Розувастатин-Тева

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

РОЗУВАСТАТИН-ТЕВА

(ROSUVASTATIN-TEVA

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит розувастатину 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг в виде розувастатину кальция;

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, повидон, натрию стеарилфумарат;

покрытие для таблеток по 5 мг: спирт поливиниловий частично гидролизованный, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172), железа оксид черное(E 172), желтое мероприятие FCF(Е 110);

покрытие для таблеток по 10 мг, 20 мг и 40 мг : спирт поливиниловий частично гидролизованный, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(E 172), кармоизин(Е 122), индиготин(Е 132).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(тип ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(тип IIb) как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедикаментозных средств лечения(таких как физические упражнения, уменьшения массы тела) является недостаточной.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств(таких как аферез ЛПНЩ) или в случаях, когда такие виды лечения не являются уместными.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

− Гиперчувствительность к розувастатину или любого вспомогательного вещества;

− активные заболевания печенки, в том числе стойкие повышения сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, что втрое превышают верхний предел нормы(ВМН);

− тяжелые нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

− миопатия;

− одновременный прием циклоспорина;

− период беременности и кормления груддю, а также женщинам, репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

− нарушение функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

− гипотиреоз;

− наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

− наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

− злоупотребление алкоголем;

− ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;

− принадлежность к монголоидной расе;

− сопутствующее применение фибратив.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых керивництв.

Препарат Розувастатин-Тева можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Взрослые

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально один раз на сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и переведенных на препарат из приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина в каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели(см. раздел "Фармакодинамика"). Ввиду того, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах(см. раздел "Побочные реакции"), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным надзором(см. раздел "Особенности применения"). В начале приема препарата в дозе 40 мг рекомендованный надзор специалистов.

Предотвращение нарушением со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика").

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов возрастом > 70 годы представляет 5 мг. Другая коррекция дозы, учитывая возраст не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применения розувастатину противопоказано в любых дозах.

Пациенты с нарушением функции печенки

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 баллами за шкалой Чайлд-П'ю. Однако усиление системной экспозиции отмечается у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлд-П'ю. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллы за шкалой Чайлд-П'ю отсутствует. Розувастатин противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдается повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг.

Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказанное.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например ОATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром). За возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу розувастатину.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатину, обычно легки и временны.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Со стороны психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары, головная боль, головокружение, полинейропатия, потеря памяти.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель, диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд, высыпание, крапивница, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей : миалгия, миопатия(в том числе миозит), рабдомиолиз, имуноопосередкована некротизирующая миопатия, артралгия, заболевание сухожилий, иногда усложнены их разрывом.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Общие нарушения: астения, отек.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази побочные реакции при применении розувастатину являются дозозависимыми.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная в результате анализа за тестовыми полосками и преимущественно канальцевого происхождение, наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. На сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения розувастатину отмечены случаи гематурии.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены(>5 разы выше ВМН), лечение следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При применении статинив также сообщалось о расстройствах половой функции, отдельных случаях интерстициального заболевания легких(особенно в случае длительной терапии).

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(преимущественно повышенный уровень трансаминаз) более высока при применении дозы 40 мг.

При применении розувастатину также была идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется пидтримуюча терапия. Нужен контроль функции печенки и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Применение в период беременности или кормления груддю

Розувастатин противопоказанный в период беременности и кормления груддю.

Женщины, репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от притеснения ГМГ-КоА-редуктази превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Деть

Применение препарата детям должно проводить лишь специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики на стадии развития ІІ и выше за Таннером и девушки, в которых менструации начались по меньшей мере год назад).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз на сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимости препарата, придерживаясь рекомендаций относительно лечения детей(см. раздел "Особенности применения"). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах больше 20 мг в этой популяции не исследовалось.

Таблетки по 40 мг не применяют детям.

Деть в возрасте до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Особенности применения

Влияние на почки

Сообщалось, что у пациентов, которые применяли розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии(определенной за тестом полоски), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко - рабдомиолиз, наблюдаются у пациентов при применении всех доз розувастатину, а особенно при дозах больше 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази сообщалось о случаях развития рабдомиолизу. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, случаи рабдомиолизу, связанные с применением розувастатину, чаще при применении дозы 40 мг. Сообщалось об имуноопосередковану некротизирующую миопатию, которая клинически проявлялась стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. Могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования. Может быть нужным лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены(>5 × ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный пидтверджувальний анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 × ВМН, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

· нарушение функции почек;

· гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

· наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

· злоупотребление алкоголем;

· возраст > 70 годы;

· ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;

· одновременное применение фибратив.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендованный клинический мониторинг. Не следует начинать лечения в случае значительно повышенных начальных уровней КФК(>5 × ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены(> 5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровни КФК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным надзором. Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке, которая хранится даже после прекращения применения статинив.

Не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, которые принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации из гемфиброзилом не рекомендуется. Польза последующего изменения уровня липидов при применении розувастатину в комбинации из фибратами или ниацином нужно тщательным образом взвешивать в сравнении с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые содействуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолизу(такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Функцию печенки рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения розувастатину следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение розувастатину.

Изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не возобновляйте лечения розувастатином.

Раса

Сообщалось о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы приблизительно вдвое сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика"). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатину должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме была замечена у азиатских пациентов(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

У пациентов, которые применяли розувастатин одновременно с ингибиторами протеазы и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатину. Следует брать к сведению ожидаемую пользу от снижения уровня липидов при применении розувастатину у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают ингибиторы протеазы и потенциальное повышение уровня розувастатину в плазме крови в начале терапии и во время титрации дозы розувастатину.

Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендовано пока не отрегулированная доза розувастатину.

Фузидова кислота

Розувастатин не должен применяться вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которые применяют фузидову кислоту, лечение статинами следует прекратить в течение всего срока лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получают фузидову кислоту и статини в сочетании(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия"). Пациенту необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если он почувствует любые симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапия статинами может быть опять начата через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, где нужная длилась системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость общего введения розувастатину и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским надзором.

Интерстициальное заболевание легких

Известно об одиночных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии. К симптомам нарушения принадлежат диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини, повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Сообщалось, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть

Сообщалось об отсутствии влияния на рост, вес, индекс массы тела и половое дозревание за шкалой Таннера при применении розувастатину детям от 10 до 17 лет.

Повышения уровней КФК(>10 × ВМН) и мышечные симптомы после выполнения физических упражнений или повышенной физической активности у детей наблюдались чаще, чем у взрослых.

Вспомогательные вещества

Розувастатин-Тева содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Таблетки 5 мг содержат краситель желтое мероприятие FCF(Е 110), а таблетки 10 мг, 20 мг и 40 мг содержат краситель кармоизин, которые могут вызывать аллергические реакции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследование из определения влияния розувастатину на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамични свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера увлечения ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатину с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы розувастатину, выходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гемфіброзил и другие гиполипидемични препараты

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы.

Фармакокінетично значимого взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако, возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и липидознижуючи дозы(> или уровни 1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатину с суспензией антацида, который содержит алюминию и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часы потом розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax − на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечнику в результате действия эритромицина.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(будь то фармакодинамичний или фармакокинетичний), пока неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(в том числе с летальным следствием) у пациентов, которые получают эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, лечение розувастатином должно быть прекращено в течение всего срока лечения фузидовой кислотой(см. раздел "Особенности применения").

Ферменты цитохрома Р450

Розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину

При необходимости применения розувастатину с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатину, его дозу нужно откорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата(AUC) вырастет приблизительно в 2 или больше раз, применение розувастатину следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки. Максимальную суточную дозу розувастатину следует откорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом; например, при применении из гемфиброзилом доза розувастатину будет представлять 20 мг(увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир - 10 мг(увеличение в 3,1 раза), при одновременном приложении с циклоспорином - 5 мг(увеличение в 7,1 раза).

Таблица

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале применения розувастатину или при повышении его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможное повышение Международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения розувастатину или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желательный надлежащий мониторинг МЧС.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно применяют розувастатин и ГЗТ, нет, потому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопінавір/ритонавир

Сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг), ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmах для розувастатину соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Деть

Исследования взаимодействия проводились лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, где происходит синтез холестерина(ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, что, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВЩ. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС‑неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень АпоА-І.

Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общего ХС/ХС‑ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и апоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно длится.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через 5 часы после приема внутренне. Биодоступность представляет приблизительно 20 %. Розувастатин накапливается в печенке. Объем его распределения представляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатину связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, который участвует в метаболизме розувастатину, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 меньшей мерой участвуют в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатину есть N- дисметил и лактонови метаболити. N- дисметил приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактонови метаболити фармакологически неактивные.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с фекалиями(включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Другая часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации − 21,7 %). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в процессе печеночного увлечения розувастатину участвует переносчик холестерина, который исполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Особенные популяции больных

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых.

Этнические группы

Сообщалось об увеличении AUC(площадь под кривой "концентрация-время") и Cmax приблизительно вдвое у больных монголоидной расы, которые проживают в Азии, сравнительно с соответствующими показателями европейцев, которые проживают в Европе и Азии. Не выявлено влиянию генетических факторов и факторов окружающей среды на отличия в фармакокинетичних параметрах. Не выявлено клинически значимых отличий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатину и N- дисметилу в плазме существенно не изменяется.

Больные с печеночной недостаточностью

Опыт применения розувастатину пациентам с баллом выше 9 за шкалой Чайлд-П'ю отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 с.521СС и АВСG2 с.421АА связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатину(AUC) в приблизительно 1,7 и 2,4 раза сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства : таблетки 5 мг: оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "N" с одной стороны и тиснением "5" с другой стороны таблетки; без трещин и околел;

таблетки 10 мг: светло-розовые или розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "N" с одной стороны и тиснением "10" с другой стороны таблетки; без трещин и околел;

таблетки 20 мг: светло-розовые или розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "N" с одной стороны и тиснением "20" с другой стороны таблетки; без трещин и околел;

таблетки 40 мг: светло-розовые или розовые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "N" с одной стороны и тиснением "40" с другой стороны таблетки; без трещин и околел.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Для таблеток по 5 мг: хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Хранить блистер в картонной коробке для защиты от влаги и света.

Для таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг: хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Хранить блистер в картонной коробке для защиты от влаги и света.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Tева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Местонахождение. Ул. Элле Хурвіц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.