Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

УРОТОЛ®

(UROTOL®)

Состав

действующее вещество: tolterodine;

1 таблетка содержит толтеродину гидрогену тартрату 2 мг, что эквивалентно 1,37 мг толтеродину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию стеарилфумарат, гипромелоза, макрогол 6000, титану диоксид(Е 171), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Препараты для лечения повышенной частоты мочеиспусканий и недержания мочи. Код АТХ G04B D07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Толтеродин является специфическим конкурентным антагонистом мускаринових рецепторов с селективным действием(действие на мочевой пузырь более выражено, чем на слюнные железы) в условиях in vivo. Один из метаболитив толтеродину(5-гидроксиметильне производное толтеродину) имеет фармакологический профиль, аналогичный к начальному соединению. У пациентов с ускоренным(интенсивным) метаболизмом этот метаболит значительно усиливает терапевтический эффект толтеродину(см. раздел "Фармакокинетика").

Терапевтический эффект можно ожидать на протяжении 4 недель.

Влияние толтеродину оценивалось у пациентов, в которых к началу лечения проводили уродинамични исследование, и в зависимости от результатов уродинамики их распределяли в группу с позитивной уродинамикой(проворное недержание) или в группу с негативной уродинамикой(сенсорное недержание). Пациенты были рандомизированы в группы лечения толтеродином или плацебо. Исследование не дало убедительных доказательств того, что толтеродин имеет влияние на пациентов с сенсорным недержанием мочи сравнительно с плацебо.

Клиническое влияние толтеродину на интервал QT определяли с помощью ЭКГ, которые были получены в 600 пациентов, в том числе у пациентов пожилого возраста и пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. Изменения интервала QT не продемонстрировали значительных отличий между группой плацебо и группой, которая получала активное лечение.

Эффект толтеродину на удлинение интервала QT был дополнительно проанализирован в
мужчин и женщин возрастом 18-55 годы. Исследованные получали толтеродин немедленного высвобождения по 2 мг 2 разы на сутки и по 4 мг 2 разы на сутки. Результаты(откорректированы в соответствии с формулой Фредерика(Fridericia)) при максимальной концентрации толтеродину(1 час) продемонстрировали среднее увеличение интервала QTc на 5,0 мс и 11,8 мс для толтеродину 2 мг 2 разы на сутки и 4 мг 2 разы на сутки соответственно, и 19,3 мс для моксифлоксацину(400 мг), который использовали в качестве препарат сравнения. Модель фармакокинетики/фармакодинамики продемонстрировала, что интервал QTc увеличивается у пациентов со сниженным метаболизмом(при отсутствии CYP2D6), которые получали лечение толтеродином 2 мг 2 разы на сутки, подобно результатам, которые наблюдались у пациентов с ускоренным метаболизмом, которые получали 4 мг 2 разы на сутки. В двух случаях дозирования толтеродину ни в одного исследуемого, независимо от метаболического профиля, абсолютная величина QTcF не превышала 500 мс или не демонстрировала отклонение от начального уровня выше 60 мс. Эти изменения считаются особенно значительными пороговыми значениями. Доза 4 мг 2 разы на сутки отвечает максимальной экспозиции(Cmax), которая в 3 разы выше той, которая была получена при максимальной терапевтической дозе.

Деть. Эффективность препарата у детей не была продемонстрирована. В исследованиях не наблюдалось никаких существенных изменений от начальных показателей между двумя группами относительно общего количества случаев недержания мочи на неделю(см. раздел "Побочные реакции").

Фармакокинетика.

Толтеродин быстро всасывается. Концентрация толтеродину и его 5-гидроксиметильного метаболиту в сыворотке крови достигает пикового значения через 1-3 часы после применения. Период полураспада толтеродину в таблетках представляет 2-3 часы у пациентов с интенсивным метаболизмом и близко 10 часы у пациентов со сниженным метаболизмом(при отсутствии CYP2D6). При применении таблетки равновесные концентрации препарата достигаются на протяжении 2 дней.

Еда не влияет на экспозицию несвязанного толтеродину и активного 5-гидроксиметильного метаболиту у лиц с интенсивным метаболизмом, хотя уровень толтеродину повышается, когда его применять во время еды. Также не отмечается клинически значимых изменений у лиц со сниженным метаболизмом.

Всасывание: после орального применения толтеродин поддается метаболизму первого прохождения в печенке, катализируется с помощью CYP2D6, что приводит к образованию
5-гидроксиметильного метаболиту, основного фармакологически равносильного метаболиту. Абсолютная биодоступность толтеродину представляет 65 % у лиц со сниженным метаболизмом(при отсутствии CYP2D6) и 17 % - у лиц с быстрым метаболизмом.

Распределение: толтеродин и его 5-гидроксиметильний метаболит связываются преимущественно из орозомукоидом. Несвязанные фракции представляют 3,7 % и 36 % соответственно. Объем распределения толтеродину представляет 113 литров.

Выведение: после перорального применения толтеродин метаболизуеться в основном в печенке. Первичный путь метаболизма - с помощью полиморфного фермента CYP2D6, который приводит к образованию 5-гидроксиметильного метаболиту. В дальнейшем этот метаболит метаболизуеться к метаболитив 5-карбоновой кислоты и N- дезалкилованой 5-карбоновой кислоты, которые представляют
51 % и 29 % метаболитив, выявленных в моче соответственно. Приблизительно в 7 % популяции отсутствующая активность CYP2D6. У таких пациентов(какие имеют медленный метаболизм) толтеродин поддается дезалкилуванню изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N- дезалкилований толтеродин, что не имеет клинического эффекта.

Другая часть популяции состоит из лиц с быстрым метаболизмом. Системный клиренс толтеродину у пациентов с быстрым метаболизмом представляет около 30 л/часами У лиц со сниженным метаболизмом сниженный клиренс приводит к значительному увеличению сывороточной концентрации толтеродину(приблизительно семикратное значение) при незначительной концентрации
5-гидроксиметильного метаболиту.

Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболиту равносильная такой толтеродину.

В результате отличий в связывании толтеродину и 5-гидроксиметильного метаболиту с белками экспозиция(AUC) несвязанного толтеродину у лиц со сниженным метаболизмом близкая к сумме несвязанного толтеродину и 5-гидроксиметильного производного у пациентов с активностью CYP2D6 при одинаковом режиме дозирования. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата одинаковы и не зависят от фенотипу.

После применения [14С]-толтеродину приблизительно 77 % радиоактивности выводится с мочой и 17 % - с калом. Менее 1 % дозы выводится в неизмененном состоянии и близко 4 % - в виде
5-гидроксиметильного метаболиту. Карбоксилированный метаболит и аналогичный к нему дезалкилований метаболит представляют приблизительно 51 % и 29 %, что выводятся с мочой.

В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика является линейной.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функций печенки : у лиц с циррозом печенки определяется приблизительно вдвое высшая экспозиция несвязанного толтеродину и его 5-гидроксиметильного метаболиту.

Нарушение функций почек : у пациентов с нарушением функций почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (GFR клиренс инулина ≤ 30 мл/хв) средняя экспозиция несвязанного толтеродину и его 5-гидроксиметильного метаболиту вдвое более высокая. У этих пациентов уровни других метаболитив в плазме крови были значительно выше (достигали 12-кратного роста). Клиническая значимость повышенной экспозиции этих метаболитив неизвестна. Даны относительно нарушения функций почек слабой и умеренной степени отсутствуют.

Деть.

Экспозиция активного фрагменту действующего вещества на 1 миллиграмм дозы подобная у взрослых и подростков. У детей в возрасте от 5 до 10 лет средняя экспозиция активного фрагменту действующего вещества на 1 миллиграмм дозы приблизительно вдвое выше, чем у взрослых.

Клинические характеристики

Показание

Симптоматическое лечение повышенной активности мочевого пузыря с частыми императивными позывами к мочеиспусканию та/або недержанием мочи.

Противопоказание

Препарат противопоказан пациентам из:

- гиперчувствительностью к толтеродину или к вспомогательным веществам лекарственного средства;

- задержкой мочи;

- неконтролируемой закритокутовой глаукомой;

- миастенией гравис;

- язвенным колитом тяжелой степени;

- токсичным мегаколоном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не рекомендуется одновременное применение препаратов системного действия по мощному притеснению CYP3A4, таких как макролиды(эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства(кетоконазол и итраконазол) и антипротеазы, через повышение сывороточной концентрации толтеродину при сниженном уровне метаболизма CYP2D6 и дальнейшим риском передозировки(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение других препаратов, которые имеют антимускарину свойства, может привести к усилению терапевтического эффекта и проявлениям побочных реакций. И, наоборот, терапевтический эффект толтеродину может быть снижен при одновременном применении агонистов холинергичних мускаринових рецепторов.

Толтеродин может снижать терапевтические эффекты прокинетиков(метоклопрамиду и цисаприду).

Одновременное применение флуоксетину(мощного ингибитора CYP2D6) не приводит к клинически значимому взаимодействию, поскольку толтеродин и его зависимый от CYP2D6- метаболит
- 5-гидроксиметил толтеродин - есть еквипотентними.

В исследованиях из изучения взаимодействия лекарственных средств не установлены взаимодействия из варфарином или комбинированными пероральными противозачаточными средствами(етинилестрадиол/левоноргестрел).

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что толтеродин не является метаболическим ингибитором CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 или 1А2. Таким образом, повышение концентраций в плазме крови препаратов, что метаболизуються этими изоферментами, не ожидается в случае их комбинированного приложения из толтеродином.

Особенности применения

Толтеродин следует применять с осторожностью пациентам из:

- значительной обструкцией путей оттока мочи с риском задержки мочи;

- обструктивным поражением желудочно-кишечного тракта, например, пилоростенозом;

- поражением почек(см. раздел "Способ применения и дозы");

- заболеваниями печенки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика");

- вегетативной нейропатией;

- грыжей пищеводного отверстия диафрагмы;

- риском развития снижения моторики желудочно-кишечного тракта.

Многократное применение суточной дозы, которая представляет 4 мг(терапевтическая доза) и 8 мг(повышенная терапевтическая доза) толтеродину немедленного высвобождения приводит к удлинению длительности интервала QT(см. раздел "Фармакодинамика"). Клиническая значимость этих данных не установлена и зависит от индивидуальных факторов риска и восприимчивости пациента. Следует соблюдать осторожность относительно применения толтеродину пациентам с факторами риска удлинения длительности интервала QT, в частности из:

- синдромом удлинения интервала QT врожденным или в анамнезе;

- нарушениями электролитного баланса такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия;

- брадикардией;

- уже существующими соответствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями(кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, аритмией, сердечной недостаточностью);

- одновременным применением лекарственных средств, которые имеют эффект удлинения интервала QT, в том числе антиаритмичных препаратов класса ІА(такие как хинидин, прокаинамид) и классу ІІІ(такие как амиодарон, соталол).

Особенное значение имеет применение мощных ингибиторов CYP3A4(см. раздел "Фармакодинамика"). Следует избегать совместимого применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Как и при применении всех других симптоматических методов лечения императивных позывов к мочеиспусканию и недержанию мочи, прежде чем назначать лечение, следует рассмотреть возможные органические факторы, которые влияют на срочность и частоту мочеиспусканий.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Даны относительно применения толтеродину беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен, потому препарат не рекомендуется применять в период беременности.

Кормление груддю.

Отсутствующие даны относительно проникновения толтеродину в грудное молоко. Следует избегать применения толтеродину в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Поскольку препарат может приводить к расстройствам аккомодации и влиять на скорость реакции, вероятное негативное влияние применения толтеродину на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза для взрослых и пациентов пожилого возраста представляет 2 мг 2 разы на сутки.

В случае появления нежелательных побочных реакций дозу можно уменьшить до 2 мг/сутки (по 1 мг
2 разы на сутки, возможное применение препаратов толтеродину в соответствующем дозировании).

У пациентов с нарушениями функций печенки и почек [скорость клубочковой фильтрации(выведение инулина) ≤ 30 мл/хв] рекомендованная суточная доза представляет 2 мг/сутки (по 1 мг
2 разы на сутки, возможное применение препаратов толтеродину в соответствующем дозировании).

Применение одновременно с ингибиторами CYP3A4 : рекомендованная суточная доза представляет 2 мг(по 1 мг 2 разы на сутки) для пациентов, которые применяют кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP3A4.

Эффект лечения следует оценивать через 2-3 месяцы.

Деть

Эффективность препарата у детей установлена не была, потому препарат не рекомендован для применения детям.

Передозировка

Наибольшая доза, которую применяли здоровые добровольцы, представляла 12,8 мг толтеродину
L- тартрату одноразово. Найтяжкішими побочными реакциями, которые регистрировали, были расстройства аккомодации и сложности мочеиспускания.

В случае передозировки толтеродину следует промыть желудок и назначить активированный уголь. При лечении симптомов передозировки следует применять следующие мероприятия:

- при развитии тяжелых антихолинергичних проявлений центрального происхождения(галлюцинации, значительное возбуждение) - применять физостигмин;

- при развитии тяжелых судорог или выраженного возбуждения - применять препараты бензодиазепинового ряда;

- при развитии дыхательной недостаточности - применять искусственную вентиляцию легких;

- при развитии тахикардии - применять блокаторы β-адренорецепторив;

- при развитии задержки мочи - применять катетеризацию мочевого пузыря;

- при развитии мидриаза - применять глазные капли пилокарпина та/або удерживать пациента в темном помещении.

Удлинения длительности интервала QТ наблюдали при применении общей суточной дозы
8 мг толтеродину немедленного высвобождения(что вдвое превышает рекомендованную суточную дозу препарата немедленного высвобождения и втрое превышает максимальную экспозицию действия препарата с продленным высвобождением в форме капсул), что применяли дольше 4 суток. В случае передозировки толтеродином следует обеспечить проведение стандартных мероприятий пидтримуючеи терапии для регулирования удлинения интервала QT.

Побочные реакции

Через фармакологические эффекты толтеродину возможное развитие антимускаринових эффектов, таких как сухость слизистой оболочки рта, расстройства пищеварения и сухость слизистой оболочки глаза.

Нижеследующие данные были получены в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. Среди побочных реакций чаще всего регистрировали сухость слизистых оболочек рта - в 35 % пациентов, которые получали толтеродин в таблетках, и в 10 % пациентов, которые получали плацебо. Также очень часто обнаруживали головную боль - в 10,1 % пациентов, которые получали толтеродин в таблетках, и в 7,4 % пациентов, которые получали плацебо.

Инфекции и инвазия : часто - бронхит.

Со стороны иммунной системы - нечасто: реакции повышенной чувствительности при отсутствии другой верификации; неизвестно - анафилактоидни реакции.

Психические расстройства: нечасто - раздраженность; неизвестно - спутывание сознания, галлюцинации, дезориентованисть.

Неврологические расстройства: очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, парестезии; нечасто - нарушение памяти.

Со стороны органов зрения : часто - сухость слизистых оболочек глаза, нарушения функции зрения, в том числе нарушение аккомодации.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - вертиго.

Со стороны сердца: часто - сердцебиение; нечасто - тахикардия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма.

Со стороны сосудов: неизвестно - приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость слизистых оболочек рта; часто - расстройства пищеварения, запоры, боль в области живота, вздутия живота, тошнота, диарея; нечасто - гастроезофагеальний рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - сухость кожи; неизвестно - ангионевротический отек.

Со стороны сечевидильной системы: часто - дизурия, задержка мочи.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки.

Исследование: часто - повышение массы тела.

При применении толтеродину регистрировали случаи обострения симптомов деменции(спутывание, дезориентованисть, ошибочные представления) у пациентов, которые применяли ингибиторы холинестерази с целью лечения деменции.

Деть.

В клинических исследованиях количество случаев развития инфекций мочевыводящих путей, диареи и поведенческих расстройств были больше среди пациентов, которые получали лечение толтеродином, сравнительно с группой плацебо(инфекции мочевыводящей системы : толтеродин - 6,8 %; плацебо - 3,6 %; диарея: толтеродин - 3,3 %; плацебо 0,9 %; поведенческие расстройства: толтеродин - 1,6 %; плацебо - 0,4 %).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 28(14х2), № 56(14х4) : по 14 таблетки в блистере; по 2 или по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "Зентіва".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

В кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чешская Республика.

Заявитель

ООО "Санофі-Авентіс Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.