Риконред

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РИКОНРЕД

(RICONRED)

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазолу;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизований; натрию кроскармелоза, повидон; магнию стеарат; Opadry II White 32 K 580000(гипромелоза; лактоза, моногидрат; титану диоксид(Е 171); триацетин).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "V" на одной стороне и "50" на другой стороне.

таблетки по 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсулоподибной формы, двояковыпуклые, с гравировкой "V" на одной стороне и "200" на другой стороне.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Вориконазол - противогрибковое средство из группы триазолив. Основной механизм действия вориконазолу связан с притеснением важнейшего этапа биосинтеза ергостеролу грибков - деметилювання 14-альфа-ланостеролу, опосредствованного грибковым цитохромом Р450. Накопление 14-альфа-метилстеролив коррелирует с дальнейшей потерей клеточной мембраной грибков ергостеролу и может предопределять противогрибковое действие вориконазолу. Установлено, что вориконазол проявляет высшую селективность по отношению к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к разным ферментным системам цитохрома Р450 млекопитающих.

Фармакокінетичний/фармакодинамичний взаимосвязь. Установлено, что медиана средней и максимальной концентрации в плазме крови у отдельных субъектов представляла соответственно 2425 нг/мл(мижквартильний размах: от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (мижквартильний размах:

2027-6302 нг/мл). Позитивную связь между средней, максимальной или минимальной концентрациями вориконазолу и эффективностью в терапевтических исследованиях не отмечали. В исследованиях с профилактическим применением препарата эту взаимосвязь не изучали.

Была выявлена позитивная связь между плазменной концентрацией вориконазолу и отклонением от нормы показателей функциональных проб печенки и зрительными расстройствами. Корректировки доз в исследованиях с профилактическим применением препарата не изучали.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични свойства.

Фармакокинетика вориконазолу описана для здоровых субъектов и пациентов, в том числе из особенных групп. Фармакокінетичні свойства, отмеченные при пероральном применении доз

200 мг или 300 мг 2 разы на сутки на протяжении 14 дней у пациентов, которые входили в группу повышенного риска развития аспергилезу(преимущественно больные с злокачественными новообразованиями лимфатической или кровотоворной систем), которые характеризовались скорой и равномерной абсорбцией, накоплением и нелинейной фармакокинетикой, отвечали фармакокинетичним свойствам, которые наблюдались у здоровых субъектов.

Вориконазол имеет нелинейную фармакокинетику за счет насыщения метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное(более выражено) увеличение силы действия препарата. Повышение пероральной дозы из 200 мг 2 разы на сутки до 300 мг 2 разы на сутки может привести к увеличению силы действия вориконазолу(AUC) в среднем в 2,5 раза. Сила действия вориконазолу на фоне пероральной пидтримуючеи дозы 200 мг(или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) отвечает силе действия при применении препарата внутривенно в дозе 3 мг/кг. При пероральном приеме пидтримуючеи дозы 300 мг(или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг), сила действия вориконазолу отвечает силе действия, которое отмечается в случае внутривенного применения препарата в дозе 4 мг/кг. При использовании рекомендованных погрузочных внутривенных или пероральных доз, плазменная концентрация, приближенная к равновесной, достигается на протяжении первых 24 часов после применения препарата. Если погрузочные дозы не используются, накопление препарата происходит в ходе многократного приложения в режиме 2 разы на сутки, а равновесная концентрация в плазме крови достигается в большинстве пациентов на 6-ту сутки.

Абсорбция.

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется с достижением максимальных концентраций в плазме крови(Сmax) через 1-2 часы после приема препарата. По оценкам, абсолютная биодоступность вориконазолу в случае перорального использования представляет 96 %. При многократном приеме вориконазолу с едой, богатой на жиры, наблюдается снижение Сmax и AUC соответственно на 34 % и 24 %. Изменение рН желудка не влияет на абсорбцию вориконазолу.

Распределение.

По оценкам, объем распределения вориконазолу в равновесном состоянии представляет 4,6 л/кг, который свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Связывание с белками плазмы крови представляет приблизительно 58 %. В образцах спинномозговой жидкости, полученных у пациентов при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях, вориконазол был присутствующим в концентрациях, которые поддавались выявлению.

Метаболизм.

Известно, что in vitro вориконазол метаболизуеться изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450 печенки.

Вориконазол выделяется высокой межиндивидуальной вариабельнистю фармакокинетики.

Исследование in vivo свидетельствуют, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазолу. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, можно ожидать, что сниженный метаболизм вориконазолу может возникать в 15-20 % пациентов азиатского происхождения. У представителей европеоидной и негроидной рас этот показатель представляет 3-5 %. Известно, что исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у лиц со сниженным метаболизмом препарата сила действия(AUC) вориконазолу в среднем в 4 разы выше, чем в группе сравнения - в гомозиготных "скорых" метаболизаторив вориконазолу. В гетерозиготных "скорых" метаболизаторив вориконазолу сила действия препарата в среднем в 2 разы выше, чем в группе сравнения - гомозиготных "скорых" метаболизаторив.

Основным метаболитом вориконазолу есть N- оксид, который представляет 72 % от всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитив, что циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальными противогрибковыми свойствами и не влияет на общую эффективность вориконазолу.

Выведение.

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, при этом в неизмененном виде с мочой выводится менее 2 % дозы.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазолу в моче оказывается около 80 % дозы после многократного внутривенного введения препарата и 83 % - после многократного перорального приема. Подавляющая часть(свыше 94 %) радиоактивных веществ выводится в первые 96 часы после перорального или внутривенного приложения.

Конечный период полувыведения вориконазолу зависит от дозы и представляет приблизительно 6 часы при применении дозы 200 мг(перорально). Учитывая нелинейную фармакокинетику препарата использования показателей конечного периода полувыведения для прогнозирования накопления или выведения вориконазолу является нецелесообразным.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов.

Пол.

Известно, что при пероральном применении многократных доз вориконазолу показатели Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были соответственно на 83 % и 113 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Не выявлено значимых отличий показателей Cmax и AUC у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста(≥ 65 годы).

Таким образом, корректировки доз на основании пола не применяли. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у мужчин и женщин были подобными. Следовательно, нет необходимости в корректировке доз, исходя из пола пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

При пероральном применении многократных доз вориконазолу, показатели Cmax и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста(≥ 65 годы) были соответственно на 61 % и 86 % выше, чем у здоровых молодых мужчин(18-45 годы). Значительных отличий показателей Cmax и AUC у здоровых женщин пожилого возраста(≥ 65 годы) и здоровых молодых женщин(18-45) не выявлено.

Таким образом, корректировки доз на основании возраста пациентов не проводили. Отмечалась зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и возрастом пациентов. Профиль безопасности вориконазолу у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным и, соответственно, пациенты пожилого возраста не нуждаются ни одной корректировки дозы.

Деть.

Рекомендованные дозы для детей и подростков рассчитаны, исходя из данных анализа популяционной фармакокинетики у 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 к <12 годы и 26 подростки с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 к <17 годы. У детей изучалось многократное приложение внутривенно в дозах 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг массы тела 2 разы на сутки и перорально(с использованием порошка для приготовления суспензии для перорального приема) в дозах 4 мг/кг

6 мг/кг и 200 мг в режиме 2 разы на сутки. У подростков изучали применение после погрузочной внутривенной дозы 6 мг/кг в/в 2 разы на сутки в первый день исследования внутривенной дозы 4 мг/кг 2 разы на сутки и применение перорально таблеток в дозе 300 мг два раза на сутки. У пациентов детского возраста межсубъектная вариабельнисть была выше, чем у взрослых.

Сравнение фармакокинетичних данных для взрослых и детей показало, что прогнозируемая общая сила действия(AUC) у детей после применения погрузочной дозы 9 мг/кг в/в была подобной силе действия у взрослых после применения погрузочной дозы 6 мг/кг в/в. Расчетная общая сила действия у детей потом в/в применение пидтримуючих доз 4 мг/кг и 8 мг/кг и у взрослых после применения пидтримуючих доз 3 мг/кг и 4 мг/кг была аналогичной. Расчетная общая сила действия у детей после применения перорально пидтримуючеи дозы 9 мг/кг(максимальная доза - 350 мг) 2 разы на сутки была подобной силе действия у взрослых после применения пероральной дозы 200 мг в режиме 2 разы на сутки. Сила действия внутривенно введенного вориконазолу в дозе 8 мг/кг почти вдвое превышает силу действия пероральной дозы 9 мг/кг.

Высшие пидтримуючи внутривенные дозы применимы у детей сравнительно с взрослыми, связанные с более интенсивным выведением препарата из организма детей в результате большей массы печенки по отношению к массе тела. Однако биодоступность при пероральном приложении может быть ограниченной у детей с нарушением всасывания и очень низкой массой тела для соответствующего возраста. В таком случае рекомендуется назначать вориконазол внутривенно.

Сила действия вориконазолу у большинства пациентов подросткового возраста была подобной силе действия у взрослых, которые лечились по таким же схемам. Однако у отдельных пациентов младшего подросткового возраста с низкой массой тела отмечалось снижение силы действия вориконазолу сравнительно с взрослыми. Вероятнее, метаболизм вориконазолу у таких подростков происходит как у детей, а не как у взрослых. По данным популяционного фармакокинетичного анализа подросткам в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг необходимо назначать препарат в дозах, рекомендованных для применения детям.

Нарушение функции почек.

При применении одноразовой пероральной дозы(200 мг) у субъектов с нормальной функцией почек и нарушением функции почек от легкого(клиренс креатинина 41-60 мл/хв) к тяжелой степени(клиренс креатинина <20 мл/хв), не отмечалось существенного изменения фармакокинетичних параметров вориконазолу на фоне нарушения функции почек. Связывание вориконазолу с белками плазмы было подобным у пациентов с разными степенями нарушения функции почек.

Нарушение функции печенки.

После перорального применения одноразовой дозы(200 мг) показатель AUC у субъектов с легким и умеренным циррозом печенки(Но и В за Чайлдом-П'ю) был на 223 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печенки. Нарушение функции печенки не влияет на связывание вориконазолу с белками плазмы.

При многократном применении пероральных доз показатель AUC у субъектов с умеренным циррозом печенки(В за Чайлдом-П'ю), которые получали пидтримуючи дозы 100 мг 2 разы на сутки, и субъектов с нормальной функцией печенки, которые лечились дозой 200 мг 2 разы на сутки, был одинаковым. Даны относительно фармакокинетичних параметров вориконазолу при применении у пациентов с тяжелым циррозом печенки(С за Чайлдом-П'ю) отсутствуют.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Препарат применять взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергилезу;

- кандидемии, что не сопровождается нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida(включая С. Krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, которые потенциально угрожают жизни, препарат следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное приложение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентрации этих препаратов в плазме крови может приводить к удлинению откорректированного интервала QT и в отдельных случаях - к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Одновременное приложение из рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазолу в плазме крови.

Одновременное применение вориконазолу в стандартных дозах из ефиварензом в дозе 400 мг или больше 1 раз в сутки противопоказанные, поскольку ефиваренз в таких дозах существенно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев. Кроме этого, вориконазол значительно повышает плазменные концентрации ефиварензу.

Одновременное приложение с высокими дозами ритонавиру(400 мг и больше 2 разы на сутки), поскольку ритонавир в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови у здоровых добровольцев.

Одновременное приложение с алкалоидами рожков(ерготамином, дигидроэрготамином), которые являются субстратами SYP3A4, поскольку повышение плазменной концентрации таких лекарственных средств может приводить к эрготизму.

Одновременное приложение из сиролимусом, поскольку вориконазол способен значительно повышать концентрацию сиролимусу в плазме крови.

Одновременное приложение с препаратами зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол метаболизуеться изоферментами цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и подавляет их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут повышать или снижать концентрации вориконазолу в плазме крови, кроме этого, также существует достоверность повышения под действием вориконазолу плазменных концентраций веществ, что метаболизуються упомянутыми изоферментами CYP450.

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам, которые одновременно получают лекарственные средства, которые продлевают откорректированный интервал QT. Если существует достоверность повышения под действием вориконазолу плазменных концентраций веществ, что метаболизуються изоферментами CYP3A4(отдельные антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), сопутствующее приложение противопоказанное.

Таблица взаимодействий.

В таблице дальше изложенные взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами(применение 1 раз в сутки обозначено как "1 р/д", 2 разы на сутки - как "2 р/д", 3 разы на сутки - как "3 р/д"; "НВ" значит не определенно). Направление стрелки для каждого фармакокинетичного параметра выходит из 90 % доверительного интервала соотношение средних геометрических значений, которые находятся в пределах(↔) диапазона 80-125 %, является ниже(↓) или выше(↑) упомянутого диапазона. Звездочкой(*) обозначено двустороннее взаимодействие. AUCτ, AUCt и AUC0 -∞ отображают площадь под кривой зависимости концентрации от интервала дозирования от момента начала исследования до времени достижения концентрации, которая поддается количественному определению, и от начала исследования к бесконечности соответственно.

Взаимодействия представлены в таблице в следующем порядке: противопоказанные взаимодействия, взаимодействия, которые требуют корректировка доз и тщательного клинического та/або биологического мониторинга, и взаимодействия, при которых не наблюдается существенного фармакокинетичний эффекта, однако которые могут представлять клинический интерес в сфере терапевтической этой.

Особенности применения

Повышенная чувствительность.

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другому азолу.

Сердечно-сосудистая система.

Вориконазол связывается с удлинением откорректированного интервала QT. Отмечались отдельные случаи возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" на фоне применения вориконазолу пациентам с наличием факторов риска, таких как кардиотоксична химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и применение сопутствующих лекарственных средств, которые могут содействовать развитию этого осложнения.

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам с состояниями, которые потенциально предопределяют склонность к развитию сердечных аритмий, а именно:

· врожденное или приобретенное удлинение откорректированного интервала QT;

· кардиомиопатия, в частности при наличии сердечной недостаточности;

· синусовая брадикардия;

· наличие симптомних аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, способных продлевать откорректированный интервал QT.

Нарушение электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазолу и во время терапии препаратом.

Токсичное влияние на печенку.

Зарегистрированные случаи возникновения тяжелых реакций со стороны печенки во время лечения вориконазолом(к которым принадлежат клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантни формы печеночной недостаточности, в том числе с летальными последствиями).

Подобные реакции наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями(в большинстве случаев - с злокачественными заболеваниями крови). Временные реакции со стороны печенки, в том числе гепатит и желтуха, возникали у пациентов без сопутствующих факторов риска. Обычно нарушение функции печенки имело оборотный характер и исчезало после прекращения лечения.

Мониторинг функции печенки.

У пациентов, которые получают вориконазол, необходимо тщательным образом отслеживать признаки токсичного влияния на печенку. Клиническое применение препарата обязательно предусматривает контроль лабораторных показателей функции печенки(в частности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и по меньшей мере раз в неделю на протяжении первого месяца терапии. Длительность лечения должна быть как можно короче; однако, если исходя из оценки соотношения пользы и рисков было принятое решение о продолжении лечения, частота проверки функции печенки может быть снижена до 1 раза на месяц при условии отсутствия отклонений в показателях функциональных проб печенки.

При значительном повышении данных функциональных проб печенки применения вориконазолу прекратить, кроме случаев, когда медицинская оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает продолжение терапии у пациента.

Мониторинг функции печенки следует проводить как у взрослых, так и у детей.

Побочные реакции со стороны глаз.

Сообщали о длительных побочных реакциях со стороны глаз, такие как нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек.

У тяжело больных пациентов, которые получали лечение вориконазолом, отмечались случаи острой почечной недостаточности. Достоверно, пациенты, которые лечились вориконазолом, одновременно получали терапию нефротоксическими лекарственными средствами и имели сопутствующие заболевания, которые могли приводить к ухудшению функции почек.

Мониторинг функции почек.

Пациенты должны находиться под надзором с целью выявления отклонений функции почек. Такой мониторинг обязательно предусматривает проведение лабораторных исследований, в частности определение сывороточного уровня креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы.

Во время лечения вориконазолом необходимо обеспечить тщательный надзор по состоянию пациентов, особенно детского возраста, что имеют факторы риска развития острого панкреатита(например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоетичних стволовых клеток(ГСК)). В такой клинической ситуации может быть рассмотренная возможность осуществления мониторинга сывороточного уровня амилазы или липазы.

Дерматологические побочные реакции.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались ексфолиативни кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона. При появлении сыпей необходимо обеспечить тщательный надзор по состоянию пациента и в случае прогресса поражений - прекратить применение вориконазолу.

Кроме этого, терапия вориконазолом связывалась с фототоксичностью, в том числе с развитием таких реакций как появление ластовиння, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Во время лечения вориконазолом всем пациентам, в том числе детям, рекомендуется избегать влияния прямых солнечных лучей и удаваться к мерам предосторожностей, таких как использование защитной одежды и косметических средств с высоким солнцезащитным коэффициентом(SPF).

Длительное лечение.

Длительное применение препарата(в лечебных или профилактических целях) в течение периода свыше 180 дней(6 месяцы) нуждается тщательной оценки соотношения между пользой и рисками и потому врачи должны считаться с необходимостью ограничения длительности лечения вориконазолом. При долговременной терапии вориконазолом сообщалось о развитии тяжелых побочных явлений, которые описаны дальше.

Плоскоклеточная кацинома кожи.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, среди которых были больные с проявлениями фототоксичности в анамнезе. При возникновении реакций фототоксичности необходимо провести консультации с врачами разных профилей и направить пациента к дерматологу. Должен быть рассмотренный вопрос об отмене вориконазолу и применение альтернативных противогрибковых средств. В случае продолжения лечения вориконазолом, невзирая на появление реакций фототоксичности необходимо обеспечить плановое проведение регулярных дерматологических обследований пациента с целью раннего выявления и лечения предопухолевых поражений. При выявлении предопухолевых поражений кожи или плоскоклеточного рака кожи лечения вориконазолом следует прекратить.

Неинфекционный периостит с повышением уровня фторидов и щелочной фосфатазы отмечался у пациентов, которые перенесли трансплантацию. Если у пациента наблюдаются боли в костях и данные рентгенограммы свидетельствуют о наличии признаков периостита, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения вориконазолом после консультаций с соответствующими специалистами разных профилей.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол можно назначать детям от 2 лет и старше.

У детей отмечается высшая частота случаев увеличения уровня печеночных ферментов. Как у детей, так и у взрослых необходимо проводить мониторинг функции печенки. Биодоступность при пероральном приложении может быть ограниченной у детей в возрасте от 2 до 12 лет в результате нарушения всасывания препарата и низкой массы тела для соответствующего возраста. В таких выпадах рекомендуется назначать вориконазол внутривенно.

У детей наблюдается высшая частота реакций фототоксичности. Поскольку сообщали о прогрессе таких реакций к плоскоклеточному раку кожи, для больных из этой группы должны быть приняты строгие меры, направленные на защиту от влияния солнечного луча. Детям с проявлениями фотостарения, такими как лентигиноз или ефелиди, рекомендуется избегать действия солнечного света и находиться под надзором дерматолога даже после окончания лечения.

Профилактика.

При возникновении побочных явлений, связанных с применением препарата(гепатотоксичность, тяжелые реакции со стороны кожи, в том числе реакции фототоксичности и плоскоклеточный рак кожи, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит), может быть рассмотренный вопрос о прекращении лечения вориконазолом и назначение альтернативных противогрибковых средств.

Фенитоин(субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450).

При одновременном применении фенитоину из вориконазолом рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня фенитоину. Следует избегать сопутствующего использования фенитоину и вориконазолу, кроме случаев, когда польза преобладает риски.

Ефіваренз(индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

При одновременном применении вориконазолу из ефиварензом доза вориконазолу должна быть увеличена до 400 мг с приемом каждые 12 часы, а доза ефиварензу - снижена до 300 мг с приемом каждые

24 часы.

Рифабутин(мощный индуктор CYP450).

При одновременном применении рифабутину из вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего клинического анализа крови и побочных реакций на рифабутин(например, увеит). Следует избегать сопутствующего применения вориконазолу и рифабутину, кроме случаев, когда польза преобладает риски.

Ритонавір(мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4).

Необходимо избегать сопутствующего применения вориконазолу и низких доз ритонавиру(100 мг 2 разы на сутки), кроме случаев, когда оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает использование вориконазолу.

Еверолімус(субстрат CYP3A4, субстрат Р-глікопротеїну).

Не рекомендуется одновременно применять вориконазол из еверолимусом через возможность значительного повышения концентраций последнего под воздействием вориконазолу. Имеются сейчас данные является недостаточными для складывания рекомендаций относительно применимых доз в таких ситуациях.

Метадон(субстрат CYP3A4).

При одновременном применении вориконазолу с метадоном рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных с метадоном, в том числе удлинение откорректированного интервала QT, поскольку уровень метадона в организме повышается в случае комбинированного использования из вориконазолом. Может нуждаться уменьшение дозы метадону.

Опиаты короткого действия(субстраты CYP3A4).

Должна быть рассмотренная возможность снижения дозы алфентанилу, фентанила и других опиатов короткого действия, что за структурой подобные к алфентанилу и метаболизуються с помощью CYP3A4(например, суфентанил), при их одновременном приложении из вориконазолом. Учитывая то, что период полувыведения алфентанилу продлевается в 4 разы при сопутствующем приложении из вориконазолом, а также принимая во внимание данные независимого опубликованного исследования, в котором одновременное применение вориконазолу с фентанилом привело к повышению среднего показателя AUC0 -∞ фентанилу, может возникнуть потребность в проведении регулярного мониторинга состояния пациентов с целью выявления побочных реакций, связанных с действием опиатов(в том числе удлинение периода контроля функции дыхания).

Опиаты длительного действия(субстраты CYP3A4).

При одновременном приложении из вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения доз Оксикодона и других опиатов длительного действия, что метаболизуються с помощью CYP3A4(например, гидрокодон). Может возникнуть потребность в проведении регулярного мониторинга побочных реакций, связанных с опиатами.

Флуконазол(ингибитор CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Сопутствующее применение перорального вориконазолу и перорального флуконазолу приводило к значительному повышению показателей Сmax и AUC вориконазолу у здоровых добровольцев. Не установлено, насколько доза та/або частота применения вориконазолу и флуконазолу должны быть уменьшены, во избежание возникновения этого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу рекомендуется осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных из вориконазолом.

Таблетки вориконазолу содержат лактозу и их не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Достаточные данные о применении вориконазолу в период беременности отсутствуют.

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза для матери четко преобладает потенциальные риски для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует всегда применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом.

Кормление груддю. Проникновения вориконазолу в грудное молоко не изучали. Кормление груддю следует прекратить в случае начала лечения вориконазолом.

Фертильность. В исследовании на животных у крыс мужского и женского пола не отмечено никаких признаков нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол проявляет умеренное влияние на способность руководить автотранспортими средствами и управлять механизмами. Препарат может вызывать временные оборотные изменения зрения, в том числе нечеткость зрения, измененное/усилено визуальное восприятие та/або фотофобию. Пациенты, в которых наблюдаются такие симптомы, должны избегать выполнения потенциально опасных заданий, таких как управление автотранспортом или управление механизмами.

Способ применения и дозы

Таблетки препарата вориконазол следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 1 час после еды.

Нарушение электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазолу и во время терапии препаратом.

Лечение.

Взрослые.

Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию внутривенным или пероральным вориконазолом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приложении(96 %), при наличии клинических показаний путь введения лекарственного средства можно изменять из внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие врачебные формы вориконазолу.

Детальные рекомендации относительно дозирования приведены дальше в таблице:

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Длительность лечения.

Лечение должно быть как можно короче, в зависимости от клинического состояния и ответа пациента на противогрибковую терапию. Длительное применение вориконазолу на протяжении периода свыше 180 дней

( 6 месяцы) нуждается тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Корректировка доз(взрослые).

При отсутствии у пациента надлежащего ответа на лечение пидтримуюча доза препарата может быть увеличена до 300 мг перорально 2 разы на сутки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть повышена до 150 мг с приемом 2 разы на сутки.

Если у пациента наблюдается непереносимость увеличенной дозы, перорально дозу препарата следует постепенно уменьшать на 50 мг к достижению пидтримуючеи дозы 200 мг 2 разы на сутки (или

100 мг 2 разы на сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рекомендации относительно применения с профилактической целью изложены дальше.

Дети(в возрасте от 2 к <12 годы) и подростки младшего возраста с низкой массой тела (12-14 годы и

< 50 кг)

Вориконазол применять в дозах, рекомендованных для детей, поскольку метаболизм препарата у таких подростков младшего возраста, вероятно, более подобен метаболизму у детей, чем у взрослых.

Рекомендованы такие схемы лечения :

Примечание: По данным популяционного фармакокинетичного анализа у 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 к <12 годы и 26 подростки с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 к

< 17 годы.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения препарата. Вопрос о переходе на пероральный прием может рассматриваться только после значительного клинического улучшения состояния. Следует учитывать, что внутривенная доза вориконазолу из расчета 8 мг/кг массы тела за силой действия почти вдвое превышает пероральную дозу 9 мг/кг массы тела.

Другие подростки(в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг и больше; возрастом 15-17 годы независимо от массы тела)

Пациентам из этой группы вориконазол применять в дозах, рекомендованных для взрослых.

Корректировка доз(дети(от 2 к <12 годы) и подростки младшего возраста с низкой массой тела(12-14 годы и <50 кг))

При отсутствии у пациента надлежащего ответа на лечение дозу препарата можно постепенно повышать на 1 мг/кг(или на 50 мг, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае непереносимости пациентом лечения дозу постепенно уменьшать на 1 мг/кг(или на 50 мг, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Применение препарата детям в возрасте от 2 к <12 годы с нарушением функции печенки или почек не изучали.

Применение с профилактической целью взрослым и детям.

Применение препарата с профилактической целью следует начинать в день трансплантации, может длиться до 100 дней.

Длительность профилактического приложения должна быть как можно короче, в зависимости от риска возникновения инвазивных грибковых инфекций, связанных с нейтропенией или иммуносупрессией. Период профилактики может быть продлен до 180 дней от дня трансплантации только в случае стойкой иммуносупрессии или реакции отторжения трансплантата(реакция ТПГ - "трансплантат против хозяина").

Дозы.

С профилактической целью применять схемы лечения, рекомендованные для лечения в соответствующих возрастных группах, которые изложены выше в таблицах.

Длительность профилактики.

Не проводили надлежащего изучения безопасности и эффективности применения вориконазолу на протяжении периода свыше 180 дней.

При необходимости использования вориконазолу в течение периода, который превышает 180 дни(6 месяцы), необходимо провести тщательную оценку соотношения между пользой и рисками.

Изложенные дальше рекомендации касаются применения препарата в лечебных и профилактических целях.

Корректировка доз.

При применении препарата с профилактической целью не рекомендуется проводить корректировки доз в случае недостаточной эффективности или появления нежелательных явлений, связанных с использованием препарата. В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом и использование альтернативных противогрибковых средств.

Корректировка доз при сопутствующем приложении с другими лекарственными средствами

Позволяется одновременное применение фенитоину из вориконазолом, если пидтримуюча доза вориконазолу увеличена из 200 мг до 400 мг перорально с приемом 2 разы на сутки(из 100 мг до 200 мг перорально с приемом 2 разы на сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).

Следует, в случае возможности, избегать применения вориконазолу в комбинации из рифабутином. Однако, если применение такой комбинации считается крайне необходимым, пидтримуюча доза вориконазолу может быть повышена из 200 мг до 350 мг перорально 2 разы на сутки(из 100 мг до 200 мг перорально 2 разы на сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Ефіваренз можно назначать одновременно с вориконазолом при условии, что пидтримуючу дозу вориконазолу увеличило до 400 мг, и принимать каждые 12 часы, а дозу ефиварензу уменьшили на

50 %, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После прекращения применения вориконазолу следует возобновить терапию ефиварензом в первичной дозе.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются корректировки доз.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазолу, что применяется перорально. Следовательно, пациенты с нарушением функции почек от легкого к тяжелой степени не нуждаются ни одной корректировки пероральных доз препарата.

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа; клиренс представляет 121 мл/мин. Вориконазол выводится из организма на протяжении 4-часового сеанса гемодиализа в количествах, которые не нуждаются проведения корректировки доз.

Нарушение функции печенки.

У пациентов с циррозом печенки легкой или умеренной степени(А и В за Чайлдом-П'ю), которые получают вориконазол, рекомендуется использовать стандартные погрузочные дозы, при этом пидтримуючи дозы должны быть уменьшены вдвое.

Применения вориконазолу у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печенки(С за Чайлдом-П'ю) не изучали.

Существуют ограниченные данные относительно безопасности применения вориконазолу пациентам с отклонениями от нормы показателей функциональных проб печенки(аспартатаминотрансфераза(АСТ), аланинаминотрансфераза(АЛТ), щелочная фосфатаза(ЛФ) или общий билирубин превышают верхний предел нормы в свыше 5 раз).

Вориконазол связывали с увеличением показателей функциональных проб печенки и появлением клинических признаков поражения печенки, таких как желтуха, и его можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки только при условии, что польза превышает потенциальный риск. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки необходимо тщательным образом отслеживать проявления токсичного действия препарата.

Деть. Безопасность и эффективность применения вориконазолу детям в возрасте до 2 лет не установлены. Имеющиеся данные являются недостаточными для складывания рекомендаций относительно применимых доз в этой группе больных.

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксированы три случая случайной передозировки препарата. Все эти случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенно дозы вориконазолу, что до пять раз превышали рекомендованные дозы. Сообщали об одной побочной реакции, которая проявлялась фотофобией длительностью 10 минуты.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазолу из организма.

Побочные реакции

К самым распространенным побочным реакциям, о которых сообщали чаще всего, принадлежали расстройства зрения, пирексия, сыпи, блюют, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонения от нормы показателей функции печенки, притеснения дыхания и боль в животе.

За тяжестью побочные реакции обычно были легкими или умеренными. В ходе анализа данных безопасности не было выявлено никаких клинически значимых отличий по таким показателям как возраст, расовая принадлежность или пол.

Таблица побочных реакций.

За частотой развития побочные реакции распределены за такими категориями: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редкие(≥1/10 000, <1/1000), одиночные(<1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна(не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, отмеченные у пациентов, которые получали вориконазол, :

* Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок

1 В том числе фебрильна нейтропения и нейтропения.

2 В том числе иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

3 В том числе ригидность затылочных мышц и тетания.

4 В том числе гіпоксично-ішемічна энцефалопатия и метаболическая энцефалопатия.

5 В том числе акатизия и паркинсонизм.

6 См. п. "Зрительные расстройства".

7 Сообщения о случаях длительного неврита зрительного нерва приходили после выхода препарата на рынок.

8 См. раздел "Особенности применения".

9 В том числе одышка и одышка при физических нагрузках.

10 В том числе медикаментозные поражения печенки, токсичный гепатит, гепатоцеллюлярные расстройства и гепатотоксичность.

11 В том числе периорбитальний отек, отек губ и ротовой полости.

Описание отдельных побочных реакций на препарат.

Зрительные расстройства.

Очень часто возникали зрительные расстройства(в том числе размытость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, заболевание глаз, гало, слабое ночное зрение, осцилопсия, фотопсия, мигающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия). Упомянутые зрительные расстройства были временными, имели оборотный характер и в большинстве случаев исчезали самостоятельно на протяжении 60 минут. Никакие клинически значимые зрительные эффекты длительного действия не отмечались. Наблюдалось облегчение отмеченных симптомов при повторном применении вориконазолу. Как правило, зрительные расстройства были легкими, редко требовали прекращения терапии и не связывались с отдаленными последствиями. Зрительные расстройства могут ассоциироваться с повышением концентрации препарата в плазме крови та/або повышением дозы.

Механизм возникновения упомянутых расстройств неизвестен, однако наиболее достоверно, что основное действие происходит в сетчатке. В исследовании влияния вориконазолу на функцию сетчатки вориконазол вызывал снижение амплитуды волн на электроретинограмме(ЭРГ). Эрг-метод регистрации электрической активности сетчатки. Не отмечался прогресс изменений показателей ЭРГ на протяжении

29 дни лечение, а потом отмены вориконазолу упомянутые изменения полностью исчезали.

После выхода препарата на рынок приходили сообщения о долговременных побочных явлениях со стороны органов зрения.

Дерматологические реакции.

Дерматологические реакции возникали достаточно часто у пациентов, которые лечились вориконазолом, однако у таких больных имелись тяжелые сопутствующие заболевания и они получали одновременно другие лекарственные средства. Сыпи у большинства случаев были легкими или умеренными за степенью тяжести. Во время лечения вориконазолом у пациентов возникали серьезные кожные реакции, в том числе синдром Стівенса-Джонсона(нечасто), токсичный эпидермальный некролиз(редко) и мультиформна эритема(редко).

При возникновении у пациента сыпей необходимо обеспечить тщательный мониторинг по состоянию такого больного и прекратить применение вориконазолу в случае прогресса поражений. Сообщалось о развитии реакций фоточувствительности, таких как ефелиди, лентиго и актинический кератоз, особенно при долговременной терапии препаратом.

Сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи у пациентов, которые лечились вориконазолом на протяжении длительного времени; механизм развития этого заболевания незъясований.

Показатели функциональных проб печенки.

Повышение уровня трансаминаз в свыше 3 раз от верхнего предела нормы(что не обязательно является побочной реакцией) возникало в программе клинических исследований с общей частотой 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у детей, которые получали вориконазол как в терапевтических, так и в профилактических целях. Отклонение от нормы показателей функциональных проб печенки может быть связано с повышением концентрации препарата та/або применимых доз. В большинстве случаев показатели функции печенки нормализовались во время лечения без корректировки доз или после такой корректировки, в том числе потом отмены терапии.

Применения вориконазолу связывали со случаями тяжелого токсичного поражения печенки у пациентов, которые имели серьезные сопутствующие заболевания. Проявлениями печеночной токсичности были желтуха, гепатит и печеночная недостаточность с летальными последствиями.

Профилактика.

При сравнении применения вориконазолу и итраконазолу для первичной профилактики у взрослых и подростков, которым была выполнена аллогенная трансплантация ГСК и которые не имели в анамнезе подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций, терапия препаратом исследования была временно прекращена через побочные явления в 39,3 % пациентов, которые получали вориконазол, и 39,6 % пациентов, которые лечились итраконазолом. В результате побочных явлений со стороны печенки, вызванных лечением, терапию препаратом отменили в 50 субъектов(21,4 %), которые лечились вориконазолом, и 18 субъектов(7,1 %), которые получали итраконазол.

Деть.

Безопасность вориконазолу изучали в 288 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет(169) и в возрасте от 12 до 18 лет(119), которые получали вориконазол с профилактической(183) и лечебной(105) целью. Безопасность вориконазолу также изучали дополнительно в 158 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях. В целом профиль безопасности вориконазолу у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Однако у детей, если сравнивать с взрослыми, отмечалась тенденция к увеличению случаев повышения уровня печеночных ферментов, что считалось побочным явлением и о котором сообщали(повышение уровня трансаминаз наблюдалось в 14,2 % детей и 5,3 % взрослых). Даны, собранные после выхода препарата на рынок, свидетельствуют о возможности высшей частоты развития кожных реакций(особенно эритемы) у детей сравнительно с взрослыми. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, которые получали вориконазол, отмечались такие побочные реакции(возникновение которых может быть предопределено вориконазолом) : реакции фоточувствительности(1), аритмия(1), панкреатит(1), повышение уровня билирубина в крови(1), повышение уровня печеночных ферментов(1), сыпь(1) и отек диска зрительного нерва(1). Приходили сообщения после выхода препарата на рынок о развитии панкреатита у детей.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. По 1 или 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Производственный участок - ІІ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 42,45,46, с. Бачупалі, округ Медчал Малкайгірі, штат Телангана, Бачупалі Мандал, Индия