Ритуксим

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РИТУКСИМ

RITUXIM

Состав:

действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл ритуксимабу;

вспомогательные вещества: натрию цитрат дигидрат; полисорбат 80; натрию хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или натрию гидроксид к рН 6,5.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной к опалесциюючеи, расцветка от бесцветного к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ритуксимаб - это генно-инженерные химерични моноклональные антитела мыши/человека, которые являются гликозилеваним иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих(яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью афинной хроматографии и ионообмена с применением особенных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилеваним фосфопротеином, расположенным на Пре-В-лімфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген експресуеться больше чем в 95 % всех В-клітин неходжкинских лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клітинах, но отсутствует на стволовых гемопоетичних клетках, Про-В-клітинах, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуеться и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигену и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Fab- домн ритуксимабу связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а Fс- домн инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клітин. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементозалежну цитотоксичнисть(КЗЦ) в результате связывания C1q и антитилозалежну клеточную цитотоксичнисть(АЗКЦТ), опосредствованную одним или несколькими рецепторами Fcy на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клітин. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимабу с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуктирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число В-клітин в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня

ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцы количество В-клітин начинает возобновляться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев по завершению терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода возобновления количества В-клітин может быть более длинная(до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клітинної популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг ритуксимабу, разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клітин в периферической крови начинало расти с 24-й недели, а признаки возобновления популяции наблюдались в большинстве пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся ритуксимаб в виде монотерапии или в комбинации из метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение длительности уменьшения числа периферических В-клітин до 2 лет или больше после введения последней дозы ритуксимабу. У пациентов с гранулематозом из полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клітин в крови уменьшилось к <10 клетки/мкл после двух инфузий ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 с частотой введения один раз на неделю и оставалось на этом уровне в большинстве пациентов до 6 месяцев. В большинстве пациентов(81 %) наблюдались признаки возобновления числа В-клітин, при этом до 12-го месяца - число В-клітин >10 клетки/мкл, до 18-го месяца - до 87 %.

Фармакокинетика.

Неходжкінська лимфома

По данным популяционного фармакокинетичного анализа, в 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при одноразовом или многократном введении ритуксимабу в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР, которая включает циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, Онковин винкристин и преднизонпреднизолон в комбинации из ритуксимабом(дозы ритуксимабу представляли от 100 до 500 мг/м2) неспецифический клиренс(CL1), специфический клиренс(CL2) (достоверно, связанные с В-клітинами или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения(V1) представляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимабу представляла 22 дни(от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19- позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 внутривенно один раз на неделю в течение 4 недель(по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был выше у пациентов с высшим уровнем CD19- позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельнисть CL2 хранится и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19- позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела(1,53 - 2,32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельнисть V1(27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела(1,53 - 2,32 м2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влиянию возраста, пола и общего положения за ВОЗ на фармакокинетику ритуксимабу не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетичних показателей ритуксимабу в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.

Рутиксимаб, который вводили в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 с недельными интервалами(в целом до 4 доз) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, которые раньше не получали ритуксимаб, предопределял среднюю Cmax после четвертой инфузии, которая складывала 486 мкг/мл(диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был выявлен в сыворотке крови пациентов через 3 - 6 месяцы по завершению последнего курса лечения.

При введении ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами(до 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax росла с каждой следующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл(диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл(диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокінетичний профиль ритуксимабу(6 инфузии по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Ритуксимаб применяли при хроническом лимфолейкози в виде внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м2 была повышена до 500 мг/м2 каждого цикла из 5 доз в комбинации из флударабином и циклофосфамидом. Средняя максимальная концентрация(Cmax) (N =3D 15) после пятой инфузии ритуксимабу в дозе 500 мг/м2 представляла 408 мкг/мл(диапазон 97 - 764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения - 32 дни(от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий ритуксимабом в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения представлял 20,8 дня(от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс - 0,23 л/сутки(от 0,091 до 0,67 л/сутки), а средний равновесный объем распределения - 4,61 л(от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетичного анализа системный клиренс и период полувыведения представляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетичного анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, что объясняли индивидуальную вариабельнисть фармакокинетичних показателей. После коррекции за площадью поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и более быстрый клиренс, чем пациенты женского пола. Связаны со статьи отличия в фармакокинетичних показателях не имели клинического значения, потому коррекция дозы не нужна. Фармакокінетичні показатели отсутствуют для пациентов с поражением функции печенки или почек.

Фармакокинетика ритуксимабу оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимабу была дозопропорцийной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16 - 19 % после второй инфузии сравнительно с таким после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимабу оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax при применении ритуксимабу в сыворотке крови после первой инфузии представляло от 170 до 175 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии представляла 207 мкг/мл при применении 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл при применении 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса представлял 19 дни при применении 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней при применении 2 доз по 1000 мг. Фармакокінетичні показатели ритуксимабу были сравнимыми в течение двух курсов лечения.

Фармакокінетичні показатели в популяции пациентов, которые неадекватно ответили на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения(2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были подобными со средней Cmax в сыворотке крови, которая представляла 369 мкг/мл, и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Популяционный фармакокинетичний анализ данных 197 пациенты с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получили 4 дозы препарата Ритуксим по 375 мг/м2 еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения представлял 23 дни(диапазон 9 - 49 дни). Средний клиренс ритуксимабу и объем распределения представляли 0,313 л/сутки(диапазон 0,116 - 0,726 л/сутки) и 4,50 л(диапазон 2,25 - 7,39 л) соответственно. Фармакокінетичні показатели ритуксимабу у этих пациентов являются подобными тем, которые наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Клинические характеристики.

Показание.

Ритуксимаб показан для взрослых в таких случаях.

Неходжкінські лимфомы

Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III - IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или дальнейших рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20- позитивной диффузной В-великоклітинної неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP(циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Лечение ранее не леченой фолликулярной лимфомы III - IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом по получении ответа на индукционную терапию.

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченого и рецидивного/рефрактерного хронического лимфолейкозу в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные относительно эффективности и безопасности применения пациентам, которых раньше лечили моноклональными антителами, в т.о. ритуксимабом, и пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита(активная форма) у взрослых в комбинации из метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими протиревматичними препаратами, которые модифицируют течение заболевания, в том числе лечение одним или больше ингибитором фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации из метотрексатом ритуксимаб уменьшает скорость прогресса деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза из полиангиитом(гранулематоз Вегенера) и микроскопическим полиангиитом в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказание.

Противопоказание для применения при неходжкинский лимфоме и хроническому лимфолейкози

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любой другого вспомогательного вещества(см. раздел "Состав").

Активные тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказание для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любой другого вспомогательного вещества(см. раздел "Состав").

Активные тяжелые инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность(IV функциональный класс за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца(см. раздел "Особенности применения" относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Даны о взаимодействиях ритуксимабу с другими лекарственными средствами на это время ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное назначение из ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабину или циклофосфамиду. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабину и циклофосфамиду на фармакокинетику ритуксимабу.

Одновременное приложение из метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику ритуксимабу.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или человеческих антихимеричних антител(ЛАМА/ЛАХА) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациенты получали последовательную терапию с применением биологических противовоспалительных препаратов, которые модифицируют течение заболевания, после лечения ритуксимабом. Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения ритуксимабом у этих пациентов представляла 6,01 на 100 пацієнто-років сравнительно с 4,97 на 100 пацієнто-років после лечения биологическими противовоспалительными препаратами, которые модифицируют течение заболевания.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название введенного препарата и номер серии должны быть четко задокументированы в медицинской документации пациента.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)

После применения препарата Ритуксим очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным следствием.

Пациентов необходимо регулярно осматривать относительно любых новых или усиление уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение к исключению диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, или указывают симптомы на неврологическую дисфункцию, и если так, то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-то сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование(желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема(JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особенное внимание относительно возможных симптомов ПМЛ, которые пациент может сам не заметить(например, когнитивные, неврологические или психиатрические симптомы). Пациентам также следует советовать сообщить своим родственникам и близким лицам о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечения ритуксимабом необходимо окончательно прекратить.

После возобновления иммунной системы у пациентов из ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, или раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом может обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Неходжкінські лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение ритуксимабу ассоциирует с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов та/або других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. Реакции не зависят от пути введения ритуксимабу и могут возникать при применении любой из двух врачебных форм(для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированные случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием при внутривенном введении ритуксимабу, которые возникали через 30 минуты - 2 часы после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и черты синдрома лизиса опухоли наблюдались в придачу к лихорадке, ознобу, окоченелости, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам(см. раздел "Побочные реакции").

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерные выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогенази(ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, которые оказываются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют высший риск развития неблагоприятного результата, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию(см. раздел "Способ применения и дозы") и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку у пациентов после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения, пока не будут купировать или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством(≥ 25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток(например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались в 77 % пациентов, которые получали лечение ритуксимабом(включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом в 10 % пациентов) (см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы обычно являются оборотными при прерывании инфузии ритуксимабу и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, в отдельных случаях - кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилататорив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и другие реакции гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного приложения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимабу. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, которые связаны с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии ритуксимабу может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость содержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии ритуксимабу.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание передсердь, сердечная недостаточность та/або инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе та/або потом кардиотоксичной химиотерапии нуждаются тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупресии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 109/л та/або числом тромбоцитов менее 75 × 109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимабу таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту, которые перенесли аутологичну пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением ритуксимабу необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом(см. раздел "Побочные реакции"). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями(такими как туберкулез, сепсис и оппортунистичные инфекции, см. раздел "Противопоказания").

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении применения ритуксимабу пациентам с рецидивными или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые усиливают склонность пациентов к тяжелым инфекциям(см. раздел "Побочные реакции").

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, которые получали лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного(фульминантного) гепатита с летальным следствием. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования при участии пациентов с рецидивным/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов к началу лечения ритуксимабом следует делать скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров согласно местным рекомендациям. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами из заболеваний печенки. Таких пациентов следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимабу при неходжкинский лимфоме и хроническим лимфолейкози приходили сообщение об очень жидких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) (см. раздел "Побочные реакции"). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, потому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали ритуксимаб, можно применять вакцины, которые не содержат живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивными низькодиференцийованими неходжкинскими лимфомами, которые получали ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на введение анатоксину столбняка(16 % против 81 %) и KLH- неоантигену(гемоцианин фисурелла или гемоцианин лимфы улитки, KLH) (4 % против 76 % при оценивании повышенного титра антител больше чем в 2 разы). Учитывая подобие между обоими заболеваниями, можно допустить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против панели антигенов(Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветреная оспа), определенные к проведению терапии, хранились на протяжении периода длительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса - Джонсона(некоторые из летального следствия) (см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимабу, лечение следует отменить навсегда.

Ревматоидный артрит, гранулематоз из полиангиитом и микроскопический полиангиит

Пациенты с ревматоидным артритом, которые раньше не получали лечения метотрексатом

Применение ритуксимабу пациентам, которые раньше не получали лечения метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение ритуксимабу ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть предопределены высвобождением цитокинов та/або других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается в введении аналгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией ритуксимабу. Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией ритуксимабу с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Во время писляреестрацийного применения ритуксимабу у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись головной болью, зудом, раздражением слизистой оболочки горла, гиперемией, высыпанием, крапивницей, артериальной гипертензией и гипертермией. В целом количество пациентов, в которых развились инфузионные реакции, были больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась во время следующих курсов лечения(см. раздел "Побочные реакции"). Такие реакции обычно имели оборотный характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии ритуксимабом и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях - кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилататорив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за пациентами, в которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения ритуксимабом. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купировать, инфузию можно обновить с уменьшением скорости на 50 % (например из 100 мг/год до 50 мг/год).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного приложения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимабу.

Данные из безопасности приложения ритуксимабу пациентам с умеренной сердечной недостаточностью(класс ІІІ за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеются ишемические заболевания сердца приобретали клинические проявления, таких как стенокардия, а также мигание и трепетание передсердь. Поэтому к началу лечения ритуксимабом следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, в которых раньше возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимабу может развиваться артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость содержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии ритуксимабу.

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были подобны таким, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований(см. раздел "Побочные реакции").

Кардиальные расстройства

У пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, были зарегистрированные случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигания и трепетания передсердь, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Поэтому за пациентами с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательным образом наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия ритуксимабу и даны, что В-клітини играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа можно прогнозировать, что у пациентов существует повышенный риск инфекций после лечения ритуксимабом. На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"). Ритуксимаб не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями(например туберкулезом, сепсисом и оппортунистичными инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом(например с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел "Противопоказания"). Врачам следует обнаруживать особенное внимание, рассматривая применение ритуксимабу пациентам с рецидивными или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые усиливают склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии(см. раздел "Косвенное действие"). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов к началу лечения ритуксимабом.

Пациентов, в которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии ритуксимабом, необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. К началу следующего курса лечения ритуксимабом пациентов нужно повторно обследовать относительно любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) с летальным следствием после применения ритуксимабу для лечения ревматоидного артрита и аутоимунних заболеваний, в том числе системного красного вовчака и васкулиту.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным следствием, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получают ритуксимаб.

У всех пациентов к началу лечения ритуксимабом следует делать скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других соответствующих маркеров согласно местным рекомендациям. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами из заболеваний печенки. Таких пациентов следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения ритуксимабом следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение до 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции(см. раздел "Побочные реакции").

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса - Джонсона(некоторые из летального следствия) (см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимабу, лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

К началу терапии ритуксимабом врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента и придерживаться действующих рекомендаций из иммунизации. Вакцинацию следует завершить не меньше чем за 4 недели до первого введения ритуксимабу.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения ритуксимабом или на фоне уменьшения количеству периферических В-клітин не рекомендуется.

Пациентам, которые получали лечение ритуксимабом, можно применять вакцины, которые не содержат живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, которые получали ритуксимаб и метотрексат, имели сравнимую частоту ответа на введение анатоксину столбняка(39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую вакцину(43 % против 82 % по крайней мере до 2 серотипив пневмококковых антител) полисахарида и KHL- неоантиген(47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцы после введения ритуксимабу сравнительно с такой у пациентов, которые получали только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, ее следует завершить не меньше чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом.

Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с позитивным титром антител против S. рneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветреной оспы и столбняковой анатоксину была в целом подобной количеству пациентов в начале лечения.

Одновременное/последовательное применение других протиревматичних препаратов, которые модифицируют течение заболевания пациентам с ревматоидным артритом.

Одновременное применение ритуксимабу и протиревматичних препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описывается показание "ревматоидный артрит" и "дозирование", не рекомендуется.

Данные исследований являются слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других протиревматичних препаратов, которые модифицируют течение заболевания(в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения ритуксимабом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизменной при применении таких лекарственных средств пациентам, которые раньше получали лечение с применением ритуксимабу, но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение относительно признаков инфекций, если после терапии ритуксимабом применены биологические средства та/або противовоспалительные препараты, которые модифицируют течение заболевания.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты увеличивают риск развития злокачественных новообразований. Ограниченные даны относительно применения ритуксимабу пациентами с ревматоидным артритом(см. раздел "Побочные реакции") не дают оснований говорить ни об одном повышении риска злокачественных новообразований. Однако на это время нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать систему сбора отходов при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение противозачаточных средств

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов из В-клітинним истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и на протяжении 12 месяцев после окончания терапии ритуксимабом.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентный барьер. Уровень В-лимфоцитов в новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Данных исследований при участии беременных женщин недостаточно, хотя приходили сообщения о преходящем истощении пула В-клітин и лимфопению у некоторых младенцев, рожденных женщинами, которые получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях с животными. Поэтому ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, или попадает ритуксимаб в грудное молоко. Однако учитывая то, что иммуноглобулины класса IgG, что циркулируют в крови матери, попадают в грудное молоко и ритуксимаб определяли в молоке лактуючих животных, женщинам не следует кормить груддю в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимабу на репродуктивные органы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния ритуксимабу на способность руководить автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на это время, указывают на то, что ритуксимаб не будет влиять или оказывать незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Инфузии ритуксимабу следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможное предоставление неотложной помощи(см. раздел "Особенности применения").

Перед каждым введением ритуксимабу следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамолу и дифенгидрамину.

В случае лечения пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, которая содержит глюкокортикоиды.

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минуты до инфузии ритуксимабом, чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом(гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендованное внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1 - 3 дней перед первой инфузией ритуксимабом(последнюю дозу преднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу ритуксимабу). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки(не больше 80 мг/сутки и уменьшать дозу как можно быстрее, выходя из клинической потребности) в течение и после применения ритуксимабу.

Дозирование

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту врачебную форму(для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкінська лимфома.

Фолликулярная неходжкинска лимфома.

Комбинированная терапия.

Рекомендованная доза ритуксимабу в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченых пациентов или пациентов с рецидивными/рефрактерными фолликулярными лимфомами представляет 375 мг/м2 поверхности тела на цикл с общей длительностью лечения до 8 циклов.

Ритуксимаб следует вводить в 1 день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия.

Раньше не леченая фолликулярная лимфома.

Раньше не леченым больным, у которых был полученный ответ на индукционную терапию, ритуксимаб назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 2 месяцы(начиная через 2 месяцы после последней дозы индукционной терапии) до прогресса заболевания или на протяжении максимального периода длительностью 2 годы.

Рецидивная/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеваниям, у которых был полученный ответ на индукционную терапию, ритуксимаб назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз на 3 месяцы(начиная через 3 месяцы после последней дозы индукционной терапии) до прогресса заболевания или на протяжении максимального периода длительностью 2 годы.

Монотерапия.

Рецидивная/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Рекомендованная доза ритуксимабу при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ - IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или дальнейшего рецидива после химиотерапии, представляет 375 мг/м2 поверхности тела, которые вводятся в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендованная доза при повторном лечении ритуксимабом как монотерапии пациентов, у которых был полученный ответ на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивной/рефрактерной фолликулярной лимфомы, представляет 375 мг/м2 поверхности тела, которые вводятся в виде внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Диффузная В-великоклітинна неходжкинска лимфома.

Ритуксимаб следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендованная доза ритуксимабу - 375 мг/м2 поверхности тела - вводится в 1-й день каждого цикла 8-цикличной химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимабу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-великоклітинних неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу ритуксимабу не рекомендуется. Если ритуксимаб вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести, начиная за 48 часы до начала инфузии ритуксимабом, профилактику с применением адекватной гидратации и средств, которые уменьшают уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов больше 25 × 109/л рекомендуется применение преднизону/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией ритуксимабу с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций та/або синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендованная доза ритуксимабу в комбинации с химиотерапией для ранее не леченых больных и больных с рецидивным/рефрактерным хроническим лимфолейкозом представляет 375 мг/м2 поверхности тела - вводится в 0-й день первого цикла со следующим введением дозы 500 мг/м2 поверхности тела - вводится в 1-й день каждого следующего цикла в течение всего 6 циклы. Химиотерапию следует проводить после инфузии ритуксимабу.

Ревматоидный артрит.

Курс терапии ритуксимабом состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендованная доза ритуксимабу представляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг проводится через 2 недели.

Потребность в дальнейших курсах должна определяться через 24 недели после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если хранятся признаки остаточной активности заболевания; в ином случае повторное лечение следует отложить к возобновлению активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 - 24 недель после начального курса лечения. Целесообразность продолжения терапии необходимо тщательным образом повторно рассмотреть для пациентов, в которых на протяжении этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Рекомендованная доза ритуксимабу с целью индукции ремиссии гранулематоза из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом представляет 375 мг/м2 поверхности тела, которое вводится в виде внутривенной инфузии один раз на неделю в течение 4 недель(всего 4 инфузии).

Под время и по завершению терапии ритуксимабу пациентам с гранулематозом из полиангиитом или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии(какую вызывает Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особенных случаях.

Больные пожилого возраста(> 65 годы). Больным пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Способ введения.

Ритуксимаб вводят внутривенно инфузионный(медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйный или болюсно.

Пациенты должны находиться под тщательным надзором относительно появления синдрома высвобождения цитокинов(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты, в которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются немедленного прерывания инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтрата в легких. Инфузию не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно обновить со скоростью, которая представляет не более чем половину начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, в каждом отдельном случае следует серьезно обдумать решение относительно прекращения лечения.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией(см. раздел "Особенности применения"), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендованная начальная скорость инфузии представляет 50 мг/год; через 30 минуты ее можно увеличивать на 50 мг/год каждые 30 минуты к достижению максимальной скорости 400 мг/часами

Дальнейшие инфузии

Все показания

Дальнейшие инфузии ритуксимабу можно начинать на скорости 100 мг/год и через каждые 30 минуты увеличивать ее на 100 мг/год к достижению максимальной скорости 400 мг/часами

Лишь ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего приложения с большей скоростью инфузии

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или следующую инфузию ритуксимаб в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, другу и следующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях(4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/год в течение первых 30 минуты и со скоростью 600 мг/год - в течение следующих 90 минуты. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимабу, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Нужное количество ритуксимабу набирают в асептических условиях и разводят к расчетной концентрации ритуксимабу(1 - 4 мг/мл) в инфузионном флаконе(пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон(пакет), во избежание пенообразования. Следует обратить внимание на то, чтобы обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует придерживаться правил асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения расцветки.

Приготовленный инфузионный раствор ритуксимабу хранит физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ˚С и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор нужно использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает потребитель. Хранить раствор можно не больше 24 часа при температуре от 2 до 8 °С и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Деть.

Безопасность и эффективность ритуксимабу для детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных относительно этого нет.

Передозировка.

Опыт применения ритуксимабу в дозах, выше одобренных для внутривенного введения, ограниченный. На это время наивысшая внутривенная доза ритуксимабу, что была исследована у человека, представляет 5000 мг(2250 мг/м2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и пристально наблюдать по состоянию пациента.

В ходе писляреестрацийного наблюдения сообщалось о 5 случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимабу в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным следствием при применении ритуксимабу в дозе 2 г.

Побочные реакции.

Неходжкінські лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимабу при неходжкинский лимфоме и хроническому лимфолейкози определен на основе данных относительно пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, и на основе данных писляреестрацийного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом или в виде монотерапии(с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, которые получали ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались в большинстве пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается при следующих инфузиях и представляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимабу.

Случаи инфекций(преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно в 30 - 55 % пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и в 30 - 50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией(в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы(см. раздел "Особенности применения").

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатиту В и прогрессивную мультифокальную лейкоенцефалопатию(ПМЛ) (см. раздел "Особенности применения").

Дальше приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе за частотой побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), одиночные(≥1/10000 и <1/1000), редкие(<1/10 000), частота неизвестна(не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение писляреестрацийного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указанные в категории "частота неизвестна".

Инфекции и инвазия : очень частые - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые - сепсис, пневмония*, фебрильна инфекция*, оперизувальний лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; одиночные - серьезные вирусные інфекції2, пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень частые - нейтропения, лейкопения, фебрильна нейтропения*, тромбоцитопения*; частые - анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые - нарушение свертывания крови, апластична анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна - поздняя нейтропенія3.

Со стороны иммунной системы: очень частые - инфузионные реакції4, ангионевротический отек; частые - повышенная чувствительность; одиночные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокінів4, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с інфузією4.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : частые - гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышения активности лактатдегидрогенази, гипокальциемия.

Со стороны психики: нечастые - депрессия, нервность.

Со стороны нервной системы: частые - парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые - искажение вкуса; редкие - периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5; частота неизвестна - краниальна нейропатия, потеря другой чутливості5.

Со стороны органов зрения : частые - нарушение слезовиделения, конъюнктивит; редкие - тяжелая потеря зору5.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые - звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна - потеря слуху5.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - инфаркт міокарда4 и 6 *, аритмия*, фибрилляция передсердь*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; нечастые - левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярна тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; одиночные - тяжелые заболевания серця4 и 6; редкие - сердечная недостатність4 и 6, васкулит(преимущественно кожный), лейкоцитокластичний васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые -бронхоспазм4, заболевание дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые - астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; одиночные - интерстициальное заболевание легень7; редкие - дыхательная недостатність4; частота неизвестна - легочный инфильтрат.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - тошнота; частые - блюет, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые - вздутие живота; редкие - желудочно-кишечная перфорація7.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень частые - зуд, высыпание, аллопеция*; частые - крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 7.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и сечевидильной системы : редкие - почечная недостатність4.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень частые - лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые - боль в опухоли, приливы, недомогания, синдром простуды, слабость*, дрожания*, полиорганная недостатність4*; одиночные - боль в месте инфузии.

Обследование: очень частые - снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести(от легкой к тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций(≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака, США).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R - FC при рецидивном/рефрактерном ХЛЛ(хронический лимфолейкоз).

2 Также см. раздел "Инфекции" ниже.

3 Также см. раздел "Побочные реакции со стороны крови" ниже.

4 Также см. раздел "Инфузионные реакции" ниже. В жидких случаях сообщалось о случаях с летальным следствием.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время до несколько месяцев по завершению терапии препаратом Ритуксим.

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов из раньше перенесенными сердечными заболеваниями, у пациентов, которые проходила кардиотоксичну химиотерапию, и преимущественно ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным следствием.

Во время исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях: токсичное влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия. При этом их частота была такой же или более низкой в группе лечения ритуксимабом сравнительно с контрольными группами.

Во время исследований больше чем в 50 % пациентов были зарегистрированные симптомы, которые указывают на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно на протяжении первых 1 - 2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожание. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, блюет, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции(такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции передсердь, отеке легких и острой обратной тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низшей частотой или частота была неизвестна. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при следующих инфузиях и представляла <1 % пациента во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксим индуктирует В-клітинне истощения приблизительно в 70 - 80 % пациентов, но только в меньшинстве пациентов применения препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях оперизувального лишая сообщалось с высшей частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4 % пациентов, которые получали лечение ритуксимабом в виде монотерапии. Высшая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степеней, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода длительностью до 2 лет в сравнении с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухгодичного периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях - первом появлении, реактивацию или обострение - в некоторых случаях с летальным следствием. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса(цитомегаловирус, вирус ветреной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канінгема(JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным следствием, что возникали после прогресса заболевания и повторного лечения, также наблюдалось во время клинических исследований. Приходили сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, которые получали ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивным/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита У степеней 3/4(реактивация и первичная инфекция) представляла 2 % при лечении по схеме R - FC(ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) сравнительно с 0 % при лечении по схеме FC(флударабин, циклофосфамид). Прогресс саркомы Капоші наблюдался у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоші, которые получали ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата за незарегистрированными показаниями, а большинство пациентов были ВІЛ-позитивними.

Побочные реакции со стороны крови

В исследованиях монотерапии ритуксимабом, что вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели оборотный характер. Тяжелая(степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2 % пациентов, анемию - в 1,1 %, а тромбоцитопения - в 1,7 % пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения длительностью до 2 лет о лейкопении(5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении(10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой(<1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях ритуксимаб в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4(R - CHOP 88 % сравнительно с CHOP 79 %; R - FC 23 % сравнительно с FC 12 %), нейтропения(R - CVP 24 % сравнительно с CVP 14 %; R - CHOP 97 % сравнительно с CHOP 88 %; R - FC 30 % сравнительно с FC 19% при раньше не леченому хроническому лимфолейкози), панцитопения(R - FC 3 % сравнительно с FC 1 % при раньше не леченому хроническому лимфолейкози) обычно наблюдались с высшей частотой в сравнении с применением только химиотерапии. Однако высшая частота нейтропении у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высшей частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний сравнительно с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях в ранее не леченых пациентов из ХЛЛ и пациентов с рецидивным/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что в до 25 % пациентов, которые получали схему лечения R, - FC, нейтропения была длительной(то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 109/л в период из 24-го по 42-го день после введения последней дозы) или развивалась поздно(то есть число нейтрофилов ниже 1 × 109/л после 42 дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или в которых состоялось возобновление числа нейтрофилов до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с схемой FC. Нет сообщений об отличиях относительно частоты возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась больше чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимабом. В исследовании препарата как лечение первой линии при хроническом лимфолейкози у пациентов со стадией С за Бінетом [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R - FC, чем в группе лечения по схеме FC(R - FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивном/рефрактерном хроническом лимфолейкози тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась в 11 % пациентов в группе лечения по схеме R - FC сравнительно с 9 % пациенты в группе FC.

В исследованиях ритуксимаб при участии пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом наблюдались в 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степеней(в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4-го степени была сравнимой у пациентов, которые получали ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях(включая фибрилляцию передсердь, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, которые получали ритуксимаб, сравнительно с частотой <1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимабу в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/трепетания передсердь, была выше в группе лечения по схеме R - CHOP(14 пациенты, 6,9 %) сравнительно с группой лечения по схеме СНОР(3 пациенты, 1,5 %). Эти аритмии развивались или во время инфузии ритуксимабом или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Отличий между группами лечения по схемам R - CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкози общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании препарата как лечение первой линии(4 % при схеме лечения R - FC, 3 % при схеме лечения FC), так и в исследовании при рецидивном/рефрактерном заболевании(4 % при схеме лечения R - FC, 4 % при схеме лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из летального следствия.

Неврологические нарушения

Во время лечения(начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R - CHOP не больше 8 циклов) у 4 пациентов(2 %), которые получали лечение по схеме R, - CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Отличий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у 3 пациентов(1,5 %) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, которые развились во время периода дальнейшего наблюдения. При хроническом лимфолейкози общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии(4 % при схеме лечения R - FC, 4 % при схеме лечения FC), так и в исследованиях рецидивного/рефрактерного заболевания(3 % при схеме лечения R - FC, 3 % при схеме лечения FC).

Сообщалось о синдроме оборотной задней энцефалопатии/ лейкоенцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома оборотной задней энцефалопатии/лейкоенцефалопатии нуждается подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома оборотной задней энцефалопатии/ лейкоенцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, которые получали ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивной/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижнего предела нормального значения(НМН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше НМН, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Часть пациентов с уровнем IgG ниже НМН представляла около 60 % в группе приема ритуксимабу на протяжении 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение(36 % после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии(спонтанных и описанных в научных публикациях) наблюдалось у детей, которые получали лечение ритуксимабом, что в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клітин у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса - Джонсоне, некоторые из них были с летальным следствием.

Субпопуляции пациентов(монотерапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов(< 65 годы).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше сравнительно с такой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки(25,6 % против 15,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была подобной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимабу, были близким к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения(побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляции пациентов(комбинированная терапия ритуксимабом)

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при раньше не леченому или рецидивному/рефрактерному хроническому лимфолейкози была выше у пациентов пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами(< 65 годы).

Ритуксимаб в терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности ритуксимабу при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных писляреестрацийного наблюдения.

Профиль безопасности ритуксимабу у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести подытожен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях свыше 3100 пациентов получило по крайней мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение на протяжении периода длительностью от 6 месяцев до свыше 5 лет; приблизительно 2400 пациенты получили два или больше курсы лечения, из них свыше 1000 пациентов получило 5 и больше курсы. Информация из безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отображает ожидаемый профиль нежелательных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях применения ритуксимабу(см. раздел "Особенности применения").

Дополнительно к метотрексату(10 - 25 мг/неделя) пациенты получали 2 курсы по 1000 мг ритуксимабу, разделенные двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимабу проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизон внутренне в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), одиночные(≥1/10000 и <1/1000), редкие(<1/10 000). В каждой группе за частотой побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали через прием ритуксимабу, были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях представляла 23 % при первой инфузии и уменьшалась при следующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными(0,5 % пациенты) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях ритуксимабу при лечении ревматоидного артрита, в ходе писляреестрацийного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатию(см. раздел "Особенности применения") и реакцию по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазия : очень частые - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые - бронхит, синусит, гастроэнтерит, эпидермофития стоп; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия, реактивация гепатиту В.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : частые - нейтропенія1; одиночные - поздняя нейтропенія2; редкие - реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: одиночные - стенокардия, фибрилляция передсердь, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие - трепетание передсердь.

Нарушение со стороны иммунной системы/общие расстройства и реакции в месте введения : очень частые - инфузионные реакції3(артериальная гипертензия, тошнота, высыпание, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой оболочки горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротовой полости и глотци, периферический отек, эритема); нечастые - инфузионные реакції3(генерализован отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализуемый зуд, анафилаксия, анафилактоидна реакция).

Нарушение обмена веществ, метаболизма : частые - гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения: очень частые - головная боль; частые - парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки : частые - аллопеция; редкие - синдром Стівенса -Джонсона5, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Психические нарушения: частые - депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения: частые - диспепсия, диарея, гастроезофагеальний рефлюкс, образование язв в ротовой полости, боль в верхних отделах живота.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые - артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование: очень частые - снижение уровня IgM4; частые - снижение уровня IgG4.

1 Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.

2 Частота категории взята из писляреестрацийних данных.

3 Реакции, которые наблюдались под время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. ниже "Инфузионные реакции". Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности та/або через механизм действия препарата.

4 Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

5 В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким до того, который наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была наивысшей в течение первых 6 месяцы и потом уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции(чаще всего во время первого курса лечения), обострения ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцы лечение.

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения ритуксимабу во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, в 1135(36 %) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом в 733 из 3189(23 %) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ритуксимабом. Частота инфузионных реакций уменьшается при всех следующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали меньше чем у 1 % (17 из 3189) пациента. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям(СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени при СТС и инфузионных реакциях, которые привели к отмене лечения, снижались с курсами и были жидкими, начиная с 3 курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). Во время писляреестрацийного применения ритуксимабу сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием.

В исследовании безопасности более быстрого введения ритуксимабу больным ревматоидным артритом(РА), пациентам из РА средней или тяжелой степени в активной стадии, в которых не возникало серьезных инфузионных реакции в течение первой исследуемой инфузии или на протяжении 24 часов после нее, позволялось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовались с полученными раньше данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Общая частота инфекций ритуксимабом представляла приблизительно 94 на 100 пацієнто-років у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом. Инфекции были преимущественно легкими и умеренными за тяжестью и включали, главным образом, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, представляла приблизительно 4 на 100 пацієнто-років. Никакого существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей(в том числе пневмонию) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии с летальным следствием после применения ритуксимабу для лечения аутоимунних заболеваний(ревматоидный артрит и аутоимунни заболевания, которые не являются зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированные случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, которые получали ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение ритуксимабом(см. раздел "Особенности применения").

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Серьезные явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались с частотой 1,3 на 100 пацієнто-років у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, в сравнении с 1,3 на 100 пацієнто-років у пациентов, которые получали плацебо. Увеличение количества пациентов, в которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы(все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получено сообщение о случаях синдрома оборотной задней энцефалопатии(СОЗЕ) / лейкоенцефалопатии(СОЗЛ). Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЕ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЕ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Нейтропения

При применении ритуксимабу сообщалось о случаях нейтропении, по большей части транзиторной, легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения ритуксимабу(см. раздел "Особенности применения").

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований в 0,94 % (13/1382) пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, и в 0,27 % (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистувальну нейтропению, редко сообщалось при писляреестрацийному приложении. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса - Джонсоне, некоторые из них были с летальным следствием.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гіпогаммаглобулінемія(уровень IgG или IgМ ниже нижнего предела нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение ритуксимабом. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ(см. раздел "Особенности применения").

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии(спонтанных и описанных в научной литературе) наблюдалось у детей, которые получали лечение ритуксимабом, которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клітин у детей неизвестны.

Ритуксимаб при терапии гранулематоза из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом

В клиническом исследовании гранулематоза из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом 99 пациенты получали лечение ритуксимабом(375 мг/м2 один раз на неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами.

Побочные реакции, указанные ниже, наблюдались в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, которые получали ритуксимаб, с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения(7 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея(18 %), диспепсия(6 %), запор(5 %).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : периферический отек(16 %).

Расстройства со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов(5 %).

Инфекции и инвазия : инфекции мочевыводящих путей(7 %), бронхит(5 %), оперизувальний лишай(5 %), назофарингит(5 %).

Обследование: снижение уровня гемоглобина(6 %).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия(5 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах(18 %), артралгия(15 %), боль в спине(10 %), слабость в мышцах(5 %), боль в мышцах и костях(5 %), боль в конечностях(5 %).

Расстройства со стороны нервной системы: головокружение(10 %), тремор(10 %).

Психические расстройства: бессонница(14 %).

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : кашель(12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение(11 %), заложенность носа(6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки : акнет(7 %).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия(12 %), приливы(5 %).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции в клиническом исследовании гранулематоза из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом определялись как любое побочное явление, которое развилось в течение 24 часов инфузии и считалось исследователем как связано с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациенты получали лечение ритуксимабом и в 12 % из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражения в горле и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

Среди 99 пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, общая частота инфекций представляла около 237 на 100 пацієнто-років(95 % доверительный интервал 197 - 285) через 6 месяцы как первичной конечной точки. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести. В основном это были инфекции верхних дыхательных путей, оперизувальний герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций представляла приблизительно 25 на 100 пацієнто-років. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения ритуксимабом была пневмония с частотой возникновения 4 %.

Злокачественные новообразования

Частота возникновения злокачественных новообразований в клиническом исследовании у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получали лечение ритуксимабом, представляла 2,00 на 100 пацієнто-років на момент даты завершения исследования(когда для последнего пациента был завершенный период наблюдения). За стандартизированным коэффициентом частоты, частота злокачественных новообразований была подобной такой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиальные расстройства наблюдались с частотой приблизительно 273 на 100 пацієнто-років(95 % доверительный интервал 149 - 470) через 6 месяцы как первичной конечной точки. Частота серьезных кардиальных явлений представляла 2,1 на 100 пацієнто-років(95 % доверительный интервал 3 - 15). Чаще всего сообщалось о тахикардии(4 %) и фибрилляции передсердь(3 %) (см. раздел "Особенности применения").

Неврологические явления

Получено сообщение о случаях синдрома оборотной задней энцефалопатии(СОЗЕ) /лейкоенцефалопатии(СОЗЛ) при аутоимунних заболеваниях. Симптомы охватывали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЕ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЕ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Реактивація гепатита В

При писляреестрацийному применении ритуксимабу у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые в некоторых случаях были летальными.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія(снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижнего предела нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получали лечение ритуксимабом. Через 6 месяцы в активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании из доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом в группе лечения ритуксимабом в 27 %, 58 % и 51 % пациента с нормальным начальным уровнем иммуноглобулина наблюдалось снижение уровня IgA, IgG или IgM соответственно сравнительно с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамиду. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В активном контролируемом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании из доведения отсутствия преимущества препарата-сравнения над исследуемым препаратом у 24 % пациентов в группе применения ритуксимабу(один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамиду развилась нейтропения 3-й степени или больше по критериям СТС. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, которые получали ритуксимаб. Влияние многократных курсов лечения ритуксимабом на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом из полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса - Джонсоне, некоторые из них были с летальным следствием.

Срок пригодности. 2 годы 6 месяцы(из даты изготовления препарата в форме in bulk).

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С во внешней картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не наблюдалось несовместимости ритуксимабу с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми контейнерами и с инфузионными системами.

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка. 1 флакон из 10 мл концентрата для раствора для инфузий, что содержит 100 мг ритуксимабу. По 2 флаконы в контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

1 флакон из 50 мл концентрата для раствора для инфузий, что содержит 500 мг ритуксимабу. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ЛЮМ'ЄР ФАРМА", Украина(производство из продукции in bulk производителя : Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария; Рош Діагностикс ГмбХ, Германия).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Cтепана Бендеры, конур. 13.