна Фармасьютікалс Лтд., Индия / Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. 147, Мадгаварам - Ред Хілс Роуд, Грентліон, Вілидж Вадакараї Ченнаї Тамил Наду IN 600052, Индия / 147, Madhavaram - Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Заявитель. СКАН БИОПАПОК ЛТД, Индия / SCAN BIOTECH LTD, India.

Местонахождение заявителя.

Е- 4/300, Арера Колонне Екстеншн, 462016, Бхопал,(М.П.) Индия / E - 4/300, Arera Colony Extension, 462016, Bhopal,(M.P.) India.