Истар H

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІСТАР H

(ISTAR H)

Состав

действующие вещества: irbesartan; hydrochlorothiazide;

1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит ирбесартану 150 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг или ирбесартану 300 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг, или ирбесартану 300 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, полоксамер 188, повидон, магнию стеарат;

оболочка:

таблетки по 150 мг/12,5 мг или 300 мг/12,5 мг: Opadry Brown 04F86848: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172);

таблетки по 300 мг/25 мг: Opadry Brown 04F86820: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые оболочкой, по 150 мг/12,5 мг: двояковыпуклые, овальной формы, светло персикового(желто-оранжевого) цвета таблетки, покрытые оболочкой, с маркировкой "ІT1" черным цветом с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 300 мг/12,5 мг: двояковыпуклые, овальной формы, светло персикового(желто-оранжевого) цвета таблетки, покрытые оболочкой, с маркировкой "ІT2" черным цветом с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 300 мг/25 мг: двояковыпуклые, овальной формы, розово-коричневого цвета таблетки, покрытые оболочкой, с маркировкой "ІT3" черным цветом с одной стороны и гладкие с другой стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ C09D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

ІСТАР H - это комбинация антагониста рецепторов ангиотензина ІІ(АРА ІІ) ирбесартану и тиазидного диуретика гидрохлоротиазиду. Сочетание этих составляющих имеет дополнительный противогипертензивный эффект, при котором артериальное давление уменьшается значительно больше, чем при применении любой составляющей отдельно.

Ірбесартан - это сильнодействующий, перорально активный антагонист рецепторов ангиотензина ІІ(подтипу АT1) селективного действия. Он может блокировать все действия ангиотензина ІІ, которые обеспечивает рецептор АT1, независимо от источника или способа синтеза ангиотензина ІІ. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина ІІ(АТ1) становится причиной повышения уровней ренину и уровней ангиотензина ІІ в плазме крови, а также уменьшение концентрации альдостерону в плазме крови. Отдельно ирбесартан при его приложении в рекомендованных дозах пациентам без риска возникновения электролитного дисбаланса существенно не влияет на уровне калия в сыворотке крови. Ірбесартан не подавляет ангиотензин-перетворювальний фермент(АПФ) (кининазу ІІ) - фермент, который генерирует ангиотензин ІІ, а также раскладывает брадикинин на неактивные метаболити. Ірбесартан не нуждается метаболической активации.

Гідрохлоротіазид - это тиазидний диуретик. Механизм противогипертензивного эффекта тиазидних диуретиков доныне в полном объеме не выяснен. Тіазиди влияют на механизмы повторного всасывания электролитов в почечных каналах, непосредственно усиливая выведение натрия и хлорида приблизительно в одинаковых количествах. За счет диуретического действия гидрохлоротиазиду уменьшается объем плазмы, увеличиваются активность ренину плазмы и секреция альдостерону, в результате чего увеличивается потеря калия и бикарбоната с мочой и уменьшается концентрация калия в сыворотке крови. Вероятно через блокирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при одновременном применении ирбесартану существует тенденция к компенсации потери калия. При применении гидрохлоротиазиду диурез начинается через 2 часы, а пиковый эффект наступает приблизительно через 4 часы, тогда как его действие длится приблизительно 6 - 12 часы.

Сочетание гидрохлоротиазиду и ирбесартану предопределяет дозозависимое дополнительное снижение артериального давления в пределах диапазона терапевтических доз. Добавление 12,5 мг гидрохлоротиазиду до 300 мг ирбесартану 1 раз в сутки для пациентов, в которых невозможно было должным образом контролировать артериальное давление отдельно взятым ирбесартаном 300 мг, приводило к корректируемому плацебо уменьшения диастоличного давлению крови к минимальному значению(через 24 часы после применения дозы) на 6,1 мм рт. ст. и к общему снижению систолического/диастоличного давления на 13,6/11,5 мм рт. ст. без учета данных, полученных при применении плацебо.

По ограниченным клиническим данным(7 пациенты из 22) допускается, что пациенты, артериальное давление которых не контролируется при применении ирбесартану/гидрохлоротиазиду 300 мг/12,5 мг, могут ответить на лечение при титровании до 300 мг/25 мг. У таких пациентов наблюдалось постепенное уменьшение артериального давления как в пределах систолического артериального давления, так и в пределах диастоличного артериального давления(соответственно на 13,3 и 8,3 мм рт. ст.).

При применении 1 раз в сутки дозы 150 мг ирбесартану и 12,5 гидрохлоротиазиду давали уменьшение среднего систолического/диастоличного артериального давления с корректировкой данных по результатам приема плацебо на 12,9/6,9 мм рт. ст.(через 24 часы после применения) у пациентов с гипертензией легкой и умеренной степени. Пиковый эффект наблюдался через 3 - 6 часы. При осуществлении оценки путем амбулаторного мониторинга артериального давления сочетания 150 мг ирбесартану и 12,5 мг гидрохлоротиазиду при применении 1 раз в сутки давало последовательное уменьшение артериального давления в течение 24 часов при среднем значении уменьшения систолического/диастоличного артериального давления в течение 24 часов без учета данных, полученных в результате применения плацебо, на 15,8/10,0 мм рт. ст. При определении путем амбулаторного мониторинга артериального давления переход эффекта препарата ІСТАР H 150 мг/12,5 мг от минимального к максимальному значений представлял 100 %. Эффекты от минимального к пиковому значений, которые определялись с помощью тонометра во время посещений пациентом врача, представляли 68 % и 76 % соответственно для препаратов ІСТАР H 150 мг/12,5 мг и ІСТАР H 300 мг/12,5 мг. Эти эффекты в течение 24 часов наблюдались без чрезмерного снижения артериального давления относительно максимального значения и представляют безопасное и эффективное уменьшение артериального давления в течение промежутка времени применения 1 суточной дозы.

У пациентов, в которых артериальное давление должным образом не контролировалось применением 25 мг гидрохлоротиазиду, добавление ирбесартану давало дополнительное среднее уменьшение систолического/диастоличного давления без учета данных, полученных при применении плацебо, на 11,1/7,2 мм рт. ст.

Эффект уменьшения артериального давления ирбесартаном в сочетании с гидрохлоротиазидом проявляется после приема первой дозы и длится в течение 1 - 2 недель, причем максимальный эффект наступает через 6 - 8 недели. Во время долговременных сопроводительных исследований антигипертензивный эффект ирбесартану/гидрохлоротиазиду длился свыше 1 года. Возобновление гипертензии при применении как ирбесартану, так и гидрохлоротиазиду не наблюдалось.

Влияние комбинации ирбесартану и гидрохлоротиазиду на уровень заболеваемости и летальности не изучался. Данные эпидемиологических исследований показали, что при долговременном лечении с применением гидрохлоротиазиду уменьшается риск заболеваемости и летальности в результате сердечно-сосудистых заболеваний.

Нет зависимой от возраста или пола разницы в ответе на применение препарата ІСТАР H. У пациентов негроидной расы с гипертензией ответ на монотерапию ирбесартаном значительно меньший. Если ирбесартан применять одновременно с малой дозой гидрохлоротиазиду(например, 12,5 мг на сутки), антигипертензивный ответ у чернокожих пациентов приближается к ответу нечернокожих пациентов.

Эффективность и безопасность применения препарата ІСТАР H как начальной терапии при тяжелой степени артериальной гипертензии(определяется как диастоличний артериальное давление в положении, сидя(ДАТс) ≥ 110 мм рт. ст.) оценивалась в рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, активно контролируемого 8-недельного исследования за несколькими направлениями. В целом 697 пациенты были в случайном порядке разделены на группы в соотношении 2: 1 для применения ирбесартану/гидрохлоротиазиду в дозе 150 мг/12,5 мг и для применения ирбесартану в дозе 150 мг. Через неделю(перед оценкой ответа на меньшую дозу) обе группы перевели на высшую дозу - 300 мг/25 мг и 300 мг соответственно.

В исследовании участвовали 58 % мужчины. Средний возраст пациентов представлял 52,5 года, из которых в 13 % веки представлял ≥ 65 годы, 2 % пациентов были возрастом ≥ 75 годы. 12 % пациенты были больные диабетом, 34% − на гиперлипидемию, а среди сердечно-сосудистых заболеваний, которые встречались чаще всего, была стенокардия в стабильной форме, которая наблюдалась в 3,5 % участников.

Главной целью этого исследования было сравнение соотношения пациентов, ДАТс которых контролировался(ДАТс < 90 мм рт. ст.) на 5-й неделе лечения. 47 % пациенты, которые принимали комбинированное средство, достигли минимального значения ДАТс < 90 мм рт. ст. сравнительно с 33,2 % пациенты, которые принимали ирбесартан(р=3D0,0005). Среднее начальное артериальное давление представляло приблизительно 172/113 мм рт. ст. в каждой группе участников, и уменьшение систолического/диастоличного(что оценивались в положении сидячие) на 5-ю неделю представляло 30,8/24,0 мм рт. ст. и 21,1/19,3 мм рт. ст. при применении ирбесартану/гидрохлоротиазиду и ирбесартану соответственно(Р<0,0001).

Типы и количество случаев побочных реакций у пациентов, которые проходили лечение с применением комбинированного средства, были подобными профилю косвенных действий у пациентов, которые получали монотерапию. В течение 8-недельного периода лечения в группах участников не было ни одного сообщения о случаях потери сознания. В 0,6 % и 0 % пациенты наблюдалось уменьшение артериального давления и в 2,8 % и 3,1 % пациенты − головокружения как побочные реакции соответственно в группе, которая принимала комбинированное средство, и в группе, которая применяла монотерапию.

Фармакокинетика.

Одновременное применение гидрохлоротиазиду и ирбесартану не влияет на фармакокинетику отдельных лекарственных средств.

Ірбесартан и гидрохлоротиазид представляют собой перорально активные препараты, которые не испытывают биологического превращения для проявления своей активности. После перорального применения препарата ІСТАР H абсолютная пероральная биодоступность ирбесартану и представляет 60 - 80 %, гидрохлоротиазиду 50 - 80 %. На биодоступность препарата ІСТАР H еда не влияет. Пиковое значение концентрации в плазме крови достигается через 1,5 - 2 часы после перорального приложения для ирбесартану и через 1 - 2,5 часы для гидрохлоротиазиду.

Связывание ирбесартану с белками плазмы крови представляет приблизительно 96 %, причем связывание с клеточными составляющими крови низкое настолько, что им можно пренебречь. Объем распределения ирбесартану представляет 53 - 93 литры. Гідрохлоротіазид связывается с белками плазмы крови на 68 %, и его подтвержденный объем распределения представляет 0,83 - 1,14 л/кг.

Ірбесартан показывает линейную и пропорциональную к дозе фармакокинетику в рамках диапазона доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось увеличение всасывания при дозах, меньших от 600 мг; механизм этого явления не выяснен. Общее выведение из организма почками представляет соответственно 157 - 176 и 3,0 - 3,5 мл/мин. Конечный период полувыведения ирбесартану представляет 11 - 15 часы. Стабильные ровные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3 дней после начала режима приема 1 дозы на сутки. Ограниченное накопление ирбесартану(< 20 %) наблюдается в плазме крови после повторного приема суточной дозы. В рамках исследования несколько высшие ровные концентрации ирбесартану в плазме крови наблюдались у пациентов женского пола с гипертензией. Однако разнице между периодом полувыведения и накоплением ирбесартану выявлено не было. Для пациентов женского пола корректировки дозирования не нуждается. Значения AUC и Сmax ирбесартану были несколько выше у пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы), чем у молодых пациентов(18 - 40 годы). Однако конечное значение периода полувыведения существенно не отличалось. Для пациентов пожилого возраста корректировки дозирования ненужно. Среднее значение периода полувыведения гидрохлоротиазиду из плазмы крови представляет 5 - 15 часы.

После перорального или внутривенного применения 14С-міченого ирбесартану 80 - 85 % радиоактивности плазмы циркулирующей крови приходится на неизмененный ирбесартан. Ірбесартан метаболизуеться в печенке благодаря сообщению с глюкуронидами и окисает. Основной метаболит, который находится в циркуляции, - ирбесартану глюкуронид(приблизительно 6 %). Исследование in vitro показывают, что ирбесартан прежде всего окиснюеться цитохромним ферментом Р450 CYP2C9; изофермент CYP3А4 имеет незначительное влияние, которым можно пренебречь. Ірбесартан и его метаболити выводятся как через печенку, так и почками. После перорального или внутривенного применения 14С-міченого ирбесартану приблизительно 20 % радиоактивности выводится с мочой, а остальная − с фекалиями. Менее 2 % дозы выводится с мочой в форме неизмененного ирбесартану. Гідрохлоротіазид не метаболизуеться, однако быстро выводится почками. По крайней мере 61 % перорально применяемой дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. Гідрохлоротіазид проникает через плацентный барьер, однако не преодолевает гематоэнцефалический барьер, а также проникает в материнское молоко.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов, которые находятся на гемодиализе, параметры фармакокинетики ирбесартану существенно не изменяются. Ірбесартан с помощью гемодиализа не выводится. Сообщалось, что у пациентов с клиренсом креатинина < 20 мл/хв период полувыведения гидрохлоротиазиду рос до 21 часа.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печенки от легкого к умеренной степени тяжести параметры фармакокинетики ирбесартану существенно не изменяются. Исследования с привлечением пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Лечение эссенциальной гипертензии.

Эта комбинация с фиксированной дозой показана взрослым пациентам, артериальное давление которых нельзя должным образом контролировать только ирбесартаном или гидрохлоротиазидом.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активным веществам, к любому из вспомогательных веществ или к любым веществам, которые являются производными сульфонамида(гидрохлоротиазид − вещество, производная сульфонамида).

- Тяжелая форма почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

- Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.

- Тяжелая форма печеночной недостаточности, цирроз печенки и холестаз.

- Противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

- Противопоказано одновременное применение препарата ІСТАР H с ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента(АПФ) пациентам с диабетической нефропатией.

- Рефрактерная гипонатриемия.

- Симптоматическая гиперурикемия(подагра).

- Анурия.

- Детский возраст(до 18 лет).

Противопоказано одновременное применение препарата ІСТАР H с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам, больным диабетом, и пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек(скорость клубочковой фильтрации <60 мл/хв/1,73 м2).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Другие антигипертензивные препараты. Антигипертензивный эффект препарата ІСТАР H может усиливаться за счет одновременного применения других антигипертензивных препаратов. Ірбесартан и гидрохлоротиазид(в дозах до 300 мг ирбесартану/25 мг гидрохлоротиазиду) безопасно применяли с другими противогипертензивными препаратами, включая блокаторы кальциевых каналов и бета-адреноблокатори. Предыдущее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к уменьшению объему крови и риска уменьшения артериального давления с началом применения ирбесартану с тиазидовими диуретиками, если только к лечению не был возобновлен объем крови.

Препараты, которые содержат алискирен. Одновременное применение препарата ІСТАР H с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказано пациентам, больным диабетом, и пациентам с умеренным и тяжелым поражением почек(скорость клубочковой фильтрации <60 мл/хв/1,73 м2) и не рекомендованный всем другим пациентам.

Препараты лития. Сообщалось об оборотном повышении уровней концентрации лития в сыворотке крови и токсичных эффектов лития во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. На сегодняшний день сообщалось об очень редких случаях развития подобных эффектов при применении ирбесартану. Таким образом, эта комбинация не рекомендуется. Если эта комбинация является необходимой, то рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, которые выводят калий. Эффект выведения калия за счет гидрохлоротиазиду смягчается эффектом сохранения калия за счет ирбесартану. Однако влияние гидрохлоротиазиду на уровне калия может усиливаться за счет других лекарственных средств, связанных с потерей калия и гипокалиемией(например, других диуретиков, которые выводят калий, слабительных средств, амфотерицину, карбеноксолону, пенициллину G натрия). И наоборот, исходя из опыта применения других лекарственных средств, которые подавляют ренин-ангиотензинову систему, одновременное применение диуретиков, которые не выводят калий, пищевых добавок, которые содержат калий, заменителей солей, которые содержат калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровни калия в сыворотке крови(например, гепарину натрия), может приводить к повышению уровней калия в сыворотке крови. В таких случаях рекомендуется осуществлять надлежащий мониторинг уровней калия в сыворотке крови пациентов.

Лекарственные средства, действие которых зависит от уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется осуществлять периодический мониторинг содержимого калия в сыворотке крови, если ІСТАР H применять одновременно с лекарственными средствами, токсичность которых повышается при изменении уровня калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки, антиаритмичные средства).

Нестероидные противовоспалительные средства. Если антагонисты ангиотензина ІІ применять одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами(то есть селективными ингибиторами ЦОГ- 2, ацетилсалициловой кислотой(> 3 г/сутки) и неселективными нестероидными противовоспалительными средствами), может наблюдаться послабление противогипертензивного эффекта.

Одновременное применение антагонистов ангиотензина ІІ и нестероидных противовоспалительных средств может приводить к ухудшению функции почек, включая возникновение острой почечной недостаточности и повышение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны получать жидкость в надлежащем количестве, также следует проводить мониторинг функции почек, особенно в начале такой комбинированной терапии.

Дополнительная информация о взаимодействии ирбесартану. По данным клинических исследований, фармакокинетика ирбесартану не изменяется под воздействием гидрохлоротиазиду. Ірбесартан главным образом выводится CYP2С9 и меньшей мерой - за счет глюкуронидации. Существенной фармакокинетичной или фармакодинамичной взаимодействия не наблюдалось, когда ирбесартан применяли вместе с варфарином, лекарственным средством, какой метаболизуеться CYP2С9. Влияние таких индукторов CYP2С9, как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартану не определен. В случае параллельного приложения ирбесартану фармакокинетика дигоксина не изменялась.

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) при одновременном приеме ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с высшей частотой побочных эффектов, таких как гипотензия, гиперкалиемия или ухудшение функции почек(в том числе острая почечная недостаточность), в сравнении с применением однокомпонентного РААС.

Дополнительная информация о взаимодействии гидрохлоротиазиду. При одновременном приложении с тиазидовими диуретиками возможное взаимодействие с такими лекарственными средствами:

Алкоголь: может повлечь ортостатическую гипотензию.

Противодиабетические лекарственные средства(пероральные средства и инсулины) : может нуждаться корректировки дозы противодиабетического лекарственного средства.

Холестирамину и холестиполови смолы : в присутствии анионных обменных смол нарушается всасывание гидрохлоротиазиду. Препарат ІСТАР H следует принимать не меньше чем за 1 час до или через 4 часы после приема этих лекарственных средств.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон(АКТГ) : уменьшение объему электролитов, особенно может усиливаться гипокалиемия.

Гликозиды наперстянки : индуктируемая тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия содействует развитию сердечных аритмий, индуктируемых гликозидами наперстянки.

Нестероидные противовоспалительные средства: применение нестероидных противовоспалительных средств может у некоторых пациентов уменьшать диуретический, натрийуретичний и противогипертензивный эффект тиазидних диуретиков.

Пресорні амины(например, норадреналин) : действие пресорних аминов может ослабляться, но не настолько, чтобы исключать их приложение.

Недеполяризувальні миорелаксанты(например, тубокурарин) : действие недеполяризувальних миорелаксантов может усиливаться гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства от подагры: может нуждаться корректировка дозирования лекарственных средств от подагры, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может нуждаться повышение дозы пробенециду или сульфинпиразону. При совместимом применении тиазидних диуретиков может увеличиваться количество случаев реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Соле кальция : тиазидни диуретики могут повышать уровни кальция в сыворотке крови через уменьшение выведения. Если необходимо назначать дополнительные средства, которые содержат кальций, или лекарственные средства, которые не выводят кальция(например, терапия с применением витамина D), то следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и соответствующим образом корректировать дозирование кальция.

Карбамазепин: одновременное применение карбамазепину и гидрохлоротиазиду ассоциировало с возникновением симптомной гипонатриемии. Во время одновременного применения этих препаратов необходимо контролировать уровни электролитов. Если возможно, следует применять диуретики другого класса.

Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови и Экг-обследования, если гидрохлоротиазид принимают одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке(такими как гликозиды наперстянки и антиаритмичные лекарственные средства), и нижеозначенными препаратами, которые вызывают полиморфную тахикардию пируетного типа(желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмичные средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который содействует развитию пируетной тахикардии, :

- антиаритмичные средства класса Іа(например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства класса ІІІ(например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые нейролептики(например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства(например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений по типу подагры.

Алкоголь, барбитураты, наркотики и антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Блокаторы Беты и диаксозид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, из β-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидной железы(см. раздел "Особенности применения").

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибування АПФ растет вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых, а также на другие аллергены.

Йодосодержащие контрастные средства. В случае индуктируемой диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются регидратации к введению йодосодержащих препаратов.

Амфотерицин В(для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулювальни слабительные средства. Гідрохлоротіазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Другие формы взаимодействия. Гіперглікемічний эффект блокаторов беты и диазоксиду может усиливаться тиазидами. Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность диуретиков тиазидного типа путем уменьшения тонусу желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка. Тіазиди повышают риск неблагоприятных эффектов, вызванных амантадином. Тіазиди могут уменьшать почечное выведение цитотоксических лекарственных средств(например, циклофосфамиду, метотрексану) и усиливать их эффект подавления функции костного мозга.

Особенности применения

Сниженное артериальное давление. Пациенты с низким объемом крови. ІСТАР H редко ассоциируется с симптоматическим уменьшением артериального давления у пациентов с гипертензией без присутствия других факторов риска возникновения уменьшенного артериального давления. Симптоматическое снижение артериального давления может возникать у пациентов, в которых в результате интенсивной терапии диуретиками, ограниченного потребления соли с едой, диареи или блюет уменьшен объем крови та/або содержимое натрия. Такие состояния нужно корректировать к началу лечения препаратом ІСТАР H.

Стеноз почечных артерий - реноваскулярна гипертензия. Существует повышенный риск возникновения тяжелой формы артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки лечат ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ. Хотя такие случаи не были документируемые во время применения комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид, подобный эффект следует ожидать.

Почечная недостаточность и трансплантация почек. Когда ІСТАР H применяют пациентам с нарушением функции почек, рекомендуется периодический мониторинг содержимого кальция, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Нет опыта применения препарата ІСТАР H пациентам, которым недавно была осуществлена трансплантация почек. ІСТАР H не следует применять пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв). У пациентов с нарушением функции почек может возникать азотемия, ассоциируемая с тиазидними диуретиками. Корректировка дозирования не нужно для пациентов с почечной недостаточностью, клиренс креатинина в которых ≥ 30 мл/мин. Однако пациентам с почечной недостаточностью от легкого к умеренной степени(клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв, но < 60 мл/хв) эту комбинацию с фиксированной дозой следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность. С осторожностью тиазиди следует применять пациентам с нарушением функции печенки или прогрессирующим заболеванием печенки, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролитного баланса могут ускорить наступление печеночной запятой. Нет клинического опыта применения препарата ІСТАР H пациентам с печеночной недостаточностью.

Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других сосудорасширяющих средств, специальные мероприятия предостережения необходимо применять относительно пациентов, которые страдают на стеноз аортального или митрального клапана или на обструктивную гипертрофическую кардиомиопатию.

Первичный альдостеронизм. У пациентов с первичным альдостеронизмом, как правило, не возникает гипотензивного эффекта при применении средств, которые действуют путем притеснения ренин-ангиотензиновой системы, потому применение комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не рекомендуется.

Влияние на обмен веществ и эндокринную систему. При терапии тиазидними диуретиками может нарушаться толерантность к глюкозе. Возникает потребность в корректировке дозирования инсулина или перорально применяемых гипогликемических препаратов для пациентов, больных диабетом. Во время терапии тиазидними диуретиками могут проявляться признаки сахарного диабета, который находился в латентной стадии. Повышения уровней холестерина и триглицерида связывают с применением тиазидних диуретиков; однако при применении дозы 12,5 мг, которая содержится в препарате ІСТАР H, сообщалось о минимальном эффекте или об отсутствии любого эффекта.

У некоторых пациентов, которые получают терапию тиазидними диуретиками, может возникать гиперурикемия или проявляться признаки подагры.

Нарушение электролитного баланса. Следует периодически проверять уровень электролитов в сыворотке крови у пациентов.

Тіазиди, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение баланса жидкости или электролитов(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз). Характерные признаки нарушения баланса жидкости или электролитов, на которые следует обратить внимание, : сухость в рту, жажда, слабость, хилость, сонливость, обеспокоенность, боль или судороги мышц, мышечная слабость, уменьшение артериального давления, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота или блюет.

Хотя гипокалиемия и может развиваться при применении тиазидних диуретиков, параллельная терапия с применением ирбесартану может ослаблять гипокалиемию, которая возникает при применении диуретиков. Наивысший риск развития гипокалиемии у пациентов с циррозом печенки, у пациентов с интенсивным диурезом, у пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов перорально, и у пациентов, которые получают сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ. И наоборот, гиперкалиемия может возникать через присутствие ирбесартану в составе препарата ІСТАР H, особенно при наличии почечной недостаточности та/або сердечной недостаточности, а также сахарного диабета. Рекомендуется осуществлять надлежащий мониторинг содержимого калия в сыворотке крови у пациентов, в которых существует такой риск. С препаратом ІСТАР Hз осторожностью следует применять диуретики, которые не выводят калий, дополнительные препараты калия или заменители солей, которые содержат калий.

Свидетельств о том, что ирбесартан может ослаблять или предотвращать возникновение гипонатриемии в результате применения диуретиков, нет. Дефицит хлорида в целом возникает в легкой форме и, как правило, лечение не нуждается.

Тіазиди могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать временное незначительное повышение содержимого кальция в сыворотке крови при отсутствии расстройств кальциевого обмена. Выраженная форма гиперкальциемии может свидетельствовать о латентной стадии гиперпаратиреоза. Перед проведением анализов функции паращитовидной железы применения тиазидив следует прекратить.

Было показано, что тиазиди повышают выведение магния с мочой, которая может приводить к возникновению гипомагниемии.

Препараты лития. Не рекомендуется одновременно применять препараты лития и ІСТАР H.

Антидопинговый контроль. Гідрохлоротіазид, который содержится в этом лекарственном средстве, может дать позитивный аналитический результат при проведении антидопингового контроля.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Доказано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и вызывает изменения в функции почек(в том числе острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС при сочетании ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендованная.

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой - терапия должна происходить только под надзором специалиста по тщательному мониторингу функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Общие предостережения. У пациентов, в которых сосудистый тонус и функция почек зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(например у пациентов с тяжелой формой застойной сердечной недостаточности или начальным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий), применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, которые оказывают влияние на эту систему, может вызывать острую артериальную гипотензию, азотемию, олигурию или изредка - и острую почечную недостаточность. Чрезмерное уменьшение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может приводить к инфаркту миокарда или инсульта. Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду могут возникать у любых пациентов, однако чаще они возникают у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе. Сообщалось об обострении или активации системного красного вовчака при применении тиазидних диуретиков.

Сообщалось о реакциях фоточувствительности при применении тиазидних диуретиков. Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, то рекомендуется прекратить лечение. Если повторное применение таких диуретиков считается нужным, то рекомендуется защищать открытые участки тела от попадания солнечного луча или искусственного ультрафиолетового излучения спектра А.

Острая миопия и вторичная острая закритокутова глаукома. Лекарственные средства, которые содержат сульфаниламид или его производные, могут вызывать идиосинкратичну реакцию, которая приводит к транзиторной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Гідрохлоротіазид является производной сульфаниламида, однако до этого времени сообщалось лишь об отдельных случаях возникновения острой закритокутовой глаукомы на фоне применения гидрохлоротиазиду. К симптомам этого заболевания принадлежат острое снижение остроты зрения или боль в глазах. Как правило, эти симптомы развиваются через несколько часов или несколько недель после начала терапии этим препаратом. Если оставить острую закритокутову глаукому без лечения, это может привести к необоротной потере зрения у пациента. При выявлении такого симптома прежде всего следует как можно быстрее отменить терапию этим препаратом. Если после этого внутриглазное давление остается неконтролируемым, нужно рассмотреть целесообразность медикаментозного или хирургического лечения. Факторы риска развития острой закритокутовой глаукомы включают наличие в анамнезе аллергии на сульфаниламид или пенициллин.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

В период беременности применения лекарственного средства противопоказано. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить лечение с применением АРА ІІ, и, если нужно, начать альтернативную терапию.

Кормление груддю.

АРА ІІ. Поскольку информация относительно применения препарата ІСТАР H женщинам в период кормления груддю отсутствует, его прием таким пациенткам не рекомендуется. Преимущество следует предоставлять альтернативным лекарственным средствам из лучшее изученным профилем безопасности в период кормления груддю, особенно при выкармливании новорожденных или недоношенных детей.

Неизвестно, или екскретуеться в грудное молоко человека ирбесартан или его метаболити.

Доступные фармакодинамични/токсикологические данные исследований у крыс свидетельствуют, что ирбесартан или его метаболити проникают в грудное молоко.

Гідрохлоротіазид екскретуеться в грудное молоко человека в небольших количествах. Тіазиди в больших дозах вызывают интенсивный диурез и могут подавлять продуцирование грудного молока, потому применение препарата ІСТАР H в период кормления груддю не рекомендуется. Если применения препарата ІСТАР H в период кормления груддю избежать невозможно, следует применять как можно низшие дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований о влиянии на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Исходя из фармакодинамичних свойств препарата ІСТАР H, его влияние на эту способность маловероятно. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что во время лечения гипертензии может возникать сонливость, головокружение или утомляемость.

Способ применения и дозы

ІСТАР H применяют 1 раз в сутки независимо от приема еды.

Рекомендовано титрование доз отдельных составляющих(то есть ирбесартану и гидрохлоротиазиду).

При клинической целесообразности можно непосредственно перейти от монотерапии к фиксированным комбинациям:

ІСТАР H 150 мг/12,5 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых невозможно должным образом контролировать только ирбесартаном в дозе 150 мг или гидрохлоротиазидом;

ІСТАР H 300 мг/12,5 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется ирбесартаном в дозе 300 мг или препаратом ІСТАР H150 мг/12,5 мг.

ІСТАР H 300 мг/25 мг можно применять пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется препаратом ІСТАР H 300 мг/12,5 мг.

Дозы свыше 300 мг ирбесартану/25 мг гидрохлоротиазиду 1 раз в сутки не рекомендуются.

При потребности ІСТАР H можно применять с другими антигипертензивными лекарственными средствами.

Почечная недостаточность. Через присутствие в составе препарата ІСТАР H гидрохлоротиазиду он не рекомендуется пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв). В таких случаях преимущество предоставляется применению петлевых диуретиков, а не тиазидив. Для пациентов с почечной недостаточностью, клиренс креатинина в которых ≥ 30 мл/хв, корректировка дозы не нужна.

Печеночная недостаточность. ІСТАР H не рекомендуется пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности. Пациентам с печеночной недостаточностью тиазиди следует применять с осторожностью. Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью корректировки дозирования препарата ІСТАР H не нужно.

Пациенты пожилого возраста : для пациентов пожилого возраста корректировки дозы не нужно.

Деть.

Препарат не рекомендуется для применения детям и подросткам через недостаточность данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Нет специальной информации о лечении передозировки препаратом ІСТАР H.

Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Лечение зависит от времени, которое миновало с момента применения средства, и тяжести симптомов. Нужно вызывать блюет та/або промыть желудок. При лечении передозировки полезным может быть активированный уголь. Нужно контролировать уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови. При возникновении гипотензии пациента нужно разместить в лежачему положении и быстро применить солевые растворы и провести пополнение объема жидкости.

Самыми вероятными проявлениями передозировки ирбесартаном считаются гипотензия и тахикардия; также может возникать брадикардия.

Передозировка гидрохлоротиазиду связано с нарушением электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия) и обезвоживанием организма в результате чрезмерного диуреза. Более частые симптомы передозировки − тошнота и сонливость. Также признаками передозировки являются спутывание сознания, шок, истощение, расстройства сознания, блюет, жажда. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам та/або усиливать сердечную аритмию в случае параллельного применения гликозидов наперстянки или некоторых противоаритмичных лекарственных средств.

Ірбесартан с помощью гемодиализа не выводится. Объем, в каком гидрохлоротиазид выводится с помощью гемодиализа, не установленный.

Побочные реакции

Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид. Среди 898 пациентов с артериальной гипертензией, которые получали разные дозы ирбесартану/гидрохлоротиазиду(диапазон: от 37,5 мг/6,25 мг до 300 мг/25 мг) в ходе плацебоконтролеваних исследований, нежелательные реакции наблюдались в 29,5 % пациентов. Чаще всего регистрировались такие нежелательные врачебные реакции(НЛР) : головокружение(5,6 %), повышенная утомляемость(4,9 %), тошнота/блюющего(1,8 %) и нарушения мочеиспускания(1,4 %). Кроме того, в ходе исследований также часто наблюдались повышения уровней азота мочевины крови(АСК) (2,3 %), креатинкинази(1,7 %) и креатинину(1,1 %).

Ниже перечислены нежелательные реакции, информация о которых получена из спонтанных сообщений и в ходе плацебоконтролеваних исследований.

Частота возникновения побочных реакций определяется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, но < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, но < 1/100); редко(≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко(< 1/10000).

Побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Побочные реакции по данным плацебоконтролеваних исследований и спонтанных сообщений.

Результаты клинических исследований : часто - повышение содержания азота мочевины крови(АСК), креатинина и креатинкинази; нечасто - уменьшение содержимому калия и натрия в сыворотке крови.

Со стороны сердца: нечасто - потеря сознания, артериальная гипотензия, тахикардия, отеки, изменения на ЭКГ.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - ортостатическое головокружение; частота неизвестна - головная боль.

Со стороны органов слуха и лабиринта : частота неизвестна - звон в ушах, вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частота неизвестна - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота/блюющего; нечасто - диарея; частота неизвестна - диспепсия, дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - зуд; частота неизвестна - лейкоцитокластичний васкулит.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : часто - нарушение мочеотделения; частота неизвестна - нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов, в которых существует такой риск.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечасто - отек конечностей; частота неизвестна - артралгия, миалгия.

Со стороны обмена веществ и питания : частота неизвестна - гиперкалиемия.

Со стороны сосудов: нечасто - гиперемия.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, высыпание, крапивницу.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - желтуха; частота неизвестна - гепатит, нарушение функции печенки.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - нарушение половой функции, изменения либидо.

Отдельные компоненты.

Ниже отмечены побочные реакции, связанные с отдельными компонентами препарата ІСТАР H, ирбесартаном и гидрохлоротиазидом, которые применяли отдельно.

Побочные реакции, о которых сообщалось на фоне применения лишь ирбесартану.

Общие расстройства и состояние места введения : нечасто - боль в грудной клетке.

В 1,7 % пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией поздних стадий, которые лечились ирбесартаном, наблюдалось уменьшение уровней гемоглобина, которое не было клинически значимым.

Побочные реакции, о которых сообщалось на фоне применения лишь гидрохлоротиазиду.

Результаты клинических исследований : частота неизвестна - нарушение электролитного баланса(включая гипокалиемию и гипонатриемию), гиперурикемия, глюкозурия, гипергликемия, повышение уровней холестерина и триглицеридов.

Со стороны сердца: частота неизвестна - сердечные аритмии, ортостатическая артериальная гипотензия.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы : частота неизвестна - апластична анемия, подавление функции костного мозга, нейтропения/агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - вертиго, парестезия, невзвешенные действия, обеспокоенность, головная боль, судороги, спутывание сознания.

Со стороны органов зрения : частота неизвестна - временное помутнение зрения, ксантопсия, острая миопия и вторичная острая закритокутова глаукома.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частота неизвестна - респираторный дистрес(включая пневмонит и отек легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - панкреатит, анорексия, диарея, запоры, раздражение слизистой оболочки желудка, сиалоденит, потеря аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : частота неизвестна - интерстициальный нефрит, нарушение функции почек.

Со стороны кожной и подкожной ткани: частота неизвестна - анафилактические реакции, токсичный эпидермальный некролиз, некротический ангиит(васкулит, кожный васкулит); кожные реакции, подобные заболеванию на красную волчанку; рецидив кожного красного вовчака, реакции фоточувствительности, высыпания, крапивница, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: частота неизвестна - слабость, мышечные спазмы и боль.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - постуральная гипотензия, некротический ангиит.

Общие расстройства: частота неизвестна - лихорадка, истощение, половые расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - желтуха(внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Со стороны психики: частота неизвестна - депрессия, нарушение сна, дезориентация, сонливость, нервозность, изменения настроения.

Дозозависимые побочные эффекты гидрохлоротиазиду(в частности нарушение электролитного баланса) могут усиливаться при титровании дозы гидрохлоротиазиду.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере. По 2 блистеры в картонной упаковке.

По 15 таблетки в блистере. По 2 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Люпін Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Плот № 2, Фейз II, Спесіал Экономик Зон Індор, Пітхампур, Дхар, Мадх'я Прадеш, ІН - 454 775, Индия.