Рифампицин+ Изониазид+ Этамбутола Гидрохлорид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РИФАМПІЦИН+ИЗОНИАЗИД+ЭТАМБУТОЛА ГИДРОХЛОРИД

(Rifampicin+isoniasid+ethambutol hydrochlride)

Состав

действующие вещества: рифампин, изониазид, етамбутолу гидрохлорид;

1 таблетка содержит рифампину 150 мг, изониазиду 75 мг, етамбутолу гидрохлориду 275 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал прежелатинизований, кислота аскорбиновая, желатин, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, Оpadry 80W56578 Brown: железа оксид красен(Е 172), лецитин, спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), ксантановая камедь, тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподибной формы, покрытые оболочкой, коричневого цвета, с тиснением "RHE" с одной стороны и гладкие - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противотуберкулезные средства. Код АТХ J04А М.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированный препарат, который содержит 3 противотуберкулезные компоненты.

Рифампін - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, делает бактериостатическую, а в высоких дозах - бактерицидное действие, обнаруживает активность относительно М. tuberculosis(как внутриклеточных, так и зовнишнеклитинних) и является противотуберкулезным препаратом первого ряда, подавляет ДНК-залежну РНК-полімеразу, которая отвечает за синтез геному бактерий.

Этамбутол - химиотерапевтический препарат, который делает бактериостатическое действие относительно микобактерий туберкулеза, резистентных к другим противотуберкулезным средствам. Механизм туберкулостатичной действия связан с замедлением синтеза нуклеиновых кислот в бактериальной клетке. Первичная стойкость к препарату наблюдается у 1 % случая. Этамбутол активен относительно всех штаммов М. tuberculosis, в частности М. bovis и M. kansasii.

Изониазид - противотуберкулезный препарат, производный изоникотиновой кислоты. Изониазид обнаруживает высокую активность относительно микобактерий туберкулеза, особенно тех, которые активно размножаются. На других распространенных возбудителей инфекционных болезней препарат не действует. Позитивный результат лечения наблюдается при комбинации изониазиду с другими противотуберкулезными препаратами. Механизм действия - притеснение синтеза миколиевой кислоты, которая является компонентом клеточной стенки бактерии. Для М. tuberculosis минимальная ингибуюча концентрация(МИК) изониазиду представляет 0,05 - 0,025 мг. Резистентность к изониазиду развивается быстро, если его применяют как монотерапию.

Фармакокинетика.

Не исследовалась.

Клинические характеристики

Показание

Туберкулез(интенсивная и пидтримуюча фазы лечения - начальная фаза легочного и позалегеневого процесса), в т. ч. в комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами(включая пиразинамид, стрептомицин).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Токсичный медикаментозный гепатит в анамнезе, в том числе в результате применения производных гидразина изоникотиновой кислоты(фтивазид и тому подобное); недавно перенесен(менее 1 года) инфекционный гепатит, желтуха(в том числе механическая), острая печеночная та/або почечная недостаточность, тяжелые нарушения функцiї печенки и почек, выраженный атеросклероз; тяжелая легочно-сердечная недостатнiсть, подагра, неврит зрительного нерва; катаракта; диабетическая ретинопатия; зажигательные заболевания глаз, эпилепсия, склонность к судорожным нападениям; тяжелые психозы(в т.о. в анамнезе); полиомиелит(в т.о. раньше перенесен); одновременное применение саквинавиру/ритонавиру.

Прием изониазиду противопоказан в дозах свыше 10 мг/кг в период беременности, при легочно-сердечной недостаточности III степени, артериальной гипертензии ІІ-ІІІ стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, хронической почечной недостаточности, гепатите в период обострения, циррозе печенки, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Активные компоненты препарата являются гепатотоксическими средствами, потому существует повышенный риск развития поражения печенки, следует тщательным образом следить за функцией печенки(см. "Особенности применения").

При применении препарата с антацидами возможное снижение абсорбции компонентов препарата, потому препарат следует принимать по меньшей мере за 1 час до приема антацидов.

Препарат назначают в комбинации с антибактериальными средствами широкого спектра действия, фторхинолонами, сульфаниламидами и тому подобное.

Этамбутол.

Оказывается фармакологический антагонизм из етионамидом, спермином, спермидином, магнием. Этамбутол и пиразинамид на выведение мочевой кислоты действуют синергично. Комбинированное лечение етамбутолом и изониазидом при одновременном применении циклоспорина А приводит к усиленному распаду последнего с риском отторжения трансплантата. Этамбутол взаимодействует в крови с фентоламином и может приводить к повышению артериального давления. При одновременном приеме етамбутолу с нейротоксичными средствами возможное усиление нейротоксичного действия етамбутолу, усиливает нейротоксичность аминогликозидов, аспарагинази, ципрофлоксацину, метотрексату, карбамазепину, имипенему, солей лития, хинина.

Этамбутол снижает терапевтическую эффективность дигитоксина. При одновременном лечении дисульфирамом возможное повышение концентрации етамбутолу в сыворотке крови и усиления токсичности. Этиловый спирт усиливает токсичное действие етамбутолу на орган зрения, потому в период лечения следует отказаться от употребления алкоголя.

Изониазид.

При назначении изониазиду пациентам с медленной инактивацией препарата, которые одновременно получают парааминосалициловую кислоту, тканевая концентрация препарата может повыситься, в результате чего растет риск развития побочных эффектов.

Изониазид может замедлять печеночный метаболизм некоторых лекарственных средств, который может привести к увеличению их токсичности. К таким препаратам принадлежат карбамазепин, примидон, фенитоин, диазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисульфирам.

Изониазид может уменьшить терапевтический эффект леводопи.

При одновременном применении изониазиду из глюкокортикостероидами повышается метаболизм и элиминация изониазиду; из итраконазолом - возможно существенное снижение концентрации последнего в сыворотке крови и отсутствие терапевтического эффекта. При одновременном применении изониазиду из кетоконазолом может уменьшаться уровень кетоконазолу в сыворотке крови, потому неохидно контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозу; из ацетаминофеном - увеличивается токсичность последнего за счет генерации и накопления токсичных метаболитив в печенке, которая может привести к серьезным побочным реакциям; с теофиллином - растет концентрация теофиллина в плазме крови(нужно контролировать уровень теофиллина в крови и соответственно корректировать дозы препарата); из вальпроатом - растет концентрация вальпроату в плазме крови, дозы вальпроату следует корректировать; из ставудином - повышается риск дистальной сенсорной нейропатии; из зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов клиренс изониазиду удваивается, потому нужно контролировать концентрацию изониазиду и зальцитабину для обеспечения эффективности лечения; с витамином В6 и глутаминовой кислотой - снижается вероятность побочных эффектов изониазиду; из дифенином - усиливаются противоаритмичные свойства дифенину. Также возможно потенциальное взаимодействие изониазиду с продуктами питания, которые содержат гистамин и тирамин(твердый сыр, красное вино, тунец, тропические рыбы), : могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, повышенная потливость, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Рифампін.

Рифампін является мощным индуктором микросомальних ферментов печенки(цитохрому Р450) и может повлечь потенциально опасные врачебные взаимодействия. Убыстряет метаболизм эндогенных субстратов, таких как гормоны надпочечников, тиреоидных гормонов и витамина D.

Совместимое применение рифампину с препаратами, которые также метаболизуються этой ферментной системой, может ускорить метаболизм и снизить активность этих препаратов, потому поддержка их оптимальной терапевтической концентрации в крови нуждается изменения дозирования этих лекарственных средств в начале применения рифампицину и после его отмены.

Рифампін убыстряет метаболизм антиаритмичных препаратов(например, дизопирамиду, мексилетину, хинидину, пропафенону, токаиниду); блокаторов(например, бисопрололу, пропранололу) беты; блокаторов кальциевых каналов(например, дилтиазему, нифедипину, верапамилу, нимодипину, исрадипину, никардипину, нисолпидину); сердечных гликозидов(дигитоксину, дигоксину); противоэпилептических, противосудорожных препаратов(например фенитоину, карбамазепину); психотропных препаратов − антипсихотических средств(например, галоперидолу, арипипразолу), трицикличних антидепрессантов(например, амитриптилину, нортриптилину), анксиолитикив и снотворных средств(например, диазепаму, бензодиазепину, зопиклону, золпидему), барбитуратов; антитромботических средств(антагонистов витамина К), непрямых антикоагулянтов; рекомендуется контролировать протромбиновий время ежедневно или так часто, как это нужно для определения необходимой дозы антикоагулянта, противогрибковых препаратов(например, тербинафину, флуконазолу, итраконазолу, кетоконазолу, вориконазолу); противовирусных препаратов(например, саквинавиру, индинавиру, ефавиренцу, ампренавиру, нелфинавиру, атазанавиру, лопинавиру, невирапину); антибактериальных препаратов(например, хлорамфениколу, кларитромицину, дапсону, доксициклину, фторхинолонив, телитромицину); кортикостероидов(для системного приложения); антиестрогенив(например, тамоксифену, торемифену, гестринону), системных гормональных контрацептивов, естрогенив, гестагена(пациенткам, которые применяют пероральные контрацептивы, следует рекомендовать альтернативные, негормональные методы контрацепции во время терапии рифампицином); тиреоидных гормонов(например, левотироксину); клофибрату; пероральных противодиабетических средств(сульфонилсечевина и ее производные, например, хлорпропамид, толбутамид, тиазолидиндиони); иммуносупрессивных препаратов(например, циклоспорину, сиролимусу, такролимусу); цитостатиков(например, иматинибу, ерлотинибу, иринотекану); лозартану; метадона, наркотических аналгетиков; празиквантелу; хинину; рилузолу; селективных антагонистов 5-НТ3 рецепторы(например, ондансетрону); статинив, что метаболизуються CYP 3A4(например, симвастатину); теофиллину; мочегонных средств(например, еплеренону).

Другие взаимодействия.

При совместимом применении рифампину из атоваквоном снижается концентрация атоваквону и повышается концентрация рифампину в сыворотке крови; из кетоконазолом − снижаются концентрации в сыворотке крови обоих препаратов; из еналаприлом − снижается концентрация в крови еналаприлату, активного метаболиту еналаприлу (в зависимости от клинического состояния возможная коррекция дозы еналаприлу; из пробенецидом и ко-тримоксазолом − увеличивается в крови уровень рифампицину; из саквинавиром/ритонавиром − увеличивается риск гепатотоксичности, такая комбинация противопоказана; из сульфасалазином − снижается плазменная концентрация сульфапиридина, который может быть результатом нарушения бактериальной флоры кишечнику, ответственной за превращение сульфасалазину в сульфапиридин и мезаламин; с галотаном, изониазидом − увеличивается риска гепатотоксичности (одновременного применения рифампицину и галотана следует избегать). При применении рифампину из пиразинамидом сообщалось о тяжелых повреждениях печенки, в том числе с летальным следствием, у пациентов, которые получали в течение 2 месяцев ежедневно рифампицин и пиразинамид; такая комбинация возможна только при тщательном мониторинге и если потенциальная польза преобладает риск гепатотоксичности и летальных последствий; из клозапином, флекаинидом − увеличивается токсичное действие на костный мозг; с препаратами парааминосалициловой кислоты, которые содержат бентонит (алюминия гидросиликат), − для обеспечения удовлетворительных концентраций этих препаратов в крови интервал между их приемом должен быть не менее 4 часов; из ципрофлоксацином, кларитромицином − возможное повышение концентрации рифампину в крови; сообщалось о случаях люпусподибного синдрома при одновременном приеме из рифампином.

Лабораторные и диагностические тесты.

В период лечения рифампином не следует применять бромсульфалеиновий тест, поскольку рифампин изменяет параметры выведения бромсульфалеина, который может привести к ошибочным представлениям о нарушении этого показателя. Не следует также применять микробиологические методы определения концентрации фоллиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови.

Возможная перекрестная реактивность и хибнопозитивни результаты скрининговых тестов на опиаты, которые проводят KIMS- методом, методом количественного иммунологического анализа; рекомендуется применение контрольных тестов(например газовую хроматографию/масспектрометрию).

Особенности применения

С осторожностью назначают больным с нарушениями функции печенки и почек умеренной и средней степени тяжести(контроль показателей функции печенки и почек необходимо проводить еженедельно в течение первых двух недель и потом каждые 2 недели в течение еще 6 недели; в случае проявлений гепатотоксичности/нефротоксичности препарат следует отменить), при артериальной гипертензии ІІ−ІІІ стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, гепатите в период обострения, циррозе печенки, при порфирии, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе, хроническом алкоголизме, пациентам, которые принимают другие потенциально гепатотоксические препараты, пациентам пожилого возраста, истощенным больным.

Во время лечения препаратом не следует употреблять алкогольные напитки. Алкоголь повышает токсичное влияние на печенку и ослабляет действие препарата.

Риск гепатотоксичности растет у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно женского пола, у лиц с медленной инактивацией препарата, у ВИЧ-инфицированных, у пациентов с недостаточным питанием, у пациентов с нейропатией.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые страдают на сахарный диабет(у больных сахарным диабетом возможен позитивный результат глюкозуричного теста).

Пациентам, у которых есть риск развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности(больные диабетом, хронический алкоголизм, пациенты с гипотрофией, с почечной недостаточностью, беременные, ВИЧ-инфицированные), следует назначать пиридоксин.

Перед началом и во время лечения необходимо систематически контролировать остроту зрения, рефракцию, поля зрения, внутриглазное давление, а также исследовать глазное дно. При нарушении функции почек офтальмологический контроль необходимо проводить ежедневно. Не назначают препарат, если невозможно проверить состояние зрения(тяжелое состояние, психические расстройства).

Офтальмологический контроль осуществляется для каждого глаза отдельно и для обоих вместе, поскольку изменения остроты зрения могут быть односторонними или билатеральными. В случае появления изменений функции органов зрения для предупреждения атрофии зрительного нерва лечения препаратом следует прекратить. Изменения зрения обычно оборотны, после прекращения лечения исчезают через несколько недель, в некоторых случаях - через несколько месяцев. В исключительных случаях изменения зрения необоротные в результате атрофии зрительного нерва. Необходимо информировать врача о любых изменениях функции глаза. При нарушении зрения применяют гидроксикобаламин или цианокобаламин. Зрение возобновляется в течение нескольких недель или даже месяцев.

Применение препарата требует постоянного мониторинга показателей периферической крови, функционального состояния печенки и почек, глюкозы крови, уровня протромбина, мочевой кислоты, консультации окулиста и невропатолога.

Если уровень ферментов печенки в сыворотке крови растет больше чем в три раза или повышается уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить. При появлении первых симптомов гепатита(ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечения следует немедленно прекратить.

Лечение препаратом может повышать концентрацию уратов в крови, что связано с ослаблением выведения мочевой кислоты почками. С осторожностью назначают больным с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови.

Для уменьшения побочных эффектов одновременно с препаратом назначают пиридоксину гидрохлорид(внутренне или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамину хлорид или тиамину бромид(внутримышечно), натриевую соль АТФ.

Препарат не следует принимать во время употребления еде. Биодоступность препарата может снижаться, когда его применяют вместе с едой.

Надо помнить, что метаболити препарату окрашивают мочу, слюну и другие биологические жидкости в оранжево-красный цвет.

Пiд время лiкування препаратом жiнкам репродуктивного вiку слiд применять надiйнi методы контрацепцiї(пероральнi гормональнi контрацептивы i додатковi негормональнi методы контрацепцiї).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Назначение препарата в период беременности возможно, если, по мнению врача, риск для плода не превышает пользу от применения препарата для матери. На период лечения препаратом следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении препарата возможное снижение остроты зрения и побочных реакций со стороны нервной системы, потому следует с осторожностью назначать его пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, которые нуждаются повышенного внимания.

Способ применения и дозы

Взрослым и детям в возрасте от 15 лет с массой тела менее 50 кг назначают по 3 таблетки 1 раз в сутки; с массой тела свыше 50 кг - по 4 таблетки 1 раз в сутки. Таблетки принимают ежедневно 1 раз в сутки, утром, натощак, запивая полным стаканом воды.

Длительность лечения устанавливает врач индивидуально.

Деть.
Противопоказано детям в возрасте до 15 лет.

Передозировка

Возможны такие симптомы: головокружение, головная боль, пiдвищена стомлюванiсть, сонливость, полиневрит, неврит зрительного нерва(возможное возникновение слепоты), ухудшения остроты зрения, нечеткость зрения, развитие неврологических нарушений, судороги, спутывание сознания, ступор, галлюцинации(в т.ч. зрению), вялость, дизартрия, невыразительное вещание, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полинейропатия, потеря аппетита, тошнота, блюет, диарея, боль в области живота, притеснения дыхания, одышка, асистолия, увеличение печенки, желтуха, нарушение функции печенки, повышения уровня билирубина и печеночных трансаминаз в плазме крови, расцветки в коричнево-красный или оранжевый цвет кожи, слизистой оболочки полости рта, склеры, мочи, слюны, пота, слизи и фекалий пропорционально к принятой дозе препарата, алергiчнi реакцiї, пiдвищення температуры тiла, лейкопенiя, тромбоцитопенiя, острая гемолитическая анемия, почечная недостаточность, отек в участке глаз или лица, зуд, отек легких, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, запятая, со временем может развиться респираторный дистрес-синдром или другие проявления побочных реакций.

Лечение: специфического антидота нет, препарат следует отменить, вызывать блюет или промыть желудок, а также назначить энтеросорбенты, внутривенно капельно вводят раствор Рінгера, сорбилакт, реосорбилакт, проводят форсированный диурез. Назначают витамины группы В. Осуществляют контроль и принимают меры относительно поддержки жизненно важных функций организма, при необходимости проводят реанимационные мероприятия.

Показаны форсированный диурез, перитонеальный диализ или гемодиализ. При угрожающих состояниях показано обменное переливание крови.

Побочные реакции

Со стороны органов зрения : неврит зрительного нерва(одно- или двусторонний), который оказывается нарушенным восприятием красного и зеленого цветов, сужением полей зрения, снижением остроты зрения вплоть до полной слепоты), развитие центральной или периферической скотомы, кровоизлияние в сетчатку, атрофия зрительного нерва.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции/анафилаксия, включая анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия, васкулит, ревматоидный синдром.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : кожные высыпания(включая кореподибний, макулопапулезний дерматиты, пурпуру или ексфолиативний дерматит), крапивница, зуд, дерматит, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, возможное обострение симптомов системного красного вовчака или появление вовчакоподибного синдрома, приливы, пемфигоидна(пузырьчатая) реакция, акнет.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, спутывание сознания, нарушения ориентации, галлюцинации, судороги, увеличения частоты нападений у больных эпилепсией, атаксия, миастения, периферическая нейропатия, периферические невриты, парестезии, парезы, гиперрефлексия, токсичная энцефалопатия, расстройства памяти, нарушения сна, изменение настроения, раздраженность, эйфория, бессонница, кровоизлияния в мозг, психотические реакции(включая токсичные психозы), начиная от незначительных изменений личности к значительным психическим расстройствам, которые, как правило, исчезали при отмене препарата; потеря слуха и звон в ушах у пациентов с почечной недостаточностью.

Со стороны крови и лимфатической системы : нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, анемия, включая гемолитическую и апластичну анемию, сидеробластичну анемию, агранулоцитоз, тромбоцитопенiчна пурпура, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны органов дыхания и органов средостения : инфильтрат в легких из или без эозинофилии, пневмонит.

Кардиальные расстройства: перикардит, миокардит, артериальная гипертензия, снижение артерiального давления, ощущения сердцебиения, боль за грудниной и в области сердца, усиления ишемии миокарда у лиц пожилого возраста.

Со стороны пищеварительного тракта: отсутствие аппетита, снижения аппетита, металлический привкус в рту, изжога, сухость в рту, тошнота, блюет, диарея, запор, боль/дискомфорт в области живота, обострения пептической язвы, острый панкреатит, эрозийный гастрит, псевдомембранозный колит.

Гепатобіліарні расстройства: повреждение печенки, повышения уровня печеночных трансаминаз, гепатит, дискомфорт в правом подреберье, желтуха, фульминантна печеночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза(особенно в возрасте от 35 лет), гипербилирубинемия, билирубинурия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : интерстициальный нефрит, затрудненное мочеиспускание, острая почечная недостатнiсть, повышение уровня мочевины и креатинина, нефронекроз, дизурия.

Метаболические расстройства: мочекислый диатез, обострение подагры; гиперурикемия, дефицит пиридоксина, который влияет на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра, ацидоз, порфирия.

Эндокринные расстройства: гинекомастия в мужчин, меноррагии у женщин, синдром Кушинга, нарушение менструального цикла, недостатнiсть надпочечников у больных с нарушением функцiї надпочечников, гипергликемия.

Общие расстройства: повышение темпетури тела, озноб, гриппоподобный симптом, слабость, отеки, боль в суставах, мышцах, недомогание, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, герпес, слезотечение, расцветка в оранжево-красный цвет мочи, кала, слюны, мокротиння, поту, слизи, синдром отмены, который может возникнуть при прекращении приема препарата, который включает головная боль, бессонница, раздражительность, нервозность.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблетки в блистере, по 24 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Люпін Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

A - 28/1, МIДC Індастріал Еріа, Чікалтана, Аурангабад, Махараштра 431 210, Индия(ИНД).