Инструкция по применению

РЕВОЛАД™

(REVOLADE™)

Состав

действующее вещество: ельтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг ельтромбопагу(в форме ельтромбопагу оламину);

вспомогательные вещества: магнию стеарат, маннит(E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрию крохмальгликолят(тип А); оболочка Opadry White YS - 1-7706 - G: гипромелоза, макрогол 400, титану диоксид(Е 171), полисорбат 80(для таблеток по 25 мг); оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 400, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код АТX В02В Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тромбопоетин является основным цитокином, который участвует в регуляции мегакариопоезу и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоетину. Ельтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоетину человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных с теми, которые запускаются эндогенным тромбопоетином, индуктируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру(ІТП), такие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата(Сmax) представляет 8,01 мкг/мл(6,73; 9,53), а площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) - 108 мкг/год/мл(88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax представляет 12,7 мкг/мл(11,0; 14,5), а AUC - 168 мкг/год/мл(143, 198).

Фармакокінетичні параметры ельтромбопагу при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С такие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата(Сmax) представляет 9,08 мкг/мл(7,96; 10,35), а площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) - 166 мкг/год/мл(143, 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax представляет 16,71 мкг/мл(14,26; 19,58), а AUC - 301 мкг/год/мл(250, 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax представляет 19,19 мкг/мл(16,81; 21,91), а AUC - 354 мкг/год/мл(304, 411). Таким образом, при применении одинаковых доз ельтромбопагу его экспозиция при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С выше его экспозиции при лечении больных идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Абсорбция и биодоступность

Пек концентрации ельтромбопагу достигается через 2-6 часы после перорального приложения. Совместимое приложение с антацидами и другими веществами, которые содержат поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию ельтромбопагу. Абсолютная биодоступность ельтромбопагу при назначении человеку не установлена. Базируясь на экскреции с мочой и выведении метаболитив с фекалиями, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг ельтромбопагу приблизительно представляет 52 %.

Распределение

Ельтромбопаг в большой степени связывается с белками плазмы человека(> 99,9 %), преимущественно с альбумином. Ельтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-глікопротеїну и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм

Ельтромбопаг первично метаболизуеться путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования ельтромбопаг отвечал примерно за 64 % AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболити, полученные в итоге глюкуронизации и окисление, каждый из которых отвечает менее чем при 10 % плазменной радиоактивности, также были выявлены. Базируясь на данных исследования применения человеку меченого радиоактивного ельтромбопагу, ожидается, что приблизительно 20 % дозы метаболизуеться путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоензими CYP1A2 и CYP2C8 ответственные за метаболизм путем окисления, изоензими уридиндифосфоглюкуронилтрансферази UGT1A1 и UGT1A3 ответственные за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Элиминация

Абсорбирован ельтромбопаг интенсивно метаболизуеться. Выводится ельтромбопаг преимущественно с фекалиями(59 %), 31 % дозы оказывается в моче в виде метаболитив. Неизмененного ельтромбопагу в моче не выявлено. Неизменен ельтромбопаг, что екскретуеться с фекалиями, представляет приблизительно 20 % дозы. Период полувыведения ельтромбопагу из плазмы представляет приблизительно 21-32 часы.

Фармакокінетичні взаимодействия

Базируясь на исследованиях с меченым радиоактивным ельтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Клинически значимого медикаментозного взаимодействия с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации ельтромбопагу и потенциальных сопутствующих препаратов.

Исследование in vitro и in vivo показали, что ельтромбопаг не является ингибитором CYP энзимов.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что ельтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы(BCRP - breast cancer resistance protein); ельтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатину OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением ельтромбопагу рекомендовалось снижение дозы статинив на 50 %. Одновременное введение 200 мг циклоспорина(ингибитору BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопагу на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUCinf ельтромбопагу на 39 % и 24 %, соответственно.

Ельтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

Прием одноразовой дозы ельтромбопагу 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC ельтромбопагу на 59 %, а Cmaх - на 65 %. Еда с низким содержимым кальция(менее 50 мг кальция) существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержимого жира и калорий.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу уменьшалась на 32 % у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36 % - у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60 % - у больных с тяжелой почечной недостаточностью сравнительно со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация ельтромбопагу, существует существенная вариабельнисть показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например путем измерения сывороточного креатинина та/або проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность ельтромбопагу у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печенки не установлены.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ельтромбопагу изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC ельтромбопагу увеличивалась на 41 % у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80 % - у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93 % - у больных с тяжелой печеночной недостаточностью сравнительно с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельнисть показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ельтромбопагу при повторном приложении было изучено путем популяционного фармакокинетичного анализа при участии 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с хроническими заболеваниями печенки(642 с легкой степенью печеночной недостаточности, 67 - с умеренной степенью, 2 - с тяжелой степенью печеночной недостаточности). Учитывая предположение популяционного фармакокинетичного анализа пациенты с печеночной недостаточностью имели высшие плазменные показатели AUC сравнительно со здоровыми добровольцами и эти показатели увеличивались с увеличением показателей за шкалой Чайлда - Пью. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели приблизительно на 111 % высшие показатели AUC ельтромбопагу в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183 % высшие показатели AUC ельтромбопагу в плазме крови сравнительно с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Поэтому ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ІПТ и печеночной недостаточностью(шкала Чайлда - Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать риска тромбоза портальных вен(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять ельтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ІТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечения ельтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность

По данным результатов фармакокинетичного анализа, у пациентов из ІТП схидноазийского происхождения показатели(AUC) ельтромбопагу оказались приблизительно на 87 % выше, чем у пациентов не схидноазийского происхождения(главным образом европеоидов), при этом корректировка доз относительно массы тела не проводилась.

Пол

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа, у больных на ІТП женского пола, плазменный уровень ельтромбопагу приблизительно на 50 % более высокий сравнительно с таким у пациентов мужского пола.

Возраст

По результатам популяционного фармакокинетичного анализа, у пациентов пожилого возраста(> 65 годы) значения AUC ельтромбопагу в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Деть(от 1 до 17 лет)

По данным клинических исследований, выведения ельтромбопагу из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики ельтромбопагу у детей и взрослых пациентов совпадают. Значения AUC ельтромбопагу в плазме у пациентов схидноазийского происхождения были приблизительно на 43 % выше сравнительно с пациентами других рас. Значения AUC ельтромбопагу в плазме у пациенток из ІТП были приблизительно на 25 % выше сравнительно пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики ельтромбопагу у детей из ІТП приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики ельтромбопагу в равновесном состоянии детей из ІТП(50 мг 1 раз в день)

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с хронической иммунной(идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами(например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С(ВГС), если степень тромбоцитопении является главным фактором, который мешает начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Лечение взрослых пациентов с приобретенной апластичной анемией тяжелой степени(ТАА), которые не поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии или трудно поддавались предыдущему лечению и не подходят для трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Противопоказание

Гиперчувствительность к ельтромбопагу или любого другого компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние ельтромбопагу на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА(гідроксиметилглютарил-коензим А) редуктази

Исследование in vitro продемонстрировало, что ельтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов(OATP1B1 - organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием ельтромбопагу 75 мг один раз на сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатину 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Cmax розувастатину плазмы на 103% и AUC0 -∞ на 55%. В клинических исследованиях из ельтромбопагом будо рекомендовано уменьшить дозу розувастатину на 50 %. Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместимом приложении из ельтромбопагом следует уменьшать дозы статинив и тщательным образом контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Применять ельтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1(например из метотрексатом) и BCRP(например из топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследование с использованием печеночных микросом человека показали, что ельтромбопаг(в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как тестовые субстраты. Применение 75 мг ельтромбопагу 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуктировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2(кофеину), 2С19(омепразолу), 2С9(флурбипрофену) или 3А4(мидазоламу). При совместимом применении ельтромбопагу и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС

Корректировка дозы не нужна, если ельтромбопаг применяют совместимо с телапревиром или боцепревиром. Совместимое применение разовой дозы ельтромбопагу 200 мг из 750 мг телапревиру каждые 8 часы не изменяет концентрации телапревиру в плазме.

Общее назначение разовой дозы ельтромбопагу 200 мг из 800 мг боцепревиру каждые 8 часы не изменяет AUC(0 - t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на ельтромбопаг

Циклоспорин

Исследование in vitro показали, что ельтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение влияния ельтромбопагу наблюдалось при совместимом приложении 200 мг и 600 мг циклоспорина(ингибитору BCRP). Корректировка дозы ельтромбопагу во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере раз в неделю в течение 2 - 3 недель после назначения общего применения ельтромбопагу с циклоспорином. Может нуждаться увеличение дозы ельтромбопагу в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы(хелатное соединение)

Ельтромбопаг вступает в хелатное сообщение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение ельтромбопагу разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, который содержит катионы(1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0 -¥ ельтромбопагу в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, которые содержат поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часы до или через 4 часы после применения ельтромбопагу, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции ельтромбопагу за счет хелатного соединения.

Взаимодействие с едой

Прием одной дозы Револаду 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира, который включает молочные продукты, уменьшает плазменную концентрацию ельтромбопагу AUC0 на 59 % и максимальную концентрацию Сmax, - на 65 %. Еда с низким содержимым кальция(менее 50 мг кальция), включая фрукты, постную ветчину, говядину и неконцентрированный(без добавок кальция, магния и железа) фруктовый сок, неконцентрированное соевое молоко и хлебные злаки, существенно не влияет на плазменную концентрацию ельтромбопагу независимо от содержимого жира и калорий.

Лопінавір/ритонавир

Совместимое применение ельтромбопагу из лопинавиром/ритонавиром(ЛПВ/РТВ) может уменьшать концентрацию ельтромбопагу. Исследование, проведенное при участии 40 здоровых добровольцев, показало, что совместимое назначение единственной дозы ельтромбопагу 100 мг из ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды на сутки привело к снижению AUC(0 - ¥) ельтромбопагу плазмы крови на 17%. Поэтому применять ельтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы ельтромбопагу необходимо тщательным образом проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Ельтромбопаг метаболизуеться несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, которые влияют на ингибування или индукцию одного фермента, вряд ли могут обнаруживать существенное влияние на концентрации ельтромбопагу в плазме; тогда как лекарственные средства, которые влияют на ингибування или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения(например флувоксамин) или уменьшения(например рифампицин) концентраций ельтромбопагу.

Ингибиторы протеазы ВГС

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместимое введение с одной дозой ельтромбопагу 200 мг повторных доз боцепревиру 800 мг каждые 8 часы или телапревиру 750 мг каждые 8 часы не изменяет концентраций ельтромбопагу в плазме клинически значимой мерой.

Лекарственные средства для лечения ІТП

Лекарственные средства, которые применяются в сочетании с ельтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ІТП, включают кортикостероиды, даназол та/або азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти- D- иммуноглобулина. При совместимом применении ельтромбопагу с другими лекарственными средствами для лечения ІТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать ее в пределах рекомендованного диапазона(см. раздел "Способ применения и дозы").

Особенности применения

У больных на хронический ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печенки поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется за низким уровнем альбумина ≤35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печенки(MELD) ≥10 во время лечения ельтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа(СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными(особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечения ельтромбопагом этих больных должны начинать лишь врачи, которые имеют опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только затем, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержка противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение является клинически обусловленным, нужен тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации ельтромбопагу с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, на данное время не установлена.

Риск гепатотоксичности

Применение ельтромбопагу может вызывать нарушение функции печенки. Во время клинических исследований лечения ІТП с применением ельтромбопагу при участии взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 до 17 лет наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и непрямого билирубина(см. раздел "Побочные реакции").

Эти нарушения были легкими(степень 1-2), имели оборотный характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печенки. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ІТП в 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы ельтромбопагу развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей из ІТП уровни АЛТ, больше чем в 3 разы высшие за верхний предел нормы(ВМН), были установлены в 4,7 % и 0 % пациенты из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических больных из ВГС уровни АСТ и АЛТ, больше чем в 3 разы более высокие за ВМН, были установлены в 34 % и 38 % пациенты из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно. Применение ельтромбопагу вместе с пегинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВМН был установлен в 76 % и 50 % пациенты из групп ельтромбопагу и плацебо соответственно.

Следует измерять уровень сывороточных АЛТ, АСТ и билирубину перед началом лечения ельтромбопагом каждые 2 недели во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Ельтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, нужно контролировать уровень печеночных ферментов к их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение ельтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ больше чем в 3 разы от ВМН у пациентов из с нормальной функцией печенки или больше чем в 3 разы от начального уровня у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением, а также при:

- прогрессе процесса;

- персистенции процесса ≥ 4 недель;

- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

- появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печенки или признаков печеночной декомпенсации.

Ельтромбопаг пациентам с заболеваниями печенки следует назначать с осторожностью. Пациентам с ІТП и поражением печенки лечения ельтромбопагом следует начинать со сниженной дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Печеночная недостаточность(при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательным образом контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина(≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печенки(MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС и циррозом при применении альфа-интерферону возможный риск печеночной декомпенсации, иногда с летальным следствием. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности(асцит, печеночную энцефалопатию, кровотечение из варикозный расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопагу(11%), чем в группе плацебо(6%). Пациенты с низким уровнем альбумина(<35 г/л) или ³ 10 за шкалой MELD в начале исследования имели в 3 разы больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий сравнительно с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печенки. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными(особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ в сравнении с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить по признакам и симптомам печеночной недостаточности. Ради информации относительно критериев прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией для медицинского приложения. Применение ельтромбопагу следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботичні/тромбоэмболические осложнения

Во время контролируемых исследований при участии пациентов с тромбоцитопенией, больных на ВГС, которые получали терапию интерфероном(n =3D 1439), в 38 из 955 пациентов(4%), которые получали ельтромбопаг, и в 6 из 484(1%) пациентов группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения(ТЕУ). Отмечены тромботични/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЕУ были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены есть наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения(2% пациентов, которые получали ельтромбопаг, против <1% тех, которые получали плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЕУ. У пациентов с низким уровнем альбумина(≤ 35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЕУ, чем у пациентов с высшим уровнем альбумина; у пациентов возрастом ≥60 годы риск ТЕУ был в 2 разы более высоким в сравнении с младшими пациентами. Ельтромбопаг таким пациентам нужно назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить по признакам и симптомам развития ТЕУ у таких пациентов.

Было установлено, что риск ТЕУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью(ХПН) при назначении ельтромбопагу дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. В 6 из 143(4%) взрослых пациентов из ХПН, которые получали ельтромбопаг, развились ТЕУ(все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЕУ развились в 2 из 145(1%) пациентов(одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). В 5 из 6 пациентов, которые получали ельтромбопаг, развились тромботични осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Ельтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований из ельтромбопагом у больных из ІТП, случаи тромбоэмболий наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать ельтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные(например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска(например дефицит антитромбина ІІІ, антифосфолипидный синдром), литний век, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирения, курения. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше необходимый уровень нужно решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения ельтромбопагом(см. раздел "Способ применения и дозы"). Всегда нужно считаться с балансом риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЕУ любой этиологии.

Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью(за шкалой Чайлда - Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет преобладать риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, ельтромбопаг для лечения больных с ІТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Кровотечения после прекращения лечения ельтромбопагом

После прекращения лечения ельтромбопагом у пациентов из ІТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. В большинстве пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается до начального уровня в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение ельтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии ельтромбопагом лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпури рекомендуется возобновить согласно существующим клиническим рекомендациям. Как дополнительные мероприятия можно прекратить антикоагулянтную та/або антитромбоцитарную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения ельтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных на ВГС, после прекращения приема пегинтерферону, рибавирину и ельтромбопагу сообщалось о высшем уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов нужно контролировать на наличие любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза

Ельтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулинових воронок в костном мозге. Значения этого, как и при применении других агонистов тромбопоетинових рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения ельтромбопагом следует тщательным образом выучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования ельтромбопагу ежемесячно нужно делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или углубления уже существующих морфологических нарушений(например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или углубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение ельтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогресс

Агонисты тромбопоетинових рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоезу, их дифференцирование и продукцию тромбоцитов. Тромбопоетинові рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоетинових рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессию существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластичний синдром(МДС).

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоетинових рецепторов у пациентов из МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластних клеток и прогресса МДС к острому миелоидного лейкозу(ГМЛ).

Диагноз ІТП или ТАА у взрослых и летних пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, которые развиваются с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, которые имеют системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластних клеток.

Эффективность и безопасность применения ельтромбопагу для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуктируемые химиотерапией, не установлено. Ельтромбопаг следует применять лишь за утвержденными показаниями и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогресс к МДС/ГМЛ у пациентов из ТАА

Известно, что у пациентов из ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, или ельтромбопаг повышает риск цитогенетических дефектов у пациентов из ТАА.

Для пациентов из ТАА, которые не поддавались или трудно поддавались предыдущей иммуносупрессивной терапии, рекомендованное проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием ельтромбопагу, а потом на 3 и на 6 месяце лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения ельтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении ельтромбопагу наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией(n =3D 1439), которые получали терапию интерфероном, прогресс уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты сложили 8% в группе ельтромбопагу и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно классу 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов из ВГС, которые получали интерферон, рибавирин и ельтромбопаг(2% в группе ельтромбопагу и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки(преретинальни), под сетчаткой(субретинальни) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT / QTc

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, которые получали по 150 мг ельтромбопагу на сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Об удлинении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях при участии пациентов из ІТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения ельтромбопагом

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение ельтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержимого ретикулинових волокон в костном мозге.

Деть

Отмеченные особенности применения ельтромбопагу для лечения ІТП необходимо учитывать в случае назначения препарата детям.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет достаточных данных относительно применения ельтромбопагу беременным. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает ельтромбопаг или его метаболити в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, ельтромбопаг проникает в грудное молоко, потому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления груддю или содержании от лечения Револадом, принимая во внимание ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сравнимых с дозами ельтромбопагу для человека, не испытала влияния. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ельтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ельтромбопагу, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задания, которые требуют концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Ельтромбопаг предназначен для перорального приложения. Препарат следует применять по меньшей мере за 2 часы до или через 4 часы после приема таких препаратов, как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, которые содержат поливалентные катионы(например алюминий, кальций, железо, магний, селен, цинк) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лечение ельтромбопагом нужно начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения ельтромбопагом является не нормализация количества тромбоцитов.

В большинстве пациентов умеренное увеличение количества тромбоцитов наблюдается через 1-2 недели.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой(ІТП).

Для достижения и поддержки количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу ельтромбопагу. Не следует использовать ельтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличения количества тромбоцитов наблюдалось на протяжении 1-2 недель после начала терапии ельтромбопагом и уменьшения их количеству наблюдалось на протяжении 1-2 недель после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет

Рекомендованная начальная доза ельтромбопагу - 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов схидноазийского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Деть в возрасте от 3 до 6 лет

Рекомендованная начальная доза ельтромбопагу - 25 мг 1 раз в сутки.

Деть в возрасте от 1 до 3 лет

Рекомендовано применять лекарственное средство в жидкой пероральной врачебной форме.

Мониторинг и корректировка дозирования.

После начала лечения ельтромбопагом дозу нужно корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риску возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг на сутки.

В ходе лечения ельтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу ельтромбопагу, базируясь на уровне тромбоцитов, как приведено в таблице 2. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить еженедельно к установлению постоянного уровня тромбоцитов(≥ 50000/мкл по меньшей мере на протяжении 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза препарата для поддержки необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 2

Коррекция дозы ельтромбопагу для пациентов из ІТП

* Для пациентов, которые получают терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз спустя сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, которые получат терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновить лечение в дозе 25 мг спустя сутки.

Ельтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ІТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ІТП с целью избежания чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения ельтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать по меньшей мере 2 недели после предыдущей корректировки дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством ельтромбопагу для увеличения или уменьшения суточной дозы являются 25 мг на сутки.

Прекращение лечения.

Применение ельтромбопагу следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для избежания клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения ельтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически нужно проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С(ВГС).

При применении ельтромбопагу в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции из медицинского применения этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличения количества тромбоцитов в целом наблюдалось на протяжении 1 недели после начала лечения ельтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, который предупреждает риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза ельтромбопагу для достижения и поддержки количества тромбоцитов, которое необходимо для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз базируется на возобновлении количества тромбоцитов.

Начальная доза.

Начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно изменять дозу пациентам схидноазийского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печенки.

Мониторинг и корректировка дозы.

Дозу ельтромбопагу увеличивают на 25 мг каждые 2 недели к достижению количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, потому сразу корректировать дозу не следует(см. таблицу 3).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу ельтромбопагу таким образом, во избежание уменьшения дозы пегинтерферону, поскольку уменьшение количеству тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов(см. таблицу 2). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно к достижению их стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг на сутки.

Таблица 3

Коррекция дозы ельтромбопагу для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, потому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, которые получают терапию ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попробовать возобновлять лечение в дозе 25 мг спустя сутки.

Прекращение лечения.

Если после 2-недельной терапии ельтромбопагом в дозе 100 мг не был достигнут необходимый уровень тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение ельтромбопагу следует прекратить.

Терапию ельтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также нуждаются прекращения лечения.

Апластична анемия тяжелой степени.

Начальная доза.

Начальная доза ельтромбопагу представляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов схидноазийского происхождения прием ельтромбопагу следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечения не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и корректировка дозы.

Гематологический ответ нуждается титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, которые принимают 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг на сутки, а уже потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг на сутки не следует превышать. Во время терапии с применением ельтромбопагу следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу ельтромбопагу в соответствии с количеством тромбоцитов, как отмечено в таблице 4.

Таблица 4

Корректировка дозы ельтромбопагу у пациентов с апластичной анемией тяжелой степени

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям(уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, которые достигли ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, что длится по крайней мере 8 недели: доза ельтромбопагу может быть снижена на 50 %.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недели при сниженной дозе, следует прекратить прием ельтромбопагу и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает к < 30 000/мкл, гемоглобин к < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 109/л, прием ельтромбопагу может быть возобновлено в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если ни одного гематологического ответа не наблюдается через 16 недели терапии, применения ельтромбопагу следует прекратить. Если не выявлено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, или целесообразно продолжать принимать ельтромбопаг. Применение ельтромбопагу следует прекратить при чрезмерных изменениях количестве тромбоцитов(как отмечено в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных.

Специальные популяции.

Почечная недостаточность.

Изменять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует осуществлять с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина та/або проводить анализы мочи.

Печеночная недостаточность.

Ельтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ІТП и печеночной недостаточностью(за шкалой Чайлда - Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет преобладать определенного риска портального венозного тромбоза(см. раздел "Особенности применения").

Если применение ельтромбопагу считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпури, начальная доза должна представлять 25 мг на сутки. Увеличивать дозу ельтромбопагу пациентам с печеночной недостаточностью следует не раньше чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью(за шкалой Чайлда - Пью ≤ 6) дозу изменять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластичной анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение ельтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу ельтромбопагу пациентам с печеночной недостаточностью следует не раньше чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печенки при лечении ельтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных на ВГС в ходе противовирусной терапии(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста.

Даны относительно применения ельтромбопагу для лечения пациентов из ІТП в возрасте от 65 лет ограничены и нет клинического опыта применения препарата пациентами из ІТП в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований ельтромбопагу, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 годы не установлено. По данным других клинических наблюдений не было выявлено отличий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать возможность большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста.

Даны относительно применения ельтромбопагу для лечения пациентов из ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты схидноазийского происхождения.

Для выходцев из стран Восточной Азии(китайцев, японцев, тайванцев, таиландцив, корейцев), включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза ельтромбопагу должна представлять 25 мг 1 раз в сутки(см. раздел "Фармакокинетика").

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Деть.

Револад, таблетки покрыты пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ІТП в связи с недостаточностью данных относительно эффективности и безопасности препарата. Детям в возрасте до 3 лет рекомендовано применять жидкую пероральную врачебную форму ельтромбопагу.

Данных относительно эффективности и безопасности ельтромбопагу для детей и подростков(< 18 годы) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА нет.

Передозировка

Симптомы

Во время клинических исследований при участии больных на ІТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг ельтромбопагу. Сообщения о побочной реакции включали умеренное высыпание, транзиторную брадикардию, уставшую и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, который измерялся между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 разы выше верхнего предела нормы для АСТ, в 3,9 разы - для АЛТ и в 2,4 разы - для общего билирубина. Количество тромбоцитов представляли 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов представлял 929 000/мкл. Все побочные реакции миновали после лечения без осложнений.

Лечение

В результате передозировки количество тромбоцитов может излишне вырасти и повлечь тромботични/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, которые содержат катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций из ельтромбопагом и ограничение его абсорбции. Следует тщательным образом контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение ельтромбопагом можно согласно приведенным рекомендациям(см. раздел "Способ применения и дозы").

Поскольку ельтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и в большой степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации ельтромбопагу.

Побочные реакции

Во время проведения 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследований 530 взрослые пациенты из ІТП получали ельтромбопаг. Средняя длительность влияния ельтромбопагу представляла 260 дни. Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботични/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, которые возникали по крайней мере в 10 % пациентов, включали: головную боль, анемию, сниженный аппетит, бессонницу, кашель, тошноту, диарею, аллопецию, зуд, миалгию, пирексию, усталость, гриппоподобные заболевания, астению, озноб и периферические отеки.

В 2 контролируемых клинических исследованиях 171 хронический пациент дитячего возраста из ІТП получал ельтромбопаг. Средняя длительность лечения представляла 171 день. Профиль побочных реакций был сравнимым с тем, который наблюдался у взрослых, с некоторыми дополнительными побочными реакциями, отмеченными знаком "♦" в перечне побочных реакций ниже. Наиболее частыми побочными реакциями у детей из ІТП в возрасте от 1 года(≥ 3 % и больше, чем в группе плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, диарея, пирексия, ринит, боль в животе, боль в ротоглотке, зубная боль, высыпание, повышенный уровень АСТ и ринорея.

Во время 2 контролируемых клинических исследований 955 пациенты с тромбоцитопенией и ВГС получали ельтромбопаг. Средняя длительность лечения представляла 183 дни.

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными во время исследований терапии ІТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботични/тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми побочными реакциями(перенесенными по крайней мере 10 % пациенты) любой степени в исследованиях лечения ІТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонницы, кашель, тошнота, диарея, аллопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Безопасность ельтромбопагу при апластичний анемии тяжелой степени оценивали во время проведения неконтролируемого открытого исследования при участии 43 пациентов, в котором 12 пациенты(28 %) получали лечение в течение > 6 месяцы, а 9 пациенты(21 %) получали лечение в течение > в 1 году. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильна нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, которые возникали по крайней мере в 10 % пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, увеличенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгию, мышечные спазмы, боль в конечностях, усталость, фебрильну нейтропению и пирексию.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях при участии 550 взрослых пациентов и 107 пациенты детского возраста из ІТП, 955 пациенты из ВГС, 43 пациентов из ТАА и писляреестрацийних отчетах, перечисленные ниже за классификацией MedDRA по частоте возникновения : очень часто(³1/10), часто(³1/100 и < 1/10), нечасто(³1/1000 и < 1/100), редко(³1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ІТП.

Инфекции и инвазия.

Очень часто: назофарингит♦, инфекции верхних дыхательных путей♦.

Часто: ринит♦.

Нечасто: фарингиты, инфекции мочевыводящих путей, грипп, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, кожные инфекции.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неидентифицированы(включая кисты и полипы).

Нечасто: ректосигмоидный рак.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличения уровня паличкоядерних нейтрофилов, уменьшения уровня гемоглобину, наличие миелоцита, тромбоцитоз, уменьшение уровня лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто: гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма.

Нечасто: анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики.

Нечасто: нарушение сна, депрессия, апатия, изменения настроения, плаксивость.

Со стороны нервной системы.

Часто: парестезии.

Нечасто: гипестезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение баланса, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вещания, токсичная нейропатия, сосудистая головная боль.

Со стороны органов зрения.

Часто: сухость глаз.

Нечасто: нечеткость зрения, лентикулярне помутнения, астигматизм, кортикальна катаракта, боль в глазах, повышенное слезотечение, ретинальни геморагии, ретинальна пигментная епителиопатия, снижение остроты зрения, ухудшения зрения, нарушения тестов из остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: боль в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тромбоз глубоких вен, эмболия, приливы жара, тромбофлебит поверхностных вен, покраснения лица, гематома.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: кашель♦, боль в ротоглотке♦, ринорея♦.

Нечасто: легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в носовой полости, появление волдырьков и боль в ротоглотке, осложнение со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диарея(очень часто - у детей из ІТП), язвенный стоматит, зубная боль♦.

Нечасто: сухость в рту, блюет, боль в животе, глосодиния, кровотечение в ротовой полости, болезненность живота, обесцвечения опорожнений, вздутия, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт в рту.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Часто: увеличение уровня аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази и билирубину крови, нарушения функции печенки.

Нечасто: холестаз, поражение печенки, гепатит.

Увеличения уровней аланинаминотрансферази и аспартатаминотрансферази могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание, аллопеция.

Нечасто: гипергидроз, генерализуемый зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, нарушение пигментации, обесцвечения кожи, лущения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, судороги мышц, боль в костях, боль в спине, скелетно-мышечная боль.

Нечасто: мышечная слабость.

Со стороны сечевидильной системы.

Нечасто: почечная недостаточность, лейкоцитурия, вовчаковий нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, увеличение соотношения протеин/креатинин в моче.

Со стороны репродуктивной системы.

Часто: меноррагии.

Общие нарушения.

Часто:пірексія♦.

Нечасто: боль в груди, ощущение жара, геморагии в месте пункции сосудов, астения, ощущение тревожности, воспаления ран, недомогания, пирексия, ощущение постороннего тела.

Лабораторные данные.

Нечасто: увеличение уровня альбумина крови, увеличения уровня щелочной фосфатазы крови, увеличения общего уровня белков, уменьшения уровня альбумину крови, увеличения уровня рН мочи.

Другие.

Нечасто: солнечные ожоги.

♦ - Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях детей(в возрасте от 1 до 17 лет).

При лечении ВГС(вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неидентифицированы(включая кисты и полипы).

Часто: злокачественные новообразования печенки.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: анемия.

Часто: лимфопения, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и нарушений питания.

Очень часто: сниженный аппетит.

Часто: гипергликемия, чрезмерная потеря массы тела.

Со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: депрессия, беспокойство, нарушение сна, нарушения сознания, возбуждения.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение, нарушение внимания, изменение вкусовых ощущений, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезии.

Со стороны органов зрения.

Часто: катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаз, желтуха глаз, геморагии сетчатки.

Со стороны органов слуха.

Часто: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: усиленное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы.

Очень часто: кашель.

Часто: одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: блюет, асциты, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия, сухость в рту, запоры, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикоз пищевода, атрофический стоматит, геморагии варикозного пищевода.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Часто: увеличение уровня билирубина крови, желтуха, тромбоз портальной вены, нарушения функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: зуд, аллопеция.

Часто: сыпи, сухость кожи, экзема, зуд с сыпями, эритема, гипергидроз, генерализуемый зуд, ночные потовыделения, поражения кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: боль в мышцах.

Часто: артралгия, судороги мышц, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях.

Со стороны сечевидильной системы.

Нечасто: дизурия.

Общие нарушения.

Очень часто: гипертермия, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб, периферический отек.

Часто: раздражительность, боль, недомогание, реакция в городе инъекции, боль в груди не сердечно-сосудистого происхождения, отек, сыпи в месте инъекции, дискомфорт в груди, зуд в месте инъекции.

Лабораторные данные.

Часто: увеличение уровня билирубина крови, снижения массы тела, лейкопения, снижение уровня гемоглобина, нейтропения, повышен международный нормализованный индекс, продленное время активированного парциального тромбопластина, повышенный уровень глюкозы крови, сниженный уровень альбумина крови, удлинения интервала QT на электрокардиограмме.

Популяция исследования ТАА.

Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто: нейтропения, инфаркт селезенки.

Нарушение со стороны обмена веществ и питания.

Часто: перенасыщенность железом, сниженный аппетит, гипогликемия, повышенный аппетит.

Нарушение со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: беспокойство, депрессия.

Нарушение со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто: обморок.

Нарушение со стороны органов зрения.

Часто: сухость глаз, зуд глаз, катаракта, желтуха глаз, нечеткость зрения, ухудшения зрения, плавающие помутнения в склистому теле.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.

Часто: носовое кровотечение.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: боль в животе, диарея, тошнота.

Часто: кровоточивость десен, образования волдырьков на слизистой оболочке рта, блюет, дискомфорт в животе, боль в животе, запор, вздутие живота, дисфагия, обесцвечение опорожнений, отек языка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм.

Нарушение со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Очень часто: увеличенный уровень трансаминазы.

Часто: увеличенный уровень билирубина крови(гипербилирубинемия), желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: екхимозис.

Часто: петехия, высыпание, зуд, крапивница, лущение кожи, макулезне высыпания.

Нарушение со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях.

Часто: боль в спине, миалгия, боль в костях.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: хроматурия.

Общие нарушения.

Очень часто: усталость, фебрильна нейтропения, пирексия.

Часто: астения, периферический отек, озноб, недомогание.

Лабораторные данные.

Часто: повышение уровня креатифосфокинази в крови.

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях при участии 446 взрослых больных с хронической ІТП, которые лечились ельтромбопагом, в 17 пациентов возникло в целом 19 тромбоэмболические осложнения, которые включали(в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен(6), легочную эмболию(6), острый инфаркт миокарда(2), церебральный инфаркт(2), эмболию(1) (см. раздел "Особенности применения").

В плацебоконтролеваному клиническом исследовании(228 пациенты) после 2 недель лечения перед инвазийними процедурами в 6 из 143(4 %) взрослых пациентов с хроническими болезнями печенки, которые лечились ельтромбопагом, возникло 7 тромбоэмболические осложнения в системе портальных вен и в 2 из 145(1 %) пациентов из плацебо-группы возникли 3 тромбоэмболические осложнения. В 5 из 6 пациентов, которые лечились ельтромбопагом, возникли тромбоэмболические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл.

За исключением количества тромбоцитов ≥200000/мкл, не было определено других специфических рисковых факторов пациентов, в которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных на ВГС, которые получали терапию интерфероном(n =3D 1439), в 38 с 955(4 %), которые получали ельтромбопаг, и 6 из 484(1 %) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения(ТЕУ). Тромбоз портальной вены есть наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения(2 % пациентов, которые получали ельтромбопаг, против <1 % тех, которые получали плацебо) (см. раздел "Особенности применения"). У пациентов с низким уровнем альбумина(≤ 35 г/л) или МELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЕУ, чем у пациентов с высшим уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЕУ был в 2 разы более высоким в сравнении с младшими пациентами.

Печеночная недостаточность(при применении с интерфероном)

Больные на ВГС с циррозом печенки при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях при участии пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации(асцит, печеночную энцефалопатию, кровотечение из варикозный расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе ельтромбопагу(11 %), чем в группе плацебо(6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина(≤ 35 г/л) или при начальном значении показателя за шкалой МELD ≥10 был зафиксирован втрое больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных неблагоприятных событий сравнительно с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печенки. Ельтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ в сравнении с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации(см. раздел "Особенности применения").

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения в 8 % пациентов группы ельтромбопагу и 8 % группы плацебо(см. раздел "Особенности применения").

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, которые бы свидетельствовали о нарушении функции костного мозга. В 1 пациента лечения ельтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге(см. раздел "Особенности применения").

Цитогенетические дефекты.

Во время неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8(19 %) пациенты имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, которые имели изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований(ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были выявлены в 4 с 28(14 %) и в 4 из 62(6 %) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3(7 %) пациентов было диагностировано МДС после лечения ельтромбопагом, в двух текущих исследованиях(ELT116826 и ELT116643) в 1 с 28(4 %) и в 1 из 62(2 %) пациентов было диагностировано МДС и ГМЛ.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблетки в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 4 блистеры(для таблеток по 25 мг) или по 2 блистеры(для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители. Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Великая Британия/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Испания/

Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великая Британия/

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Испания/

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.