Реддитукс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РедДитукс

(ReDditux)

Состав

действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 10 мг ритуксимабу;

вспомогательные вещества: натрию цитрат, полисорбат 80, натрию хлорид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, свободный от механических видимых включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ритуксимаб. Моноклональные антитела. Код АТХ L01X C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ритуксимаб - генно-инженерное причудливое моноклональное антитело мыши/человека, которое являет собой гликозилеваний иммуноглобулин с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей переменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих(яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью афинной хроматографии и ионообмена с применением особенных процедур инактивации и удаления вирусов. Реддитукс специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилеваним фосфопротеином, расположенным на Пре-В-лімфоцитах и зрелых В-лимфоцитах. Этот антиген експресуеться больше чем в 95 % случаи при В-клітинних неходжкинских лимфомах. CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клітинах, но отсутствует на стволовых гемопоетичних клетках, Про-В-клітинах, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуеться и не удаляется из клеточной мембраны в межклеточную среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигену и потому не конкурирует за связывание с антителом.

Домен Fab ритуксимабу связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc инициирует иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клітин. Возможные механизмы ефектор- опосредствованного клеточного лизиса включают комплементзалежну цитотоксичнисть в результате C1q связывания, антитилозалежну клеточную цитотоксичнисть, опосредствованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клітин. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимабу с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуктирует гибель клеток в результате апоптоза. Число В-клітин в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, которых лечили по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцы количество В-клітин начинает возобновляться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев по завершению терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода возобновления количества В-клітин может быть более длинная(в среднем 23 месяцы после индукционной терапии).

У пациентов с ревматоидным артритом длительность снижения количества В-клітин варьирует, большинству пациентам дальнейшую терапию назначают к полному возобновлению их количества. Антипричудливые антитела выявлены в 1,1 % обследованных больных с неходжкинской лимфомой и в 10 % больных с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика.

Неходжкінська лимфома

По данным популяционного фармакокинетичного анализа в группе пациентов с неходжкинской лимфомой при одноразовом или многократном введении ритуксимабу как монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР(из циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном) применяемые дозы ритуксимабу представляли от 100 до 500 мг/м2 поверхности тела, неспецифический клиренс(CL1), специфический клиренс(CL2) (достоверно, связанные с В-клітинами или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения(V1) представляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,7 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимабу представляла 22 дни(от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19- позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на вариабельнисть CL2 ритуксимабу у пациентов, которые получали лечение в дозе 375 мг/м2 поверхности тела, введенной внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 недель. Показатель CL2 был выше у пациентов с высшим уровнем CD19- позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельнисть CL2 хранилась и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19- позитивных клеток. Изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела(1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельнисть V1(27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влиянию возраста, пола и общего положения за ВОЗ на фармакокинетику ритуксимабу не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетичних показателей ритуксимабу в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат.

Ритуксимаб, введенный в виде внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м2 поверхности тела с недельными интервалами(в целом 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, которые раньше не получали лечения ритуксимабом, предопределял среднюю Cmax 486 мкг/мл(диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл) после четвертой инфузии. Ритуксимаб был выявлен в сыворотке крови пациентов через 3-6 месяцы по завершению последнего курса лечения.

При введении ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 в виде внутривенной инфузии с недельными интервалами(в целом 8 дозы) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax росла с каждой следующей инфузией, изменяясь из среднего значения 243 мкг/мл(диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл(диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокінетичний профиль ритуксимабу(6 инфузии по 375 мг/м2 поверхности тела) в комбинации с 6 циклами химиотерапии по схеме СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Клинические характеристики

Показание

Неходжкінські лимфомы(NHL).

Рецидивирующие или резистентные к химиотерапии В-клітинні, CD20- позитивные неходжкински лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные; CD20- позитивные диффузные

В-великоклітинні неходжкински лимфомы, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.

Фолликулярные лимфомы III - IV стадии, которые являются стойкими к химиотерапии или имеют рецидив после химиотерапии.

Раньше не леченые фолликулярные лимфомы ІІІ- IV стадии, в комбинации из CVP- химиотерапией.

Підтримуюча терапия рецидивной/резистентной фолликулярной лимфомы, которая реагирует на индукционную терапию с химиотерапией из/или без ритуксимабу.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активной субстанции или к любому вспомогательному веществу, или к мышиным белкам. Активные тяжелые инфекции; выраженный иммунодефицит.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данных о взаимодействии Реддитуксу с другими лекарственными средствами нет. У больных, которые имеют антитела к белкам мыши или другим антипричудливым антителам(HAMA/HACA), могут появиться реакции гиперчувствительности или аллергические реакции при введении других диагностических или терапевтических моноклональных антител. Переносимость одновременного или последовательного применения ритуксимабу и препаратов, которые могут уменьшить количество здоровых В-клітин(кроме схем СНОР или CVP), не установлена.

Одновременное применение метотрексату не влияет на фармакокинетику Реддитуксу у больных с ревматоидным артритом.

Особенности применения

Введение ритуксимабу нужно проводить под суровым надзором опытного врача в помещении, где имеющиеся средства для предоставления неотложной помощи немедленной реанимации.

Применение ритуксимабу может ассоциировать с повышенным риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ). Пациентов следует регулярно контролировать относительно появления любых новых или ухудшения имеющихся неврологических симптомов, которое может свидетельствовать о ПМЛ. Если подозревается ПМЛ, дальнейшее применение ритуксимабу нужно приостановить, пока ПМЛ не будет исключено. Врач должен оценить состояние пациента, чтобы определить, или есть выявленные симптомы признаком неврологической дисфункции и свидетельствуют ли эти симптомы о ПМЛ. Следует рассмотреть консультацию невропатолога как клинически показанную.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть необходимость дальнейшего обследования, включая МРТ-сканирование, желательно с использованием контраста, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канінгема(JC) и повторное неврологическое обследование. Врач должен быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые пациент может не заметить(например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать информировать близких и родных о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Если у пациента развивается ПМЛ, применение ритуксимабу нужно окончательно прекратить. После возобновления иммунной системы у пациентов из ПМЛ, которые страдали на иммунодефицит, наблюдается стабилизация или улучшение показателей. На сегодня неизвестно, или раннее выявление ПМЛ и прекращение терапии ритуксимабом могут повлечь подобную стабилизацию или улучшение показателей.

Неходжкінська лимфома.

Инфузионные реакции.

Применение препарата ассоциирует с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов та/або других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В течение постмаркетингового периода были зарегистрированные случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным следствием при внутривенном введении ритуксимабу, которые возникали через 30 минуты - 2 часы после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признака синдрома лизиса опухоли наблюдались в придачу к лихорадке, ознобу, окоченелости, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам(см. раздел "Побочные реакции").

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерная выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогенази(ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, которые оказываются с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одной или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют высший риск неблагоприятного результата, а потому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно остановить введение препарата(см. раздел "Способ применения и дозы") и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения, пока не будут купировать или исключено синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством(≥25 × 109/л) циркулирующих злокачественных клеток(например пациентов с хроническим лимфолейкозом), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25 × 109/л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались в 77 % пациентов, которые получали лечение ритуксимабом(включая синдром высвобождения цитокинов, что сопровождался артериальной гипотензией и бронхоспазмом в 10 % пациентов) (см. раздел "Побочные реакции").

Эти симптомы обычно являются оборотными при прерывании инфузии препарата и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях - кислороду, внутривенного введения физраствора или бронходилататорив, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и другие реакции гиперчувствительности после внутривенного введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть наготове для немедленного приложения в случае возникновения аллергической реакции на фоне введения препарата. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, которые связаны с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, такие как инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь, отек легких и острая оборотная тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата.

Симптоматика со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание передсердь, сердечная недостаточность та/або инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе та/або потом кардиотоксичной химиотерапии нуждаются тщательного наблюдения.

Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупресии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 109/л та/або числом тромбоцитов менее 75 × 109/л, поскольку опыт клинического применения ритуксимабу таким больным ограничен. Лекарственное средство применяли 21 пациенту, которые перенесли аутологичну пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, при этом явлений миелотоксичности не наблюдалось.

Во время терапии с применением препарата необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, в т.о. с летальными случаями, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом(см. раздел "Побочные реакции"). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями(такими как туберкулез, сепсис и оппортунистичные инфекции, см. раздел "Противопоказания").

Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса относительно применения ритуксимабу пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать риск возникновения тяжелых инфекций(см. раздел "Побочные реакции").

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, которые получали лечение ритуксимабом, в том числе случаи молниеносного(фульминантного) гепатита с летальным следствием. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

У всех пациентов к началу лечения следует провести скрининговый анализ на вирус гепатита В(BГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с позитивными результатами серологических исследований на вирус гепатита В(HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами из заболеваний печенки. По состоянию таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения ритуксимабу при неходжкинский лимфоме и хроническому лимфолейкози сообщалось об очень жидких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ) (см. раздел "Побочные реакции"). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не изучалась, потому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали ритуксимаб, можно применять вакцины, которые не содержат живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низькодиференцийованими неходжкинскими лимфомами, которые получали ритуксимаб как монотерапию, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели низшую частоту ответа на введение анатоксину столбняка(16 % против 81 %) и KHL- неоантигену гемоцианину лимфы улитки(Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценивании для повышенного титра антител больше чем в 2 разы).

Средние титры антител против панели антигенов(Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветреная оспа), определенные к проведению терапии, хранились на протяжении периода длительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом.

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла) и синдром Стівенса - Джонсона(некоторые из летального следствия) (см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимабу, лечение следует окончательно отменить.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Действие ритуксимабу на беременных женщин не изучалось. Известно, что иммуноглобулины IgG могут проникать через плацентный барьер. Вредное действие Реддитуксу на плод и влияние препарата на репродуктивную функцию неизвестны, однако сообщалось о временном истощении B- клеток и лимфоцитопению у некоторых детей, матери которых получали лечение во время беременности. Поэтому Реддитукс не следует назначать беременным, если возможная польза от применения препарата не преобладает потенциальный риск.

Учитывая длительное время задержки ритуксимабу в организме пациентов из В-клітинним истощением, во время лечения ритуксимабом и 12 месяцы потому женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Период кормления груддю. Неизвестно, или проникает ритуксимаб в грудное молоко. Однако поскольку материнский IgG выделяется в грудное молоко, то во время лечения ритуксимабом и в течение 12 месяцев после лечения женщины не должны кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния ритуксимабу на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами не проводили, однако известные на сегодня фармакологическая активность и побочные эффекты указывают на то, что такое влияние маловероятно.

Способ применения и дозы

Необходимое количество Реддитуксу разводят в асептических условиях к рассчитанной концентрации ритуксимабу 1-4 мг/мл в флаконе(пакете) для инфузий со стерильным и апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора сосуд осторожно переворачивают(предотвращая пенообразование). Препарат перед применением необходимо визуально проверить на наличие посторонних примесей или изменение цвета. Поскольку Реддитукс не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. Приготовленные инфузионные растворы Реддитуксу стабильны в течение 12 часов при комнатной температуре или в течение не больше 24 часов при температуре 2-8 ºС.

Стандартный режим дозирования. Подготовленный раствор ритуксимабу в дозе 375 мг/м2 нужно вводить внутривенно инфузионный(медленно) через отдельный катетер 1 раз в неделю. Нельзя вводить внутривенно струйный или болюсно.

Первое вливание каждого курса. Рекомендованная начальная скорость вливания представляет 50 мг/год; после первых 30 минуты ее можно увеличивать на 50 мг/год каждые 30 минуты к максимальному значению 400 мг/часами

Второе вливание каждого курса. Следующие дозы ритуксимабу можно вливать с начальной скоростью 100 мг/год и увеличивать на 100 мг/год каждые 30 минуты к максимальному значению 400 мг/часами

Перед каждой инфузией Реддитуксу необходимо проводить премедикацию аналгетиками/антипиретиками, например парацетамолом и антигистаминными препаратами, например дифенгидрамином. Следует также провести премедикацию глюкокортикостероидами, в случае, если Реддитукс не применяют в комбинации из СНОР- или CVP- химиотерапией.

Коррекция дозы в ходе терапии. Не рекомендуется снижать дозу Реддитуксу. Если Реддитукс вводится в комбинации из СНОР- или CVP- химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями относительно снижения дозы химиотерапевтических препаратов.

Неходжкінська лимфома или фолликулярная лимфома. При монотерапии Реддитуксом рекомендованная доза представляет 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. При комбинированном лечении из CVP- химиотерапией рекомендованная доза Реддитуксу представляет 375 мг/м2 в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, 8 циклы(21 день/цикл).

Повторное введение в случае рецидива. Рекомендованная доза ритуксимабу для пациентов, которые прореагировали на первый курс терапии, представляет 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Підтримуюча терапия. Больным, у которых был полученный ответ на индукционную терапию, Реддитукс назначают в дозе 375 мг/м2 1 раз на 3 месяцы не больше 2 лет или к прогрессу болезни.

Диффузная В-великоклітинна неходжкинска лимфома.

В комбинации со СНОР-хіміотерапією рекомендованное дозирование представляет 375 мг/м2 в 1-й день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного вливания глюкокортикостероиду в течение 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР вводят после вливания Реддитуксу.

Дозирование в особенных случаях.

Больные пожилого возраста(в возрасте от 65 лет). Корректировка дозы для больных пожилого возраста не нужна.

Деть. Ритуксимаб не рекомендованный к применению детям, поскольку нет данных о безопасности и эффективности.

Передозировка. Случаев передозировки у человека не отмечалось. Одноразовые дозы свыше 1000 мг не применяло. При передозировке следует немедленно остановить вливание и провести подробный осмотр пациента. Нужно проводить тщательный мониторинг клеток крови и провести мероприятия относительно уменьшения риску инфекционных осложнений у пациентов с истощенными В-клітинами.

Побочные реакции.

Неходжкінські лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения ритуксимабу при неходжкинский лимфоме и хроническому лимфолейкози определен на основе данных относительно пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях, и на основе данных писляреестрацийного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб или как монотерапию(с целью индукционного лечения или пидтримуючего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, которые получали ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались преимущественно во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время следующих инфузий и представляет менее 1 % после введения восьмой дозы препарата.

Случаи инфекций(преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались в течение клинических исследований приблизительно в 30-55 % пациентов с неходжкинской лимфомой и в 30-50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Самыми частыми серьезными побочными реакциями были такие, которые связаны с инфузионной реакцией(в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы(см. раздел "Особенности применения").

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатиту В и прогрессирующую мультифокальную лейкоенцефалопатию(ПМЛ) (см. раздел "Особенности применения").

Дальше приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии ритуксимабом или при комбинированном приложении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 и <1/10), нечастые(≥1/1000 и <1/100), одиночные(≥1/10000 и <1/1000), редкие(<1/10 000), частота неизвестна(нельзя рассчитать на основе имеющихся данных). Побочные реакции, идентифицированные только в течение писляреестрацийного наблюдения, частоту которых нельзя рассчитать, указанные в категории "частота неизвестна".

Реакции на инфузию. Частые - озноб, недомогание, одышка, диспепсия, тошнота, блюет, слабость, головная боль, приливы крови, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, высыпание, раздражение глотки, ринит, бронхоспазм, тахикардия, астения и признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время применения схемы R- СНОР химиотерапии - инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь и отек легких.

Во время исследований больше чем в 50 % пациентов были зарегистрированные симптомы, которые указывают на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно на протяжении первых 1-2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожание. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, блюет, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции(такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались в около 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции передсердь, отеке легких и острой оборотной тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с низшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время следующих инфузий и представляла <1 % пациента во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение препаратом.

Инфекции и инвазия. Очень частые - бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые - сепсис, пневмония*, фебрильна инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В1; одиночные - серьезные вирусные інфекції2, пневмоциcтна пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие - прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ).

Нарушение со стороны иммунной системы. Очень частые - инфузионные реакції4, ангионевротический отек; частые - повышенная чувствительность; одиночные - анафилаксия; редкие - синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокінів4, сывороточная болезнь; частота неизвестна - острая оборотная тромбоцитопения, связанная с інфузією4.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень частые - лейкопения, нейтропения, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения; частые - анемия, панцитопения, гранулоцитопения; нечастые - нарушение свертывания крови, апластична анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие - временное увеличение уровней IgM в сыворотке крови; частота неизвестна - поздняя нейтропенія3.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частые - бронхоспазм4, заболевание дыхательной системы, боль в груди, одышка, усиленный кашель, насморк, ринит, острая дыхательная недостаточность, легочный инфильтрат; нечастые - астма, облитерирующий бронхиолит, расстройство функции легких, гипоксия; одиночные--интерстициальное заболевание легенів7 ; редкие -- дыхательная недостатність4; частота неизвестна - легочный инфильтрат.

Со стороны организма в целом. Частые - раздражение глотки, ангионевротический отек, боль в спине, боль в грудной клетке, боль в участке шеи, боль в ячейках опухолей, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухолей, лихорадка, дрожание, астения, головная боль, приливы; редкие - сывороточная болезнь, боль в месте инъекции, анафилактические реакции.

Со стороны пищеварительной системы. Очень частые - тошнота; частые - диспепсия, блюет, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, закреп, боль в животе, анорексия, раздражение горла, нарушения вкусовых ощущений; нечастые - желудочно-кишечная перфорація7, вздутие живота; редкие - желудочно-кишечная перфорация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Частые - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, тахикардия, аритмия(включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, трепетание передсердь), мерцание(фибрилляцию передсердь) *, инфаркт миокарда*,4 и 6, нарушение со стороны сердца*; нечастые - левожелудочковая недостаточность*, желудочковая но суправентрикулярна тахикардия*, стенокардия, миокардиальная ишемия* брадикардия, редкие - тяжелые заболевания серця4 и 6, редкие - васкулит, преимущественно кожный, лейкоцитокластичний васкулит, венозный тромбоз, в т.о. тромбоз глубоких вен нижних конечностей, сердечная недостаточность 4 и 6. Одиночные - тяжелые заболевания серця4 и 6.

Со стороны нервной системы. Частые - головокружение, головная боль, парестезии, гипоестезии, мигрень, возбуждение, бессонница, расширение сосудов, тревога; нечастые - дисгевзия; редкие -нейропатия черепно-мозговых нервов, периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5, снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, ишемические нарушения мозгового кровообращения; частота неизвестна - краниальна нейропатия, потеря другой чутливості5.

Со стороны психики. Частые - спутанное сознание; нечастые - депрессия, нервозность, ощущение тревоги.

Нарушение обмена веществ и питания. Частые - гипергликемия, периферические отеки, повышения активности ЛДГ, гипокальциемия, декомпенсация сахарного диабета, снижения массы тела, отек лица.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Частые - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит, боль в суставах, боль, боль в спине, боль в шее.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень частые - зуд, высыпание, аллопеция, раздражение кожи; частые - крапивница, повышенная потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи; редкие - тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла7) с возможным летальным последствием.

Со стороны органов зрения. Частые - нарушение слезовиделения, конъюнктивит, редки - тяжелая потеря зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Частые - боль и шум в ушах; частота неизвестна - потеря слуха.

Со стороны почек и сечевидильной системы. Редкие - почечная недостатність4.

Со стороны лабораторных показателей. Частые - повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, бактериемия, сниженный уровень IgG.

Общие расстройства и реакции в месте введения : очень частые - лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые - боль в опухоли, приливы, недомогания, синдром простуды, слабость*, дрожания*, полиорганная недостатність4*; одиночные - боль в месте инфузии.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести(от легкой к тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных "*", показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе лишь тяжелых реакций(≥3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака(NCI)).

1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R - FC(ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкози.

2 Также см. раздел "Инфекции" ниже.

3 Также см. раздел "Побочные реакции со стороны крови" ниже.

4 Также см. раздел "Инфузионные реакции" ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным следствием.

5 Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в период до несколько месяцев по завершению терапии ритуксимабом.

6 Наблюдалось преимущественно у пациентов из раньше перенесенными сердечными заболеваниями та/або кардиотоксичной химиотерапией, а также ассоциировалось преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

7 В том числе случаи с летальным следствием.

Монотерапия Реддитуксом.

У больных с высокой опухолевой нагрузкой(размеры одиночных очагов больше чем 10 см в диаметре) частота тяжелых(ІІІ- ІV степени) побочных реакций повышена.

Реакции на инфузию. Чаще развиваются во время первых инфузий. Частота инфузионных реакций снижается с 80 % (из них 7 % - ІІІ- ІV степени тяжести) во время первой инфузии до 40 % при следующих инфузиях.

Инфекции. Ритуксимаб вызывает истощение В-клітин приблизительно в 70-80 % пациентов, однако связанное с ним снижение иммуноглобулинов сыворотки имеет меньшая часть пациентов, частота инфекций при этом не превышает ожидаемой для этой группы больных.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Тяжелая(ІІІ- ІV степени) нейтропения возникала в 4,2 %, анемия - в 1,1 %, тромбоцитопения - в 1,7 % пациентов. В течение пидтримуючеи терапии ритуксимабом длительностью до 2 лет сообщалось о высшей частоте лейкопении(5 % против 2 %, ІІІ- ІV степени), нейтропению(10 % против 4 %, ІІІ- ІV степени) сравнительно с базовыми значениями. Частота тромбоцитопении была низкой(1 < степени ІІІ/ІV %) и не отличалась в группах лечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались в 18,8 %. чаще всего наблюдались артериальная гипо- и гипертензия. Сообщалось о случаях аритмии степени 3 и 4(включая вентрикулярную и суправентрикулярну тахикардию) и стенокардии. На протяжении пидтримуючего лечения случаи сердечно-сосудистых расстройств степени 3 и 4 были сравнимыми у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом, и в группе наблюдения. Сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых расстройствах(включая фибрилляцию передсердь, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, миокардиальную ишемию) у 3% пациентов, которые лечились ритуксимабом, сравнительно с <1% в группе наблюдения.

Пациенты возрастом свыше 65 лет.

Частота побочных реакций любой степени тяжести и побочных реакций степени 3 и 4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов(<65 годы).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций степени 3 и 4 была выше сравнительно с такой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки(25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций любой степени была подобной в обеих этих группах пациентов.

Повторное лечение.

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата, были близким к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения(побочные реакции любой степени и степени 3 и 4 ).

Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СНОР(R - CHOP).

Реакции на инфузию. Инфузионные реакции III и IV степени(какие возникли под время или в 1-й день после инфузии Реддитуксу) отмечались во время первого цикла R - CHOP приблизительно в 9 % больных. К 8-у циклу R - CHOP частота реакций во время инфузии снизилась к <1 %.

Инфекции. Часть больных с инфекциями IIІ - IV степени та/або фебрильной нейтропенией в группе R - CHOP представляла 54,5 %, а в группе CHOP - 50,5 %. Суммарная частота инфекций IIІ - IV степени в группе R - CHOP представляла 44,6 %, а в группе CHOP - 41,3 %, при этом не было никакой разницы у заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями.

Частота грибковых инфекций IIІ - IV степени тяжести в группе R - CHOP была выше, чем в группе CHOP(4,5 и 2,6 % соответственно); эта разница была обусловлена высшей частотой местных кандидозов во время терапии. Частота возникновения герпетической инфекции IIІ - IV степени, в т.о. с поражением глаз, была выше в группе R - CHOP(4,5 %), чем в группе CHOP(1 %). В 7 из 9 случаев, которые отмечались в группе R, - CHOP, это заболевание возникало во время терапии.

Система кроветворения. После каждого цикла R - CHOP лейкопения и нейтропения III - IV степени отмечались чаще(88 и 97 %), чем в группе CHOP(79 и 87 % соответственно). Период к исчезновению всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах был похожим.

Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма III и IV степени, главным образом суправентрикулярних аритмий(тахикардия, дрожание и фибрилляция передсердь), в группе R - CHOP была выше(5,9 %), чем в группе CHOP(1 %).

Нервная система. На этапе лечения во время первого цикла терапии в 4 больных(2 %) группы R - CHOP, у которых были сердечно-сосудистые факторы риска, появились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения. Не было разницы между лечебными группами относительно других тромбоэмболических событий. Для сравнения, 3 пациенты(1,5%) из группы, которая получала СНОР, - терапию, имели цереброваскулярные нарушения, которые возникли на протяжении периода наблюдения.

Получено сообщение о случаях синдрома задней реверсивной энцефалопатии(СЗРЕ) / синдрома задней реверсивной лейкоенцефалопатии(СЗРЛ) при аутоимунних заболеваниях. Симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с артериальной гипертензией или без нее. Диагноз СЗРЕ/СЗРЛ необходимо подтвердить путем томографии головного мозга. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗРЕ/СЗРЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Дыхательная система. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из них были летальными.

Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечная перфорация в некоторых случаях приводила к смерти пациентов, которые получали лечение ритуксимабом по поводу неходжкинской лимфомы. В большинстве случаев ритуксимаб применяли с химиотерапией.

Уровни IgG.

В клинических исследованиях пидтримуючего лечения ритуксимабом средние уровни IgG были ниже нижнего предела нормального значения(LLN) (< 7 г/л) после начального лечения в обеих группах: наблюдательной и ритуксимабу. В наблюдательной группе средний уровень IgG впоследствии увеличивался до уровня LLN, но оставался неизмененным в группе ритуксимабу на протяжении 2-летнего лечения, тогда как он уменьшился в наблюдательной группе(36% после 2 лет).

Комбинированное лечение с химиотерапией по схеме СVР(R - CVP).

Реакции на инфузию. Симптомы тяжелых или угрожающих для жизни(ІІІ и IV степени) инфузионных реакций, которые возникали под время или в течение суток от начала инфузии, наблюдались в 9 % больных, которые получали лечение по схеме R, - CVР.

Инфекции. Количество больных с инфекциями во время лечения и в течение 28 дней после его окончания в группе R - CVР представляла 33 %, в группе CVР - 32 %.

Система кроветворения. Нейтропения ІІІ- IV степени, которая возникла в течение лечения, была зарегистрирована у 24 % пациентов, которые получали R, - CVР, и в 14 % пациентов, которые получали CVР.

Сердечно-сосудистая система. Частота кардиологических проявлений была очень низкой (4 % в группе

R - CVР, 5 % - для CVР).

Общая информация относительно гематологических побочных реакций.

Высшая частота нейтропении у пациентов, которые получали ритуксимаб и химиотерапию, не была связана с высшей частотой инфекций и инвазии сравнительно с пациентами, которая получала только химиотерапию, и нейтропения не была пролонгирована в группе ритуксимабу. Некоторые случаи поздней нейтропении возникали больше чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимабу. В исследованиях ритуксимабу у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема оборотное увеличение в сыворотке уровней IgM было отмечено после начала лечения, которое могло ассоциироваться с синдромом гипервязкости крови и сопутствующими симптомами. Оборотное повышение уровней IgM обычно возвращалось как минимум до базового уровня продолжи 4 месяцев.

Общая информация относительно сердечно-сосудистых реакций.

В исследованиях применения ритуксимабу в комбинации с химиотерапией частота случаев кардиальной аритмии степени 3 и 4, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/фибрилляции передсердь была выше в группе R - CHOP(14 пациенты, 6,9%) сравнительно с группой CHOP(3 пациенты, 1,5%). Эти аритмии или возникли во время инфузии ритуксимабу, или были связаны с такими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или с уже имеющимися респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Разница между группой R - CHOP и группой CHOP не наблюдалась относительно других сердечных явлений 3 и 4 степени, включая сердечную недостаточность, заболевание миокарда и проявления ишемической болезни сердца.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Ритуксимаб индуктирует В-клітинне истощения приблизительно в 70-80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применения препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с высшей частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции развились приблизительно у 4 % пациентов, которые получали препарат как монотерапию. Высшая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3 или 4 степеней, наблюдалась на фоне пидтримуючего лечение ритуксимабом в течение периода длительностью до 2 лет в сравнении с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных в течение двухгодичного периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях(первое появление, реактивацию или обострение) в некоторых случаях с летальным следствием. Большинство пациентов получали лечение ритуксимабом в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоетичних стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса(цитомегаловирус, вирус ветреной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канінгема(JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным следствием, что возникали после прогресса заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Приходили сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наблюдались у пациентов, которые получали лечение препаратом в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогресс саркомы Капоші наблюдался у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоші, которые получали лечение ритуксимабом. Указанные случаи наблюдались при применении препарата за незарегистрированными показаниями, а большинство пациентов были ВІЛ-позитивними.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, что вводился пациентам в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и имели оборотный характер. Тяжелая(степени 3/4) нейтропения возникала в 4,2 % пациентов, анемию - в 1,1 %, а тромбоцитопения - в 1,7 % пациентов. Во время пидтримуючего лечения ритуксимабом в течение периода до 2 лет о лейкопении(5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении(10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой(<1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. Однако высшая частота нейтропении у пациентов, которые получали лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высшей частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний сравнительно с пациентами, которые получали только химиотерапию. Нет сообщений об отличиях относительно частоты возникновения анемии и тромбоцитопении. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, которая развивалась больше чем через четыре недели после последней инфузии препарата. В исследованиях препарата при участии пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, которое может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом в 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3 или 4 степеней(в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне пидтримуючего лечение частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени была сравнимой у пациентов, которые получали лечение препаратом, и в группе наблюдения. О серьезных нежелательных явлениях со стороны сердца(включая фибрилляцию передсердь, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) сообщалось у 3 % пациентов, которые получали препарат, сравнительно с <1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения препарата в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3 и 4 степеней, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/трепетания передсердь, была выше в группе лечения по схеме R - CHOP(6,9 % пациенты) сравнительно с группой лечения по схеме СНОР(1,5 % пациенты). Эти аритмии развивались или во время инфузии препарата, или ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Отличий между группами лечения по схемам R - CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3 и 4 степеней, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые из летального следствия.

Неврологические нарушения

Во время терапии(начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R - CHOP не больше 8 циклов) у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Отличий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у пациентов в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, которые развились во время периода дальнейшего наблюдения. Сообщалось о синдроме реверсивной задней энцефалопатии / синдром реверсивной задней лейкоенцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома реверсивной задней энцефалопатии / синдрома реверсивной задней лейкоенцефалопатии нуждается подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома реверсивной задней энцефалопатии / синдрома реверсивной задней лейкоенцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия та/або химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, которые получали препарат для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным следствием. В большинстве таких случаев препарат назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях пидтримуючего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижнего предела нормального значения(LLN) (<7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения препаратом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла, достигая значения выше LLN, но оставалась неизмененной в группе лечения ритуксимабом. Часть пациентов с уровнем IgG ниже LLN представляла близко

60 % в группе приема ритуксимабу на протяжении 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение(36 % после 2 лет).

У детей, которые получали лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии(спонтанных и описанных в литературных источниках), что иногда были тяжелыми и нуждались длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клітин у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза(синдром Лайелла) и синдрома Стівенса - Джонсоне, некоторые из них имели летальное следствие.

Субпопуляции пациентов(монотерапия препаратом Реддитукс)

Пациенты пожилого возраста(≥65 годы) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у младших пациентов(<65 годы).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше сравнительно с такой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки(25,6 % против 5,4 %). Частота побочных реакций всех степеней была подобной в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема ритуксимабу, были близким к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения(побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2-8 ºС. Не замораживать.

Несовместимость.

Случаев несовместимости между препаратом Реддитукс и поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами не выявлено.

Упаковка. По 10 мл(100 мг) или по 50 мл(500 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке; по 1 картонной коробке в пластиковом мешке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № 47, с. Бачупалі, Бачупалі Мандал, округ Медчал Малкайгірі, Телангана, Индия

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете за телефонами(круглосуточно) : +380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39;

а также по электронному адресу: [email protected]