Виндуза

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВИНДУЗА

(WINDUZA)

Состав

действующее вещество: azacitidine;

1 флакон содержит азацитидину 100 мг;

вспомогательные вещества: маннит, вода для инъекций.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические агенты. Аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидину обусловлено многочисленными механизмами, в частности цитотоксичнистю относительно аномальных гематопоэтических клеток в костном мозге и гипометилюванням ДНК. Цитотоксический эффект может быть следствием многих механизмов, например притеснение синтеза ДНК, РНК и протеина, инкорпорации в РНК и ДНК и активации путей повреждения РНК. Непролиферативные клетки относительно не чувствительны к азацитидину. Инкорпорация в ДНК имеет следствием инактивацию метилтрансфераз ДНК, которая приводит к гипометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК и аберрантный метилеваних генов, что задействованные в путях регулирования и дифференциации нормального клеточного цикла, и смерти нормального клеточного цикла, может иметь своим следствием повторную экспрессию гена и возобновления функций притеснения пухлинно-супресивних функций раковых клеток. Клиническую значимость гипометилювання ДНК сравнительно с цитотоксичнистю или другими видами свойствами азацитидину установлено не было.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения одноразовой дозы 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбировался с пиковыми концентрациями в плазме 750 ± 403 нг/мл, что достигались при 0,5 часу после введения дозы(первое место взятия пробы). Абсолютная биодоступность азацитидину после подкожного введения сравнительно с внутривенным(одноразовая доза 75 мг/м2) складывала приблизительно 89% на основе площади под кривой(ОПК). Площадь под кривой и максимальная концентрация в плазме(Cmax) при подкожном введении азацитидину были приблизительно пропорциональными в дозовом диапазоне от 25 до 100 мг/м2.

Распределение

После внутривенного введения средний объем распределения представлял 76 ± 26 л, а системный клиренс - 147 ± 47 л/часами

Биотрансформация

На основе данных in vitro, метаболизм не опосредствован изоферментами цитохрома P450(CYPs), УДФ-глюкуронозилтрансферазою(UGTs), сульфотрансферазой(SULTs), и глутатионтранферазой(GSTs).

Азацитидин подлежит спонтанному гидролизу и деаминуванню, опосредствованным цитидин- деаминазой. В печеночных фракциях S9 человека формирования метаболитив не зависело от НАДФН. Это дает возможность сделать вывод о том, что метаболизм не был опосредствован изоферментами цитохрома P450. Іn vitro исследование азацитидину с культивируемыми гепатоцитами человека указывает, что при концентрациях от 1,0 μM до 100 μM(то есть приблизительно в 30 разы выше, чем клинически достигнутые концентрации) он не индуктирует CYP 1A2, 2C19 или 3A4 или 3A5. В исследованиях притеснения изоферментов P450(CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) до 100 μM не возникало ингибування. Следовательно, индуктирования или ингибування фермента CYP при клинически достигнутых концентрациях плазмы является маловероятным.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из плазмы, средний период полувыведения(t ½) после подкожного приложения 41 ± 8 минуты). Кумуляции после подкожного введения 75 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 7 дней не происходит. Главным путем выведения азацитидину та/або его метаболитив есть выделение с мочой. После внутривенного и подкожного применения 14C-азацитидину в моче оказывалось 85 и 50 % примененной радиоактивности соответственно тогда как в калении оказывалось < 1 %.

Специальные популяции

Влияние печеночной недостаточности, пола, возраста или расы пациента на фармакокинетику азацитидину официально не исследовали.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не имеет значительного влияния на фармакокинетичну экспозицию азацитидину после одноразового и многократного подкожного приложения. После подкожного применения однократной дозы 75 мг/м2 средние показатели экспозиции(ОПК и C max) у субъектов с незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью были повышены на 11-21%, 15-27%, и 41-66% соответственно сравнительно с субъектами с нормальной почечной функцией. Однако экспозиция была в пределах того же общего диапазона, что и у субъектов с нормальной почечной функцией. Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без начальной корректировки дозы при условии, что за этими пациентами ведется наблюдение относительно токсичности, поскольку азацитидин та/або его метаболити выводятся главным образом почками.

Фармакогеноміка

Влияние известных полиморфизмив цитидиндеаминази на метаболизм не исследовался.

Клинические характеристики

Показание

Азацитидин показан для лечения взрослых пациентов, которым невозможно провести трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, с заболеваниями:

- миелодиспластичний синдром(МДС) промижного- 2 и высокого риска, согласно международной прогностической шкале(IPSS);

- хронический миеломоноцитарний лейкоз(ХММЛ) из 10-29 % бластив костного мозга без миелопролиферативного заболевания;

- острый миелоидний лейкоз(ГМЛ) из 20-30 % бластив и мультилинейной дисплазией, согласно классификации Всемирной организации здравоохранения(ВОЗ).

Противопоказание. Повышенная чувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ. Распространенные злокачественные опухоли печенки. Кормление груддю.

Особенные меры безопасности.

Рекомендации при применении

Препарат является цитотоксическим, потому следует придерживаться мер безопасности и осторожности при его разбавлении и применении. Если разбавлен азацитидин контактирует с кожей, немедленно и тщательным образом промойте кожу водой с мылом. Если препарат попал на слизистые оболочки, немедленно тщательным образом промойте водой.

Разбавление препарата : Детальные инструкции смотри в разделе "Способ применения и дозы".

Препарат следует разбавлять водой для инꞌекций. Раствор препарата не следует применять, если он содержит большие доли или агломераты. Не фильтровать раствор после разбавления, потому что это может привести к потере активного вещества. Следует принять во внимание, что в некоторых адаптерах и системах присутствующие фильтры. Поэтому такие системы не должны использоваться для введения лекарственного средства после его разбавления.

Содержимое дозировочного шприца должно быть повторно суспендировано непосредственно перед применением.

Хранение разведенного препарата. Смотри раздел "Способ применения и дозы".

Расчет индивидуальной дозы :

Общая доза согласно показателю площади поверхности тела(ППТ), рассчитывается за такой формулой:

Общая доза(мг) =3D доза( мг/м2) × ППТ(м2)

Таблица 1

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидину, что базируется на среднем значении ППТ 1,8 м2.

Другая информация относительно применения препарата

Дозу, которая превышает 4 мл, нужно вводить в разные места за 2 приемы.

Места введения следует менять. Новое место инꞌекции должно быть как минимум на расстоянии 2,5 см от предыдущего. Местом инꞌекции никогда не могут быть участки с раздраженной кожей, кровоподтеками, покраснением и загрубением.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

На основе данных in vitro, метаболизм не опосредствует изоферментами цитохрома P450(CYP), UDP- глюкуронозилтрансферазой(UGT), сульфотрансферазой(SULTs), и глутатионтрансферазой(GST); поэтому взаимодействие, связанное с этими метаболизуючими ферментами in vivo, считается маловероятным.

Клинически значимые ингибиторни или индуктивные эффекты азацитидину для ферментов цитохрома P450 являются маловероятными.

Официальных исследований взаимодействия азацитидину с другими лекарственными средствами не проводилось.

Особенности применения

Гематологическая токсичность

Лечения азацитидином связывают с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией, особенно во время первых 2 циклов. При необходимости следует проводить полный анализ крови для мониторинга ответа на лечение и токсичности препарата, но как минимум - перед каждым циклом лечения. После первого цикла применения азацитидину в рекомендованной дозе для следующих циклов дозу препарата следует уменьшить или отсрочить введение учитывая показатель количества в надири и на гематологический ответ. Пациентам советуют немедленно сообщать о повышении температуры. Пациентам и врачам также необходимо вести наблюдение относительно возникновения симптомов кровотечений.

Печеночная недостаточность

Не проводилось исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью. Сообщалось, что во время лечения у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой через метастатическое заболевание развивалась прогрессивная печеночная запятая с летальным следствием, особенно у пациентов с базальным уровнем альбумина сыворотки <30 г/л. Азацитидин противопоказанный пациентам с распространенными злокачественными опухолями печенки.

Почечная недостаточность

У пациентов, которых лечили внутривенными азацитидином в комбинации с другими средствами химиотерапии, сообщалось о почечных аномалиях, от повышенного уровня креатинина сыворотки к почечной недостаточности и смерти. В 5 пациентов с хроническим миелогенным лейкозом(ХМЛ), которых лечили азацитидином и етопозидом, развился почечный канальцевий ацидоз, который определялся как снижение бикарбоната сыворотки к < 20 ммоль/л в связи с щелочной реакцией мочи и гипокалиемией(калий сыворотки < 3 ммоль/л). Если возникает необъясненное снижение уровней бикарбоната сыворотки(< 20 ммоль/л) или повышения креатинина сыворотки или азота мочевины крови(АСК), следует уменьшить дозу или отсрочить применение.

Пациентам рекомендуют немедленно сообщать медработнику об олигурии и анурии. Хотя между субъектами с нормальной почечной функцией и пациентами с почечной недостаточностью не отмечено клинически релевантных отличий за частотой нежелательных реакций, следует внимательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью относительно признаков токсичности, поскольку азацитидин та/або его метаболити выводятся преимущественно почками. Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определять печеночную функцию, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости - мониторинг ответа и токсичности, но как минимум - перед каждым циклом лечения.

Сердечные и легочные заболевания

Пациентов с серьезной застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным сердечным заболеванием или заболеванием легких в анамнезе исключили из базового регистрационного исследования, а следовательно, безопасность и эффективность препарата для таких пациентов не установлена. Данные клинического исследования у пациентов с известным сердечно-сосудистым или легочным заболеванием в анамнезе показали значительно повышенную частоту сердечных расстройств при применении азацитидину. Поэтому рекомендовано обнаруживать осторожность, назначая средство этим пациентам. Может быть необходимой оценка сердечно-легочной функции.

Некротизирующий фасциит

У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщали о некротизирующем фасциит, в т.ч. летальный. Следует прекратить применение азацитидину пациентам, в которых диагностировано некротизирующий фасциит, и немедленно начать надлежащее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли и тех, у кого большая опухолевая нагрузка перед лечением, следует тщательным образом мониторувати и принимать соответствующие меры пресечений.

Педиатрическая популяция

На сегодня нет данных относительно безопасности и эффективности азацитидину для детей возрастом 0-17 годы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны пользоваться эффективной контрацепцией во время лечения азацитидином и на протяжении 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Нет имеющихся данных о применении азацитидину беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. На основе результатов исследований у животных и механизма действия азацитидину этот препарат нельзя применять во время беременности, особенно во время первого триместру, за исключением неотложной потребности. В каждом индивидуальном случае следует взвешивать преимущества лечения в сравнении с возможным риском для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется азацитидин или его метаболити в грудное молоко. Через потенциальные серьезные побочные реакции у ребенка, которого кормят груддю, кормление груддю во время лечения противопоказано.

Фертильность

Нет данных о влиянии азацитидину на фертильность у человека. У самцов животных были отмечены побочные реакции со стороны фертильности при применении азацитидину. Мужчинам следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и на протяжении 3 месяцев после его окончания. Перед началом лечения пациентов-мужчин консультируют относительно консервирования спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Азацитидин может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении азацитидину сообщалось о случаях усталости и головокружения.

Способ применения и дозы

Лечение азацитидином следует начинать и контролировать под надзором врача, который имеет опыт применения химиотерапевтических средств. Пациентам необходимая премедикация противорвотными средствами для предупреждения тошноты и блюет.

Дозирование

Рекомендованная начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов независимо от базальных лабораторных гематологических показателей - 75 мг/м2 площади поверхности тела в виде подкожной или внутривенной инъекции ежедневно на протяжении 7 дней, после этого - период отдыха 21 день(28-дневной цикл лечения).

Дозу можно повысить до 100 мг/м2, если после 2 циклов лечения позитивного эффекта не отмечается, а также при отсутствии симптомов токсичности, за исключением тошноты и блюет. Рекомендовано проводить по крайней мере 4-6 циклы лечения. Для получения полного или частичного ответа могут быть нужны дополнительные циклы лечения. Терапию можно продолжать до тех пор, пока она приносит пользу пациенту или к прогрессу заболевания.

Следует наблюдать за пациентами относительно гематологического ответа/токсичности и почечной токсичности; возможно, будет необходимая отсрочка начала нового цикла или снижения дозы, как описано ниже.

Лабораторные анализы

Перед началом терапии, а также перед началом каждого цикла лечения следует определить печеночную функцию, креатинин сыворотки и бикарбонат сыворотки. Перед началом терапии следует провести полный анализ крови, а при необходимости - мониторинг ответа и токсичности, но как минимум - перед каждым циклом лечения.

Корректировка дозы через гематологическую токсичность

Гематологическую токсичность определяют как самый низкий уровень количества клеток, достигнутый в данном цикле(надир), если количество тромбоцитов ≤ 50,0 x 109/л та/або абсолютное количество нейтрофилов(АКН) ≤ 1 x 109/л.

Улучшения состояния определяют как увеличение клеточной линии(линий), где наблюдалась гематологическая токсичность, по крайней мере на половину разницы между базальным показателем и надиром (например, показатель при улучшении ≥ количество в надири + (0,5 x [базальный показатель - количество в надири]).

Пациенты без сниженных базальных показателей(то есть лейкоциты(WBC(БКК)) ≥ 3,0× 109/л и АКН ≥ 1,5 × 109/л, и тромбоциты ≥ 75,0 × 109/л) перед первым лечением

Если после применения азацитидину наблюдается гематологическая токсичность, следующий цикл лечения следует начинать лишь после того, как количество тромбоцитов и АКН вернется к норме. Если на протяжении 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Если улучшение не достигается на протяжении 14 дней, дозу следует снизить согласно таблице 2. После модификаций дозы длительность цикла должна представлять 28 дни.

Таблица 2

* Улучшение =3D показатель при улучшении ≥ количество в надири + (0,5 x [базальный показатель - количество в надири])

Пациенты со сниженными базальными показателями крови(то есть БКК < 3,0 × 109/л или АКН < 1,5 × 109/л или тромбоциты < 75,0 × 109/л) перед первым лечением

После применения азацитидину, если уменьшение БКК или АКН или тромбоцитов сравнительно с показателем к лечению складывает ≤ 50 % или больше 50 %, однако с улучшением дифференциации любой клеточной линии, не следует задерживать следующий цикл и корректировать дозу.

Если уменьшение БКК или АКН, или тромбоцитов представляет больше, чем 50 % сравнительно с показателем к лечению и нет улучшения дифференциации клеточной линии, следует отсрочить начало следующего цикла лечения азацитидином до тех пор, пока количество тромбоцитов и АКН не вернется к норме. Если на протяжении 14 дней достигается улучшение, корректировать дозу не нужно. Однако если улучшение не достигается на протяжении 14 дней, необходимо определить насыщенность клетками костного мозга. Если насыщенность клетками костного мозга > 50 %, корректировать дозу ненужно. Если насыщенность клетками костного мозга ≤ 50 %, лечения следует задержать, а дозу уменьшить согласно таблице 3:

Таблица 3

* Улучшение =3D показатель при улучшении ≥ количество в надири + (0,5 x [базальный показатель - количество в надири])

После модификаций дозы длительность цикла должна представлять 28 дни.

Специальные популяции

Летние пациенты

Летним пациентам не рекомендуется специфическая корректировка дозы. У летних пациентов вероятнее является снижение почечной функции, потому может быть необходимым мониторинг почечной функции.

Почечная недостаточность

Азацитидин можно применять пациентам с почечной недостаточностью без корректировки начальной дозы. Если возникает необъясненное снижение уровней бикарбоната сыворотки к менее чем 20 ммоль/л, дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле. Если возникает необъясненное повышение креатинина сыворотки или азота мочевины крови(АСК) в 2 или больше разы выше базальных показателей и больше наивысший предел нормального(НМН), следует отсрочить начало следующего цикла до тех пор, пока показатели не вернутся к нормальным или базальным, а дозу следует снизить на 50 % в следующем цикле лечения.

Печеночная недостаточность

Не проводилось официальных исследований при участии пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью следует внимательно наблюдать относительно нежелательных явлений. К началу лечения никаких специфических модификаций начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендовано; дальнейшие модификации дозы должны основываться на гематологических лабораторных показателях. Азацитидин противопоказанный пациентам с распространенными злокачественными опухолями печенки.

Приготовление суспензии азацитидину

Азацитидин является цитотоксическим препаратом. Как с другими потенциально токсичными соединениями, необходимая осторожность при манипуляциях с препаратом и приготовлении суспензий.

При попадании раствора азацитидину на кожу следует немедленно и старательно промыть пораженный участок водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки промыть большим количеством воды.

Флакон, который содержит азацитидин, предназначен для одноразового использования и не содержит консервантов. Неиспользованные остатки препарата из флакону следует должным образом утилизировать. Не хранить неиспользованные остатки препарата для дальнейшего приложения.

Инструкции для подкожного применения препарата

Азацитидин разводят в асептических условиях с помощью 4 мл стерильной воды для инъекций. Растворитель медленно вводят в флакон. Энергично стряхивают или вращают флакон для получения однородной суспензии. Суспензия будет мутной. В полученной суспензии содержится 25 мг/мл азацитидину. Не фильтровать суспензию после разведения, возобновления, потому что при фильтрации можно удалить действующее вещество.

Приготовление для немедленного подкожного применения препарата

Дозы больше 4 мл следует разделить на уровне части в 2 шприцах. Средство можно держать при комнатной температуре на протяжении 1 часа, но его следует применить на протяжении 1 часа после разведения.

Приготовление препарата для подкожного приложения позже

Разведенное средство можно держать в флаконе или набрать в шприц. Дозы больше 4 мл следует разделить на уровне части в 2 шприцах. Средство следует немедленно поместить в холодильник. При разведении препарата водой для инъекций, которая не хранилась в холодильнике, разведенный возобновленное средство можно держать в условиях холодильника(2 - 8ºC) до 8 часов. Когда препарат возобновляют водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике(2 - 8ºC) возобновленное средство можно держать в условиях холодильника(2 - 8ºC) до 22 часов. Суспензию, которая хранилась в холодильнике, можно оставить вне холодильника до 30 минут для достижения комнатной температуры перед применением.

Общие инструкции для подкожного приложения

Для получения однородной суспензии содержимое шприца следует опять суспендировать перед самим приложением. Чтобы повторно суспендировать, следует энергично вращать шприц между ладонями к получению однородной мутной суспензии. Азацитидин в виде суспензии вводят подкожно. Дозы больше 4 мл следует разделить на уровне части в 2 шприцах и вводить в 2 отдельные участки. Следует менять участки для каждой инъекции(бедро, живот или верхняя часть руки). Новые инъекции следует делать на расстоянии по крайней мере 2,5 см от предыдущего участка и никогда - на участках, где кожа раздражена, есть кровоподтеки, покраснения или затвердения. После растворения суспензию не фильтруют.

Стабильность суспензии

Азацитидин, растворенный водой для инъекций, которая не хранилась в холодильнике для подкожного введения, может храниться до 1 часа при 25 °C или до 8 часов при 2 - 8°C; при растворении водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике(2 - 8ºC), может храниться до 22 часов при 2 - 8°C.

Инструкции для внутривенного приложения

Разбавить необходимое количество флаконов препарата для получения желательной дозы. Развести содержимое каждого флакона 10 мл стерильной воды для инъекций. Следует энергично стряхивать или вращать флакон, пока все твердые части не растворятся. Полученный раствор содержит 10 мг/мл азацитидину и должен быть прозрачным. Следует визуально осмотреть парентеральное средство перед применением на отсутствие частей и обесцвечения, когда раствор и упаковка позволяют это сделать.

Набрать в шприц нужное количество раствора азацитидину для применения желательной дозы и ввести в 50-100 мл пакет для инфузий с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или с раствором Рінгера(лактат).

Несовместимость с внутривенными растворами

Азацитидин несовместимый с 5% растворами декстрозы, Геспану или растворами, которые содержат бикарбонат. Эти растворы могут потенциально повысить скорость деградации азацитидину, потому следует избегать их приложения.

Внутривенное приложение

Раствор азацитидину вводят внутривенно, всю дозу вводят на протяжении 10- 40 минут. Необходимо завершить введение на протяжении 1 часа после разведения ампулы азацитидину.

Стабильность раствора

Препарат, разведенный для внутривенного приложения, можно хранить при 25 °C, но введение пациенту необходимо завершить на протяжении 1 часа после разведения.

Разведенный раствор/суспензию можно хранить

1 час при температуре 25 °С, или 8 часы при температуре от 2 - 8 °С или до 22 часов при температуре от 2 - 8 °С при возобновлении раствора охлажденной(от 2 - 8 °С) водой для инъекций.

Деть. Не применяют детям(в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность препарата для этой категории пациентов не установлены.

Передозировка.

Во время исследований сообщалось об одном случае передозировки азацитидином. У пациента возникла диарея, тошнота и блюет по получении одноразовой внутривенной дозы приблизительно 290 мг/м2, что почти в 4 разы выше рекомендованной начальной дозы.

В случае передозировки за пациентом наблюдают, делают необходимые анализы крови и при необходимости предоставляют поддерживающее лечение. Специфического антидота при передозировке нет.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые были вероятно или достоверно связаны с применением азацитидину, возникали в 97 % пациентов.

К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям(> 2 %), которые наблюдались в ходе исследований, принадлежат фебрильна нейтропения(8,0 %) и анемия(2,3 %). К другим серьезным нежелательным реакциям принадлежат инфекции, такие как нейтропенический сепсис и пневмония(иногда с летальным следствием), тромбоцитопения и геморрагические явления(например кровоизлияние в мозг).

Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях во время лечения, как гематологические реакции(71,4 %) в частности тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения(обычно 3-4 степени), желудочно-кишечные явления(60,6 %), среди которых тошнота, блюет(обычно 1-2 степени) или реакции в месте инъекции(77,1 %; обычно 1-2 степени).

В таблице 4 ниже содержатся побочные реакции, связанные с лечением азацитидином.

Частоту побочных реакций определяют так: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(нельзя оценить из имеющихся данных). В каждой группе нежелательные эффекты поданы в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4

* изредка сообщалось о летальных случаях

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические нежелательные реакции

Чаще всего сообщалось о гематологических нежелательных реакциях во время лечения, такие как в частности, тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения, обычно 3-4 степени. Риск возникновения этих реакций является выше во время первых 2 циклов, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с возобновлением гематологической функции. Большинство гематологических побочных реакций корректировали путем обычного мониторинга полного анализа крови и отсрочки начала следующего цикла, профилактическим применением антибиотиков та/або поддержки фактора роста(например, G - CSF) при нейтропении и переливания крови при анемии или тромбоцитопении, если это было необходимо.

Инфекции

Мієлосупресія может приводить к нейтропении и повышенному риску инфекции. У пациентов, которые получали азацитидин, сообщалось о серьезных инфекциях, такие как нейтропенический сепсис(0,8 %) и пневмония(2,5 %), некоторые из летального следствия. Инфекции можно корректировать профилактическим применением антибиотиков та/або поддержки фактора роста(например, G - CSF) при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, которые получают азацитидин, может возникать кровотечение. Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, такие как желудочно-кишечное кровотечение(0,8 %) и внутричерепное кровотечение(0,5 %). Следует наблюдать за пациентами относительно появления признаков симптомов кровотечения, в частности за пациентами с тромбоцитопенией, предварительно существующей или связанной с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, которые получают азацитидин, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности(0,25 %). В случае возникновения реакции, похожей на анафилактическую, лечение следует немедленно прекратить и назначить необходимое симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожной ткани

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожной ткани связываются с местом инъекции. Ни одна из этих побочных реакций не приводила к временному или постоянному прекращению применения азацитидину или снижению дозы в базовом исследовании. Большинство нежелательных реакций возникали во время первых 2 циклов, и в следующих циклах их количество уменьшалось. Побочные реакции со стороны кожи, такие как висип/запалення/свербіж в месте инъекции, сыпь, эритема и повреждение кожи, могут требовать корректировки с помощью сопутствующих лекарственных средств, таких как антигистаминные препараты, кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП).

Эти кожные реакции следует отличать от инфекций мягких тканей, которые иногда возникают в месте инъекции. Во время писляреестрацийного приложения сообщалось об инфекциях мягких тканей, в частности воспаление подкожной клетчатки и некротизирующий фасциит, что в редких случаях приводили к смерти.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Среди побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, которые были связаны с лечением и о которых сообщалось чаще всего, - запор, диарея, тошнота и блюет. Эти побочные реакции лечили симптоматически.

Нежелательные реакции со стороны почек

У пациентов, которых лечили азацитидином, сообщалось о нарушении функции почек : от повышения уровня креатинина сыворотки и гематурии до почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности и смерти.

Нежелательные реакции со стороны печенки

Сообщалось, что у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой через метастазирование с печеночной недостаточностью в анамнезе возникали прогрессивная печеночная запятая и смерть во время лечения.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Данные исследований при участии пациентов с известными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями в анамнезе показали статистически значимое повышение частоты сердечных явлений у пациентов из впервые диагностированным ГМЛ, которых лечили азацитидином.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Внутривенный раствор несовместим с 5% растворами декстрозы, Геспану или растворами, которые содержат бикарбонат. Они могут потенциально повысить скорость деградации азацитидину, потому следует избегать их совместимого приложения. Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. 1 флакон с лиофилизатом в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд(Производственный отдел - 7).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № P1 - P9, Фаза - III, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.