Рибавирин-Астрафарм

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Рибавірин-Астрафарм

(RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Состав

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирину в перечислении на 100 % вещество 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен;

состав оболочки капсулы : желатин, титану диоксид(Е 171), индигокармин голубой(Е 132), хинолиновий желтый(Е 104).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиди и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптази. Код АТХ J05А B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Рибавірин - синтетический аналог нуклеозидив, активный in vitro относительно некоторых РНК- и вирусов ДНК. Механизм, благодаря какому рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестный. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса(РНК-вирусу гепатита С) или улучшению гистологической картины печенки после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирину из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических исследований привела к повышению уровня ответа на лечение сравнительно с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавірин легко всасывается после приема внутренне разовой дозы(Тmax=3D1,5 часы) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно длилась. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы представляют 0,05; 3,73 и 79 часы соответственно. Рибавірин всасывается интенсивно; лишь около 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность представляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности(AUCtf) при приеме разовых доз рибавирину в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения представляет приблизительно 5000 л. Рибавірин не связывается с белками плазмы крови.

Перенесение рибавирину неплазменным путем было исследовано особенно детально относительно эритроцитов; было показано, что в целом транспортировка происходит при участии зривноважувального нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика имеется практически во всех типах клеток и может быть фактором, который предопределяет большой объем распределения рибавирину. Соотношение концентрации рибавирину цельная кровь/плазма представляет приблизительно 60: 1; излишек рибавирину в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирину, изолированных в эритроцитах.

Рибавірин метаболизуеться двумя путями: оборотным фосфорилированием и деградацийним превращением, в которое входят дерибозилювання и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболиту. Сам рибавирин и его метаболити - триазолкарбоксамид и триазолкарбонова кислота - выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетична переменчивость рибавирину после него одноразового перорального приложения как у одного пациента, так и между разными пациентами(вариабельнисть величин площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и максимальной концентрации(Сmax) у одного пациента представляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным перенесением в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулюеться в плазме крови; соотношение показателей биодоступности(AUC12h) при многократном и одноразовом приеме равняется 6. При пероральном приеме(600 мг 2 разы на сутки) стационарная концентрация рибавирину в плазме крови достигалась до конца 4-й недели; при этом она представляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения представлял приблизительно 298 часы, что, возможно, говорит о его медленном выведении из позаплазмових структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирину проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирину в семенной жидкости приблизительно в 2 разы выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирину у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной сравнительно с терапевтическими концентрациями рибавирину в плазме крови.

Влияние еды. Биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирину повышается при одновременном употреблении еды с высоким содержанием жиров(оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходило за счет медленного транзита или измененной рН. В клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирину пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.

Функции почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирину при одноразовом приеме изменяется(показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) сравнительно с контролем(КК > 90 мл/хв). Это изменение прежде всего предопределено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирину не испытывают существенных изменений при гемодиализе.

Функции печенки. Фармакокинетика применения одноразовой дозы рибавирину пациентам с нарушением функции печенки легкой, средней или тяжелой степени(класс A, B или C за классификацией Чайлда-П'ю) аналогичная фармакокинетике рибавирину у здоровых добровольцев контрольной группы.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет). Специального фармакокинетичного анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетичному исследовании возраст не был одним из основных факторов, которые влияют на кинетику рибавирину; основным таким фактором есть функция почек.

Популяционный фармакокинетичний анализ проводили с использованием данных исследований относительно уровней концентрации в сыворотке крови(при периодическом сборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами есть масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у пациентов в возрасте от 40 лет. Через существование значительной вариабельности величин, которая не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатив на клиренс рибавирину имеет небольшое клиническое значение.

Деть

Рибавірин-Астрафарм в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокінетичні свойства рибавирину и пегинтерферону альфа-2b при многократном приложении оценивали в течение клинического исследования у детей с хроническим гепатитом С. За расчетами, у детей, которым вводили пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2 на неделю, корректируемой за площадью поверхности тела, логарифмически трансформируемое соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58 % (90-% доверительный интервал: 141-177 %) превышает величину, которая наблюдалась у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг/кг на неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирину(нормализована за дозой) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирину в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавірин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавірину-Астрафарм и интерферону альфа-2b(нормализована за дозой) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики

Показание

Лечение хронического гепатита С(ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к рибавирину или к любому из вспомогательных веществ.

- Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

- Тяжелые изнурительные заболевания.

- Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/хв та/або состояния, которые нуждаются проведения гемодиализа.

- Тяжелые нарушения функции печенки(степень В или С за классификацией Чайлда-П'ю) или декомпенсированный цирроз печенки.

- Назначение пегинтерферону альфа-2b противопоказано пациентам, ко-інфікованим вирусом гепатита С/ВИЧ, с циррозом печенки и нарушением функции печенки > 6 баллы за классификацией Чайлда-П'ю.

- Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности о тяжелой депрессии, суицидальни мыслях или попытке самоубийства у детей.

- Аутоімунний гепатит или другие аутоимунни заболевание в анамнезе(в связи с комбинацией из пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

- Гемоглобинопатии(например талассемия, серповидноклеточная анемия).

- Период беременности. Лечение препаратом Рибавірин-Астрафарм можно начинать лишь по получении негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.

- Период кормления груддю.

- Мужчины, женщины которых являются беременными.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственных средств, которые применяются в комбинации из рибавирином.

Исследования взаимодействий проводили с участием только взрослых пациентов.

Проводили исследование относительно взаимодействия рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирину являются сравнимыми при монотерапии и в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения препаратом Рибавірин-Астрафарм период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев(5 периоды полувыведения рибавирину) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печенки человека и печенки животных свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирину не опосредствован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавірин не подавляет ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирину в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, который содержит соединение магния и алюминия или симетикон, показатель AUC уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирину или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидні аналоги. Было показано, что рибавирин invitrо подавляет фосфорилирование зидовудину и ставудину. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение препарата Рибавірин-Астрафарм из зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВІЛ-віремії в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, которые получают одновременное лечение препаратом Рибавірин-Астрафарм с любым из этих двух препаратов, : зидовудином та/або ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопроса об одновременном применении препарата Рибавірин-Астрафарм с ингибиторами обратной транскриптази необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирину и диданозину. Экспозиция диданозину или его активного метаболиту(дидеоксиаденозин 5 '- трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозину и рибавирину. Совместимое применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным следствием, периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавірин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприну, что может приводить к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, что ассоциировалось из миелотоксичнистю у больных, которые получали азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавірин-Астрафарм и пегинтерферону альфа-2а из азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирину и азатиоприну над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

Больные с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. Не отмечалось выраженных признаков взаимодействия у пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, которые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики из изучения влияния рибавирину на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(ламивудину и зидовудину или ставудину). Однако через значительную вариабельнисть доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази не влияло на экспозицию рибавирину в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциируемой с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудину в схеме терапии Вич-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирину и зидовудину не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии в течение одновременного применения рибавирину и зидовудину необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудину в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

Особенности применения

Препарат Рибавірин-Астрафарм нельзя применять как монотерапию.

Комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциируемых с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном альфа, которые включают:

- тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы(такие как депрессия, суицидальни идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);

- тяжелые расстройства со стороны органов зрения;

- расстройства со стороны зубов и пародонта;

- притеснение роста у детей, что может быть оборотным у некоторых пациентов.

К началу лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского приложения пегинтерферону альфа относительно рекомендаций из мониторинга и лечебной тактики этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирину, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время терапии рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. "Лабораторные показатели" в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro была выявлена мутагенное действие рибавирину. Потенциальное канцерогенное действие рибавирину не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина к < 100 г/л было зарегистрировано не более чем в 15 % больных, которые получали лечение в течение 48 недель рибавирином в дозе 1000/1200 мг в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а, и не более чем в 19 % больных - в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирину в дозе 800 мг и пегинтерферону альфа-2а в течение 24 недель у больных уровень гемоглобина уменьшался к < 100 г/л. Риск развития анемии более высок у женщин. Хотя рибавирин не делает непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциируемая с применением рибавирину, может ухудшать сердечную функцию та/або приводить к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Рибавірин-Астрафарм следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать к началу лечения и осуществлять клинический мониторинг в течение терапии. При ухудшении функции сердца лечения рибавирином следует прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда та/або аритмиями в анамнезе или в настоящее время необходимо тщательным образом наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводить электрокардиографию к и во время курса лечения. Сердечные аритмии(преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость прекращения лечения.

Даны о возникновении панцитопении и притеснении костного мозга в течение 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирину и пегинтерферону из азатиоприном. Указаны проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4-6 недель потом отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприну и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов.

Комбинированное лечение препаратом Рибавірин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а в случае хронического гепатита С, когда предыдущая терапия была неэффективна, достаточно не изучали у больных, в которых предыдущее лечение было прекращено через гематологические побочные явления. При решении вопроса о повторном лечении врачу необходимо тщательным образом оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности(такой как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавірин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Скоропреходящие высыпания не нуждаются отмены терапии.

Функция печенки. При развитии декомпенсации функции печенки во время лечения препаратом Рибавірин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, невзирая на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечения следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирину изменяется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирину. Поэтому перед применением препарата Рибавірин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать за клиренсом креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирину в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 20 мг/л клиренсом ли креатинина < 50 мл/мин. Потому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Рибавірин-Астрафарм.

Уровень гемоглобина необходимо тщательным образом контролировать во время лечения и принимать меры коррекции в случае необходимости в течение всего периода лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печенки и других органов. При применении пегинтерферону альфа-2а как монотерапии или в комбинации с препаратом Рибавірин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печенки и почек.

Ко-інфекція ВИЧ-вирус гепатита С(ВГС). Следует обратиться к инструкции для медицинского применения противовирусных лекарственных средств, которые можно принимать одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсичных явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности из рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, которые получали одновременное лечение ставудином и интерфероном из или без рибавирину, частота возникновения панкреатита та/або лактоацидозу представляла 3 %.

У больных с хроническим гепатитом С и ко-інфекцією ВИЧ, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышенный риск серьезных побочных эффектов(лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС и обширным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышенный риск декомпенсации функций печенки и, возможно, летального следствия при комбинированном приложении с препаратом Рибавірин-Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами у больных с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печенки, есть: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижения уровня гемоглобина, повышения уровня щелочной фосфатазы или уменьшения количеству тромбоцитов, лечения диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном приложении пегинтерферону альфа-2а и препарату Рибавірин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии.

Во время лечения ко-інфікованих больных необходим тщательный мониторинг относительно выявления симптомов печеночной декомпенсации(включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозный расширенных вен, нарушения синтетической функции печенки; например, показатель за шкалой Чайлда-П'ю ≥ 7). Показатель за шкалой Чайлда-П'ю не всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под воздействием таких факторов как, например, непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия в результате медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Рибавірин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Рибавірин-Астрафарм и диданозину не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавірин-Астрафарм и ставудину с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения надо проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования(общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, количество тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержимое креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печенки, уровень мочевой кислоты). Рекомендованные нормы лабораторных показателей к началу лечения препаратом Рибавірин-Астрафарм : гемоглобин: ≥ 120 г/л(у женщин); ≥ 130 г/л(у мужчин).

Для пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов < 200 клетки/мкл недостаточно данных из эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2-й и 4-й неделе терапии и периодически потому в случае необходимости.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавірин-Астрафарм в результате гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательным образом проводить мониторинг уровня мочевой кислоты относительно развития подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат Рибавірин-Астрафарм не следует применять в период беременности(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Нужно приложить все возможные усилия для избежания беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавірин-Астрафарм можно начинать лишь по получении негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, потому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также в течение 4 месяцев по завершению лечения; во время лечения следует проводить ежемесячные стандартные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирину.

Необходимо сделать все возможное, во избежание беременности у партнерш мужчин, которые получают препарат Рибавірин-Астрафарм. Рибавірин накапливается внутриклеточный и выводится из организма очень медленно. Не установлено, или рибавирин, содержится в сперме, делает тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и в течение 7 месяцев по его завершению. К началу лечения у женщин должен быть негативный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирину беременным партнершам.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, перед началом лечения кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Рибавірин-Астрафарм не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции для медицинского применения лекарственных средств, которые применяют в комбинации из рибавирином.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавірин-Астрафарм следует принимать 2 разы на сутки(утром и вечером) во время употребления еды. В связи с тератогенным потенциалом рибавирину капсулы не следует разламывать.

Рибавірин следует применять в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от интерферона, который применяется.

С дополнительной информацией относительно дозирования и длительности применения можно ознакомиться в инструкциях для медицинского приложения пегинтерферону альфа-2а или интерферону альфа-2а в случае применения рибавирину в комбинации с одним из этих препаратов.

Лечение в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а.

Рекомендованные дозы препарата в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.

Длительность комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а зависят от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВГС, в которых через 4 недели терапии оказывается РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки к лечению, длительность лечения должен представлять 48 недели.

Длительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

- с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой(≤ 800 000 МО/мл);

- с генотипом 4, в которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС негативен и остается негативным на 24-й неделе.

В целом длительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с высшим риском рецидива сравнительно с длительностью лечения 48 недели. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусным нагрузкам(> 800 000 МО/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС негативен и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение длительности терапии может негативно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

У пациентов с 2 и 3 генотипом ВГС, в которых через 4 недели терапии оказывается РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, длительность лечения должна представлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой(≤ 800 000 МО/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения ВГС негативен и остается негативным через 16 недели. В целом в случае 16-недельного курса достоверность ответа на лечение может быть меньшей, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения, которое отклоняется от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусным нагрузкам(> 800 000 МО/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения ВГС негативен, поскольку сокращение длительности терапии может очень негативно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия из рибавирином(1000-1200 мг) в течение 48 недель.

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении из пегинтерфероном альфа-2а для пациентов из ВГС

Таблица 1

* Быстрый вирусный ответ(ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ(ШВВ) - негативная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка - ≤ 800 000 МО/мл.

Высокая вирусная нагрузка - >800 000 МО/мл.

а На данное время неизвестно, или обеспечивает высшая доза рибавирину(например 1000/1200 мг на сутки в зависимости от массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг на сутки, при сокращении длительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, которые не ответили на лечение, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С - лечения больных, которые уже получали лечение

Рекомендованная доза препарата в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю представляет 1000 мг на сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сутки при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо от генотипа.

При выявлении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендованная общая длительность лечения представляет 48 недели. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилеваним интерфероном и рибавирином, рекомендованная общая длительность терапии должна представлять 72 недели.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

Рекомендованная доза препарата в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель представляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела < 75 кг - 1000 мг/сутки; у пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг - 1200 мг/сутки; для пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, - 800 мг/сутки. Курс лечения длительностью менее 48 недель должным образом не исследовался.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, которые раньше не получали лечения

Определение раннего вирусологического ответа(снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не менее 2 log) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа(таблица 2).

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии препаратом и пегинтерфероном в рекомендованном режиме

Таблица 2

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, которые применяли пегинтерферон альфа-2а как монотерапию или в комбинации из рибавирином(100 % (130/130) или 98 % (83/85) соответственно). Позитивные прогнозные значения 45 % (50/110) и 70 % (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей Вич-инфекцией, которые получали комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, которые раньше получали лечение

У больных, которые не ответили на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе(уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть < 50 МО/мл) является прогностическим критерием достижения стойкого вирусологического ответа. Достоверность недостижения стойкого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недель, в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-й неделе, представляла 96 % (363 с 380) и 96 % (324 с 339) соответственно. Достоверность достижения стойкого вирологичной ответа при длительности лечения 48 или 72 недель, в случае вирусной супрессии на 12-й неделе, представляла 35 % (20 с 57) и 57 % (57 с 100) соответственно.

Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а.

Рекомендованная доза препарата в комбинации с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного(таблица 3).

Длительность комбинированной терапии должна представлять по меньшей мере 6 месяцы. Длительность комбинированного лечения у пациентов с 1 генотипом ВГС должна представлять 48 недели. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение об удлинении лечения до 48 недель должна базироваться на других прогностических факторах(высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Таблица 3

Коррекция дозы, учитывая нежелательные реакции

С дополнительной информацией относительно коррекции дозы и отмены лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкциях для медицинского приложения в случае применения Рибавірину-Астрафарм в комбинации с одним из этих препаратов.

Если во время комбинированного лечения препаратом из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу к полному исчезновению нежелательных реакций. Рекомендации относительно коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований(таблица 4).

Если возникли признаки непереносимости после корректировки дозы, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.

Таблица 4

Рекомендации относительно коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

* По 1 капсуле(200 мг) утром и по 2 капсулы(200 мг) вечером(суммарная доза 600 мг).

** После исчезновения нежелательных реакций применения препарата можно возобновить в дозе 600 мг на сутки, которые потом повышать до 800 мг на сутки по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

Особенные группы больных

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирину в соответствии с рекомендованной схемой(в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных из безопасности, эффективности и фармакокинетики рибавирину для осуществления коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/хв, которые находятся или не находятся на гемодиализе(см. раздел "Фармакокинетика"). Поэтому Рибавірин-Астрафарм можно применять данной категории больных лишь в случае необходимости. Лечение следует начинать(или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особенной осторожности. Нужный тщательный мониторинг уровня гемоглобина и корректировки в случае необходимости в течение всего периода лечения(см. раздел "Особенности применения").

Применение при нарушении функции печенки. Функция печенки не влияет на фармакокинетику рибавирину(см. раздел "Фармакокинетика"), потому коррекция дозы Рибавірину-Астрафарм для пациентов с нарушенной функцией печенки не нужна. Применение пегинтерферону альфа-2а и интерферону альфа-2а противопоказанное больным с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печенки.

Применение пациентам пожилого возраста(от 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирину не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям(в возрасте до 18 лет). В связи с недостаточностью данных относительно безопасности и эффективности применения рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечения препаратом не рекомендуется. Даны относительно безопасности и эффективности применения препарата Рибавірин-Астрафарм в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а детям в возрасте от 6 лет ограничены.

Деть.

Относительно применения препарата Рибавірин-Астрафарм детям необходимая оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Передозировка

Известный максимальный уровень передозировки рибавирином во время проведения клинических исследований представлял 10 г(50 капсулы по 200 мг) вместе с 39 млн МО интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций(13 подкожные инъекции по 3 млн МО). Такое количество с целью самоубийства принял пациент на протяжении дня. Пациент наблюдался 2 дни в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

В результате большого объема распределения рибавирин не выводится значительным образом с помощью гемодиализа.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Побочные реакции

Характерной для профиля безопасности рибавирину является гемолитическая анемия, которая возникает в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциируемая с применением рибавирину, может привести к ухудшению сердечной функции та/або ухудшению существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциируемых с гемолизом.

Побочные реакции, отмеченные в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях та/або получены из спонтанных сообщений в основном при применении рибавирину в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, которые получали рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в целом были одинаковыми с такими, которые отмечались при применении рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а.

См. также инструкцию для медицинского применения лекарственных средств, с какими рибавирин применяется в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространены побочные реакции при комбинированном лечении рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждались коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию

В целом профиль безопасности препарата Рибавірин-Астрафарм в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравнимым с таким у пациентов, которые раньше не получали лечения. В клиническом исследовании, которое включало 48, - или 72-недельное лечение пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию пегилеваним интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферону альфа-2а и рибавирину в 6 % и 7 % соответственно, при длительности лечения 48 недели и в 12 % и 13 % соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, которые получали лечение в течение 72 недель, чем в группе больных, которые получали лечение в течение 48 недель. В исследование не включали пациентов, которым было отменено предыдущее лечение(пегилеваним интерфероном альфа-2b/рибавирином) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом(3-6 баллы за шкалой Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не больше 50000/мм3 получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 недели исследования, принадлежала анемия(уровень гемоглобина представлял < 100 г/л), нейтропения(абсолютное количество нейтрофилов представляли < 750/мм3) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов были < 50000/мм3).

Ко-інфекція ВІЛ-хронічний гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферону альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации из рибавирином у больных с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС был сравниваемым с таким у пациентов из ВГС. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, принадлежат: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальний боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось до начального уровня после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферону альфа-2а не мало негативного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения по завершению терапии. Даны о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены(см. инструкцию для медицинского приложения для пегинтерферону альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Рибавірин-Астрафармі пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазия : инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, эндокардит, внешний отит.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластична анемия, настоящая эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботична тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печенки и почек, болезнь Фогта-Коянагі-Харада.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Со стороны метаболизма: анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревожность, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальни мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, гомицидальни идеи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, запятая, судороги, паралич лицевого нерва, церебральная ишемия.

Со стороны органов зрения : нарушение зрения, боль в глазном яблоку, зажигательные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражении сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслаивания сетчатки.

Со стороны органов слуха : вертиго, боль в усе, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярна тахикардия, аритмия, фибрилляция передсердь, перикардит, приливы, артериальная гипотензия/гипертензия, кровоизлияние в головной мозг, васкулиты.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ(одышка), кашель, диспноэ(одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстицийний пневмонит(включая случаи с летальным следствием), эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, блюет, диспепсия, дисфагия, укрытие язвами слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, пептическая язва, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печенки, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печенки.

Со стороны кожи: аллопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, высыпания, повышенное потовыделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночная потливость, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформна эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны сечевидильной системы: почечная недостаточность, нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция.

Общие расстройства: лихорадка, озноб, боль, астения, усталость, раздражимость, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные показатели: снижение массы тела.

Травмы и отравления : передозировка вещества.

Лабораторные показатели

В исследованиях применения рибавирину в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство случаев изменения лабораторных показателей корректировались с помощью изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности аланинтрансаминази(АЛТ), что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина < 100 г/л наблюдалось у больных, которые получали комбинированное лечение рибавирином в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и у больных, которые получали комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирину 800 мг и пегинтерферону альфа-2а в течение 24 недель гемоглобин уменьшался к < 100 г/л. В большинстве случаев снижения уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением числа ретикулоцита.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени(И степени в соответствии с ВОЗ). Были зарегистрированные изменения лабораторных показателей ІІ степени в соответствии с ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени(абсолютное количество нейтрофилов 0,749-0,5×109/л) и тяжелая(абсолютное количество нейтрофилов < 0,5×109/л) нейтропения наблюдалась у пациентов, которые получали рибавирин в дозе 1000/1200 мг в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциируемые с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, которые получали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значения этих лабораторных показателей вернулись до начального уровня в течение 4 недель по завершению лечения. Редко(в 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями(острая подагра).

Лабораторные показатели при коинфекции ВІЛ-ВГС. Невзирая на то, что явления гематологической токсичности(нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС возникают чаще, большинство из них корегуеться изменением дозы и использованием факторов роста. Потребность в преждевременной отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клетки/мм3 наблюдалось у пациентов, которые получали монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клетки/мм3 наблюдалось у пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. У больных, которые получали монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и у больных, которые получали комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрированная анемия(гемоглобин < 100 г/л).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере; по 3 или 6 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "Астрафарм", Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

08132, Киевская обл., Киево-святошинский р-н, г. Вишневый, ул. Киевская, 6.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

РибавИрин-Астрафарм

(RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Состав

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирина в пересчете на 100 % вещество 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид(Е 171), индигокармин голубой(Е 132), хинолиновый желтый(Е 104).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета; содержимое капсул - порошок белого ил свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro относительно некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестный. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса(РНК-вируса гепатита С) или улучшения гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических исследований привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы(Тmax=3D1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно длительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; только приблизительно 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности(AUCtf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве вот 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Перенос рибавирина неплазменным путем было исследовано особенно детально относительно эритроцитов; было показано, что в общем транспортирование происходит при участии уравновешенного нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь/плазма составляет приблизительно 60: 1; остаток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимым фосфорилированием и деградационным превращением, в которое входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и эго метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочей.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая проходимость рибавирина после эго однократного перорального применения как в одного пациента, так и между разными пациентами(вариабельность величин площади под кривой "концентрация-время"(AUC) и максимальной концентрации(Сmax) в одного пациента составляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным перенесением в кровеносном русле и за эго пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности(AUC12h) при многократном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме(600 мг 2 разы в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови созревала к конца 4-го недели; при этом оная составляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял приблизительно 298 часы, что, возможно, говорит об эго медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина в женщины после мякинного контакта с мужчиной, который получает лечение, остается очень ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние еды. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении еды с высоким содержанием жиров(оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходило за счет медленного транзита или измененной рН. В клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.

Функции почек. В больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется(показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем(КК > 90 мл/мин). Это изменение прежде всего обусловлено снижением существующего клиренса в таких больных. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функции печени. Фармакокинетика применения однократной дозы рибавирина пациентам с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени(класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью) аналогическая фармакокинетика рибавирина в здоровых добровольцев контрольной группы.

Пациенты пожилого возраста(с 65 течение). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием данных исследований относительно уровней концентрации в сыворотке крови(при периодическом заборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс проявился приблизительно на 20 % выше, чем в женщин. Клиренс увеличивался в зависимости вот массы тела и уменьшался в пациентов старше 40 течение. Из-за существования значительной вариабельности величин, которая не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали на протяжении клинического исследования в детей с хроническим гепатитом С.

По расчетами, в детей, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2 в неделю, корректированной по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного действия на протяжении интервала между введениями на 58 % (90-% доверительный интервал: 141-177 %) превышает величину, которая наблюдалась во взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика препарата(нормализированная по дозе) не отличалась вот данных, полученных в предварительном исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавирина-Астрафарм и интерферона альфа-2b(нормализированная по дозе) не отличалась во взрослых и детей вот 5 до 16 течение.

Клинические характеристики

Показания

Лечение хронического гепатита С(ХГС) в комбинации со вторыми лекарственными средствами.

Противопоказания

- Повышенная чувствительность к рибавирину или к дорогому из вспомогательных веществ.

- Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев к началу лечения.

- Тяжелые изнурительные заболевания.

- Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.

- Тяжелые нарушения функции печени(степень В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

- Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, ко- инфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ, с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.

- Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве в частности о тяжелой депрессии, суицидальных мыслях или попытке самоубийства в детей.

- Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе(в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

- Гемоглобинопатии(например таласемия, серповидноклеточная анемия).

- Период беременности. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.

- Период кормления грудью.

- Мужчины, женщины которых являются беременными.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Исследования взаимодействий проводили при участии только взрослых пациентов.

Проводили исследования относительно взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина сравнимы при монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия длится до 2 месяцев(5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени животных свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, показатель AUC уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортирования рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо угнетает фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение препарата Рибавирин-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм с любым из этих двух препаратов: зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении препарата Рибавирин-Астрафарм с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозина или эго активного метаболита(дидеоксиаденозин 5 '- трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, угнетая инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может приводит к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, ассоциированной с миелотоксичностью в больных, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преимуществе пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

Больные с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС. Не обнаруживалось выраженных признаков взаимодействия в пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, кторые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики с изучения влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы(ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестный. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии на протяжении одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной зидовудином.

Особенности применения

Препарат Рибавирин-Астрафарм нельзя применять в качестве монотерапии.

Комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном альфа, включающие:

- тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы(такие как депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);

- тяжелые расстройства со стороны органов зрения;

- расстройства со стороны зубов и пародонта;

- угнетение роста в детей, которое может быть обратимым в некоторых пациентов.

К началу лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения пегинтерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактики этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия(см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью"). Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирина, необходимость применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время терапии рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. "Лабораторные показатели" в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина к < 100 г/л было зарегистрировано не более чем в 15 % больных, получающих лечение на протяжении 48 недель рибавирином в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, и не более чем в 19 % больных - в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а на протяжении 24 недель в больных уровень гемоглобина уменьшался к < 100 г/л. Риск развития анемии выше в женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может ухудшать сердечную функцию и/или приводит к обострению ишемической болезни сердца. Поэтому препарат Рибавирин-Астрафарм следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать к началу лечения и проводит клинический мониторинг на протяжении терапии. При ухудшении функции сердца лечение рибавирином следует прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или в данное время необходимо тщательно наблюдать. Пациентам с заболеваниями сердца рекомендуется проводит электрокардиографию к и во время курса лечения. Сердечные аритмии(преимущественно наджелудочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость прекращения лечения.

Есть данные о возникновении панцитопении и угнетения костного мозга на протяжении 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми на протяжении 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечение отдельно каждым из препаратов.

Комбинированное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а в случае хронического гепатита С, когда предыдущая терапия была неэффективна, достаточно не изучались в больных, в которых предварительное лечение было прекращено из-за гематологических побочных представлен. При решении вопроса о повторном лечении врачу необходимо тщательно оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности(такой как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначит соответствующее лечение. Быстропроходящие высыпания не требуют отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени во время лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации со вторыми лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина меняется в больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек во всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови в пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 20 мг/л или клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Поэтому таким пациентам рекомендуется коррекция дозы препарата Рибавирин-Астрафарм.

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать во время лечения и использовать мэр коррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и вторых органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом Рибавирин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Ко-инфекция ВИЧ-вирус гепатита С(ВГС). Следует обратиться к инструкции для медицинского применения противовирусных лекарственных средств, которые можно принимать одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических представлен, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и вторыми лекарственными средствами. В исследовании NR15961 в больных, получающих одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоацидоза составила 3 %.

В больных с хроническим гепатитом С и ко-инфекцией ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов(лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

В больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС и обширным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Рибавирин-Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами в больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение количества тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявят осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии.

Во время лечения ко- инфицированных больных необходим тщательный мониторинг относительно выявления симптомов печеночной декомпенсации(включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозный расширенных вен, нарушение синтетической функции печени; например, показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью не всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов как, например, непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации со вторыми лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и ставудина с целью снижения черточка перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения нужно проводит стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования(общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, количество тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендуемые нормы лабораторных показателей к началу лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм : гемоглобин: ≥ 120 г/л(в женщин); ≥ 130 г/л(у мужчин).

Для пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов < 200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявят осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 неделе терапии и периодически после нее в случае необходимости.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавирин-Астрафарм вследствие гемолиза. Поэтому в пациентов со склонностью необходимо тщательно проводит мониторинг уровня мочевой кислоты относительно развития подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему забора отходов" при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не следует применять в период беременности(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Нужно приложит все возможные усилия для избегания беременности в пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может быть неэффективным, поэтому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также на протяжении 4 месяцев после завершения лечения; во время лечения следует проводит ежемесячные стандартные тесты на беременность. При возникновении беременности во время лечения и на протяжении 4 месяцев после эго окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Необходимо сделать все возможное, чтобы избежать беременности у партнерш мужчин, которые получают препарат Рибавирин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, оказывает содержащийся ли в сперме рибавирин тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и на протяжении 7 месяцев после эго окончания. К началу лечения в женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам следует пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает рибавирин ли в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями в младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Препарат Рибавирин-Астрафарм не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или вторыми механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможное некоторое влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, которые применяют в комбинации с рибавирином.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводит врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавирин-Астрафарм следует принимать 2 раза в сутки(утром и вечером) во время употребления пищи. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина капсулы не следует разламывать.

Рибавирин следует применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависит вот применяемого интерферона.

С дополнительной информацией относительно дозирования и длительности применения можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинации с одним из этих препаратов.

Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

Рекомендуемые дозы препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависит вот массы тела больного и генотипа вируса.

Длительность комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а зависит вот генотипа вируса. В пациентов с 1 генотипом ВГС, в которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо вот уровня вирусной нагрузки к лечения, длительность лечения должна составлять 48 недель.

Длительность терапии на протяжении 24 недель можно рассматривать в пациентов:

- с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой(≤ 800 000 МЕ/мл);

- с генотипом 4, в которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24-й неделе.

В целом длительность лечения на протяжении 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с длительностью лечения 48 недель. В таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии в пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой(> 800 000 МЕ/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение длительности терапии может отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

В пациентов с 2 м 3 генотипом ВГС, в которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо вот начального уровня вирусной нагрузки, длительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой(≤ 800 000 МЕ/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В общем в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. В таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения, которое отклоняется вот стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии в пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой(> 800 000 МЕ/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный, так как сокращение длительности терапии может очень отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином(1000-1200 мг) в течение 48 недель.

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС

Таблица 1

* Быстрый вирусный ответ(БВО) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ(БВО) - отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка - ≤ 800 000 МЕ/мл.

Высокая вирусная нагрузка - >800 000 МЕ/мл.

а На данное время неизвестно, обеспечивает высокая доза ли рибавирина(например 1000/1200 мг в сутки в зависимости вот массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг в сутки, при сокращении длительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, которые не ответили на лечение, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С - лечение больных, которые уже получали лечение

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг в сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сутки при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо вот генотипа.

При выявлении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая длительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая длительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела < 75 кг - 1000 мг/сут; в пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг - 1200 мг/сут; для пациентов, инфицированных вторыми генотипами ВГС, - 800 мг/сут. Курс лечение длительностью меньше 48 недель надлежащим образом не исследовался.

Прогнозирование ответа и эго отсутствие в пациентов, которые ранее не получали лечение

Определение раннего вирусологического ответа(снижение вирусной нагрузки нижет порога определения РНК ВГС или не меньше 2 log) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа(таблица 2).

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии препаратом и пегинтерфероном в рекомендуемом режиме

Таблица 2

Подобное отрицательное прогностическое значение определялось в пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли пегинтерферон альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином(100 % (130/130) или 98 % (83/85) соответственно). Положительные прогнозируемые значения 45 % (50/110) и 70 % (59/84) определялись в пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые получали комбинированное лечение.

Прогнозированность ответа и ее отсутствие в пациентов, которые ранее получали лечение

В больных, которые не ответили на лечение, при повторном лечении на протяжении 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе(уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть < 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием достижения стойкого вирусологического ответа. Вероятность не достижения стойкого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недель, в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-й неделе, составляла 96 % (363 из 380) и 96 % (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения стойкого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недель, в случае вирусной супрессии на 12-й неделе, составляла 35 % (20 из 57) и 57 % (57 из 100) соответственно.

Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а.

Рекомендуемая доза препарата в комбинации с раствором для іиъекций интерферона альфа-2а зависит вот массы тела больного(таблица 3).

Длительность комбинированной терапии должна составлять по крайней мере не меньше 6 месяцев. Длительность комбинированного лечения в пациентов с 1 генотипом ВГС должна составлять 48 недель. В пациентов, инфицированных вторыми генотипами ВСГ, решение о продолжении лечения до 48 недель должно основываться на вторых прогностических факторах(высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст вот 40 течение, распространенный фиброз).

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Таблица 3

Коррекция дозы с точки зрения на нежелательные реакции

С дополнительной информацией по поводу коррекции дозы и отмены лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению в случае применения Рибавирина-Астрафарм в комбинации с одним из этих препаратов.

Если во время комбинированного лечения препаратом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу к полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации относительно коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований(таблица 4).

Если возникли признаки непереносимости после коррекции дозы, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.

Рекомендации относительно коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

Таблица 4

* По 1 капсуле(200 мг) утром и по 2 капсулы(200 мг) вечером(суммарная доза 600 мг).

** После исчезновения нежелательных реакций применение препарата можно возобновить в дозе 600 мг в сутки, которую затем повышать до 800 мг в сутки по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

Особые группы больных

Применение при нарушении функции почек. Применение рибавирина в соответствии с рекомендуемой схемой(в зависимости вот массы тела) в больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетики рибавирина для осуществления коррекции дозы в пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина < 50 мл/мин, находящихся или не находящихся на гемодиализе(см. раздел "Фармакокинетика"). Поэтому Рибавирин-Астрафарм можно применять данной категории больных только в случае необходимости. Лечение следует начинать(или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью. Необходим тщательный мониторинг уровня гемоглобина и корректирование в случае необходимости на протяжении всего периода лечения(см. раздел "Особенности применения").

Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина(см. раздел "Фармакокинетика"), поэтому коррекция дозы Рибавирина-Астрафарм для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано больным с декомпенсированным циррозом и вторыми формами тяжелого нарушения функции печени.

Применение пациентам пожилого возраста(старше 65 течение). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов боле молодого возраста, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям(до 18 течение). В связи с недостаточностью данных относительно безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечение препаратом не рекомендуется. Данные относительно безопасности и эффективности применения препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а детям с 6 течение ограничены.

Дети.

Относительно применения препарата Рибавирин-Астрафарм детям необходима оценко соотношения польза/риск в каждом отдельном случае(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Передозировка

Известен максимальный уровень передозировки рибавирином во время проведения клинических исследований составлял 10 г(50 капсулы по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций(13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество с целью самоубийства принял пациент у течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, определено не было.

Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится значительным образом при помощи гемодиализа.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Побочные реакции

Характерной для профиля безопасности рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциироованная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и/или ухудшению существующей патологии сердца. В некоторых пациентов также наблюдалось увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированных с гемолизом.

Побочные реакции, указанные в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях и/или получены из спонтанных сообщений в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции в пациентов, получающих рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в общем были одинаковыми с такими, которые определялись при применении рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

См. также инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, с которыми рибавирин применяется в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не требовали коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С в пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию

В целом профиль безопасности препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а в пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был по сравнению с таким в пациентов, которые ранее не получали лечение. В клиническом исследовании, включающем 48 - или 72-недельное лечение пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и рибавирина в 6 % и 7 % соответственно, при длительности лечении 48 недель и в 12 % и 13 % соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, в пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, получающих лечение на протяжении 72 недель, чем в группе больных, получающих лечение на протяжении 48 недель. В исследования не включали пациентов, которым было отменено предыдущее лечение(пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом(3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50000/мм3 получали 48 - недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, определенным в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия(уровень гемоглобина составлял < 100 г/л), нейтропения(абсолютное количество нейтрофилов составляло < 750/мм3) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов было < 50000/мм3).

Ко-инфекция ВИЧ-хронический гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином в больных с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС был сравним с таким в пациентов с ВГС. К вторым нежелательным явлениям, возникающим в пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальная боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к начальному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не имело отрицательного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов меньше 200 клеток/мкл ограничены(см. инструкцию по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а в пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи, эндокардит, наружный отит.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, панцитопения, апластическая анемия, настоящая эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Со стороны метаболизма: анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревожность, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, запятая, судороги, паралич лицевого нерва, церебральная ишемия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва рогоговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипотензия/гипертензия, кровоизлияния в головной мозг, васкулиты.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ(одышка), кашель, диспноэ(одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит(включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, пептическая язва, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потовыделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночная потливость, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны костно- мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костищах, боль в шее, костно- мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция.

Общие расстройства : лихорадка, озноб, боль, астения, утомляемость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные показатели : снижение массы тела.

Травмы и отравление: передозировка вещества.

Лабораторные показатели

В исследованиях применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство случаев изменения лабораторных показателей корректировалось при помощи изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности аланинтрансаминазы(АЛТ), что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина < 100 г/л наблюдалось в больных, получающих комбинированное лечение рибавирином в дозе 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа-2а в течение 48 недель, и в больных, получающих комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина 800 мг и пегинтерферона альфа-2а на протяжении 24 недель гемоглобин уменьшался к < 100 г/л. В большинстве случаев снижение уровня гемоглобина регистрировалось в начале лечения и стабилизировалось одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов.

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени(И степени в соответствии с ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей ІІ степени в соответствии с ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени(абсолютное количество нейтрофилов 0,749-0,5×109/л) и тяжелая(абсолютное количество нейтрофилов < 0,5×109/л) нейтропения наблюдалась в пациентов, получающих рибавирин в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а на протяжении 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированные с гемолизом, наблюдалось в некоторых пациентов, получающих рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значение этих лабораторных показателей возвращались к начальному уровню на протяжении 4 недель после завершения лечения. Редко(в 2 из 755 пациентов) это ассоциировалось с клиническими проявлениями(острая подагра).

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ВГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности(нейтропения, тромбоцитопения, анемия) в пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС возникают чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста. Потребность в преждевременной отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов нижет 500 клеток/мм3 наблюдалось в пациентов, получающих монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов нижет 50000 клеток/мм3 наблюдалось в пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. В больных, получающих монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и в больных, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия(гемоглобин < 100 г/л).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере; по 3 или 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО "Астрафарм", Украина.

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.