Гальвусмет®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ГАЛЬВУСМЕТ®

(GALVUSMET®)

Состав

действующие вещества: вилдаглиптин, метформин(в виде метформину гидрохлорида);

1 таблетка 50 мг/500 мг содержит 50 мг вилдаглиптину и 500 мг метформину гидрохлорида;

1 таблетка 50 мг/850 мг содержит 50 мг вилдаглиптину и 850 мг метформину гидрохлорида;

1 таблетка 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптину и 1000 мг метформину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, гідроксипропілметил-целюлоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 4000, тальк, железа оксид желт(Е 172), только для дозирования 50 мг/500 мг - железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основнi фiзико - хiмiчнi свойства:

таблетки 50 мг/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, свитло-жовтого цвета, с оттиском "NVR" с одной стороны и "LLO" - из другого;

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, желтого цвета, с оттиском "NVR" с одной стороны и "SEH" - из другого;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, темно-желтого цвета, с оттиском "NVR" с одной стороны и "FLO" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизуючих препаратов. Код АТХ A10B D08.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинамика.

Гальвусмет® является комбинацией двух антигликемичних веществ с разными механизмами действия, которое улучшает контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа, : вилдаглиптин, член семейства ингибиторов дипептидил-пептидази- 4(ДПП- 4) и метформину гидрохлорид, член класса бигуанидив.

Вілдагліптин, представитель класса веществ, которые усиливают работу остривкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП- 4. Метформин действует, главным образом, путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печенке.

Вілдагліптин

Вілдагліптин действует, главным образом, путем притеснения ДПП- 4, ферменту, который отвечает за деградацию инкретинових гормонов ГПП- 1(глюкагонподибного пептиду- 1) и ГІП(глюкозозалежного инсулинотропного полипептида). Притеснение вилдаглиптином активности ДПП- 4 приводит к быстрому и полному увеличению эндогенного уровня инкретинових гормонов ГПП- 1 и ГІП после употребления еды и натощак.

Путем увеличения эндогенных уровней этих инкретинових гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток до глюкозы, в результате чего улучшается глюкозозалежне выделение инсулину. Лечение пациентов с сахарным диабетом ІІ типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг на сутки значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая HOMA -β (гомеостатическую модель оценки функции бета-клеток), отношение проинсулину к инсулину и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к еде. У лиц без диабета(с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижения уровня глюкозы.

Путем повышения уровня эндогенного ГПП- 1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клитин поджелудочной железы к глюкозе, в результате чего увеличивается секреция глюкозо-відповідного глюкагону. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии обусловливает рост уровня инкретинового гормона, который приводит к снижению продукции глюкозы в печенке в условиях натощак и после употребления еды, которая приводит к снижению уровня глюкозы.

Известный эффект повышенных уровней ГПП- 1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформину гидрохлорид

Метформин является пероральным антидиабетическим агентом класса бигуанидив, гипогликемический эффект которого основывается, главным образом, на преодолении резистентности к инсулину в печенке и мышцах. В присутствии инсулина он снижает как базальный, так и постпрандиальний уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, потому не приводит к гипогликемии в монотерапии.

Метформин может вызывать снижение глюкозы с помощью трех механизмов:

- Производство глюкозы в печенке в значительной степени отвечает за гипергликемию в состоянии натощак. Метформин снижает выработку глюкозы в печенке, которая активизируется резистентностью к инсулину путем притеснения глюконеогенеза и гликогенолиза, таким образом одновременно противодействуя гипергликемичному эффекту глюкагону. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию натощак.

- Ухудшено периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном отвечают за постпрандиальну гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток до инсулина, стимулируя активность инсулиновых рецепторов тирозинкинази, тем же способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает пропускную способность всех клеточных мембранных транспортеров глюкозы(GLUT). Этот эффект метформину особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается путем стимуляции ключевого фермента, гликогенсинтази. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию после употребления еды.

- Метформин задерживает кишечное поглощение глюкозы, тем же снижая влияние глюкозы после употребления еды.

У людей, независимо от влияния на гликемию, метформину гидрохлорид имеет благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформину гидрохлорид снижает уровень общего холестерина, липопротеина низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровни холестерола липопротеидов высокой плотности. Метформин также обнаруживает фибринолитические свойства.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS(Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете ІІ типа. Анализ результатов у пациентов с чрезмерной массой тела, которые получали метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:

- значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформину(29,8 события/1000 пацієнто-років) сравнительно с группой, которая получала исключительно диету(43,3 события/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0023, сравнительно с комбинированными группами, которые получали сульфонилсечевину и инсулин как монотерапию(40,1 события/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0034;

- значительное снижение абсолютного риска летальных последствий, связанных с диабетом, : метформин 7,5 события/1000 пацієнто-років, исключительно диета 12,7 события/1000 пацієнто-років, р =3D 0,017;

- значительное снижение абсолютного риска количества летальных случаев : метформин 13,5 события/1000 пацієнто-років сравнительно с исключительно диетой 20,6 события/1000 пацієнто-років(р =3D 0,011) и сравнительно с комбинированными группами, которые получали сульфонилсечевину и инсулин как монотерапию, 18,9 события/1000 пацієнто-років(р =3D 0,021);

- значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда : метформин 11 события/1000 пацієнто-років, исключительно диета 18 события/1000 пацієнто-років(р =3D 0,01).

Фармакокинетика.

Всасывание

Гальвусмет®

В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет® таблетки разных концентраций(50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптину и метформину гидрохлорида в соответствующих дозах. Употребление еды не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптину - действующего вещества препарата Гальвусмет®. Максимальная концентрация в плазме(Cmax) и площадь под кривой "концентрация - время"(AUC) метформину гидрохлорида при приеме препарата Гальвусмет® в дозе 50 мг/1000 мг вместе с едой снижались на 26 и 7 % соответственно, а время достижения(Tmax) замедлялось(с 2,0 до 4,0 часов).

Ниже приводятся фармакокинетични свойства отдельных действующих веществ препарата. Вілдагліптин

После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается. Абсолютная биодоступность представляет 85 %. Cmax достигается приблизительно через 1 час. Употребление еды не изменяет общую экспозицию(AUC).

Метформину гидрохлорид

После перорального приема метформину Cmax достигается приблизительно через 2,5 часы. Предусматривается, что всасывание осуществляется в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность метформину гидрохлориду(таблеток по 500 мг и 850 мг), принятому натощак, представляет у здоровых добровольцев приблизительно от 50 до 60 %. Прием перорально одноразовой дозы 500-2500 мг обусловил менее чем пропорциональное увеличение Cmax, возможно, в результате насичувального механизма. При обычном дозировании и режиме приема метформину равновесные плазматические концентрации достигаются в пределах 24-48 часов и обычно представляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Употребление еды снижает объем и немного замедляет всасывание метформину гидрохлорида, о чем свидетельствуют приблизительно на 40 % меньшая средняя Cmax, на 25 % меньшая AUC, а также увеличение на 35 хв Tmax. Клиническое значение такого снижения неизвестно.

Распределение

Вілдагліптин

Связывание вилдаглиптину с белками плазмы крови является низким(9,3 %), вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и красными кровяными тельцами. Средний объем распределения вилдаглиптину в стационарной фазе после внутривенного введения(Vss) представляет 71 л, которые указывают на внесосудистое распределение.

Метформину гидрохлорид

Связывание метформину с белками плазмы является незначительным. Метформин распределяется среди эритроцитов. Пиковые уровни в крови являются ниже, чем пиковые уровни в плазме, и достигаются приблизительно в то же время. Эритроциты, вероятно, являют собой вторичный участок распределения. Средний объем распределения(Vd) представляет 63-276 литры.

Метаболизм

Вілдагліптин

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптину у людей(69 % дозы). Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и является продуктом гидролиза цианистого фрагмента(57 % дозы), за ним идет продукт гидролиза амидного фрагмента(4 % дозы). Вілдагіптин не метаболизуеться ферментами цитохрома P450.

Метформину гидрохлорид

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболити не определены.

Выведение

Вілдагліптин

85 % дозы выводится с мочой, 15 % дозы - калом. После перорального приложения 23 % дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптину. Период полувыведения после перорального приложения представляет приблизительно 3 часы.

Метформину гидрохлорид

Метформин выводится из организма с мочой без изменений. Почечный клиренс представляет

> 400 мл/хв, то есть есть приблизительно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина. Соответственно, препарат главным образом выводится путем активной канальцевой секреции. После перорального приема конечный элиминационный период полувыведения представляет приблизительно 6,5 часы. При проведении измерений в цельной крови период полувыведения представляет около 17,6 часа. У пациентов с нормальной функцией почек метформин не накапливается в организме в стандартных дозах(1500 - 2000 мг).

Вілдагліптин

Линейность/нелинейность

Cmax для вилдаглиптину и AUC увеличивались почти пропорционально дозированию во всем диапазоне терапевтических доз.

Пол

Не наблюдали ни одной разницы в фармакокинетичних параметрах вилдаглиптину у здоровых добровольцев мужского и женского пола.

Возраст

Концентрации в плазме повышены у пациентов старше 70 годы. Однако изменение влияния вилдаглиптину не является клинически значимым.

Печеночная недостаточность

Влияние вилдаглиптину(100 мг) не повышалось после одноразовой дозы 100 мг у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью влияние было увеличено на 22 % (68 % верхнего предела ДІ).

Почечная недостаточность

В ходе исследования фармакокинетики AUC вилдаглиптину увеличивалась в среднем в 1,4, 1,7 и 2 разы у пациентов с легкой(клиренс креатинина [CrCl] 50 - <80 мл/хв), умеренной(CrCl 30 - <50 мл/хв) и тяжелой(CrCl <30 мл/мин.) почечной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболиту LAY151 увеличивалась в 1,6 раза; 3,2 и 7,3 раза, а метаболиту BQS867 - в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные даны у пациентов с терминальной стадией ХНН указывают на то, что показатели данной группы похожи с такими у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени. LAY151 AUC у пациентов из ХНН был у 6,8 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Выведение вилдаглиптину при гемодиализе ограничено(через 4 часы после одноразового приема представляет 3 % при длительности процедуры больше 3 - 4 год).

Влияние метформину : у пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, с продолжением периода полувыведения и риском накопления.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптину.

Клинические характеристики

Показание

Гальвусмет® показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа:

- взрослых пациентов, в которых надлежащий контроль уровня глюкозы не может быть обеспечен пероральным приемом метформину как монопрепарату в максимально переносимых дозах, или у пациентов, которые уже получали лечение комбинацией вилдаглиптину и метформину в виде отдельных препаратов;

- в комбинации из сульфонилсечевиной(трехкомпонентная комбинированная терапия) как дополнительный к диете и упражнениям средство при лечении пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении метформину и сульфонилсечевини;

- для проведения трехкомпонентной комбинированной терапии из инсулином как дополнительный к диете и упражнениям средство для улучшения контроля уровня глюкозы при лечении пациентов, в которых применение стабильной дозы инсулина и метформину как монотерапию не обеспечивает надлежащего контроля уровня глюкозы.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину гидрохлориду или к любым другим компонентам препарата;

- диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;

- почечная недостаточность или нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ;

- острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;

- нарушение функции печенки;

- острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;

- период кормления груддю.

Взаємодiя из iншими лiкарськими средствами и другие виды взаимодействий

Официальные исследования врачебного взаимодействия препарата Гальвусмет® не проводились. Ниже приведены сведения о взаимодействиях действующих веществ, вилдаглиптину и метформину отдельно.

Вілдагліптин

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P(CYP) 450 и не тормозит и не индуктирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном приложении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Клинические исследования проводились с применением пероральных противодиабетических средств у пациентов с диабетом ІІ типа или препаратов с узким терапевтическим окном. Эти исследования не показали клинически значимых фармакокинетичних взаимодействий с пероральными противодиабетическими средствами(глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином.

Метформину гидрохлорид

Снижение гипогликемической эффективности

Глюкокортикоиды(системные и местные), бета-2-агоністи, диуретики, фенотиазини(например, хлорпромазин), гормоны щитовидной железы, естрогени, оральные контрацептивы, заместительные гормональные продукты, фенитоин, никотиновая кислота, блокаторы кальциевых каналов, изониазид и тетракозактид могут повышать уровень глюкозы в крови.

Потенціація гипогликемической эффективности

Фуросемид вызывает увеличение уровня метформину в плазме(Cmax - на 22 %, AUC - на 15 %) и не изменяет его почечный клиренс.

Нифедипин вызывает увеличение уровня метформину в плазме (Cmax - на 20 %, AUC - на

9 - 20 %) путем увеличения абсорбции метформину.

Циметидин увеличивает Cmax метформину на 60 % и AUC - на 40 %. Он не влияет на период полувыведения метформину. Другие активные вещества(амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые устраняются с помощью активной почечной канальцевой секреции, имеют потенциал к взаимодействию из метформином. Соответственно, у пациентов, которые получают такие лекарственные препараты, следует обеспечить тщательный контроль во время лечения метформином.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови.

Уровень глюкозы в крови также может снижаться под действием блокаторов беты, хотя кардиоселективни(бета-1-селективні) блокаторы беты обнаруживают такие взаимодействия значительно меньшей мерой, чем некардиоселективни агенты.

Общее введение ингибиторов МАО и пероральных противодиабетических средств может улучшить толерантность к глюкозе и увеличить гипогликемический эффект.

Сопутствующее употребление алкоголя может потенцировать гипогликемическое действие метформину и даже привести к гипогликемической запятой.

Увеличение или уменьшение гипогликемического действия метформину

Н2-антагоністи, клонидин и резерпин могут увеличить или уменьшить эффект метформину. Нарушения контроля уровня глюкозы в крови(в том числе гипер- или гипогликемия) наблюдались после общего введения хинолонов и метформину.

Взаимодействия, которые увеличивают нежелательные явления метформину

Диуретики

Нарушение функции почек через диуретики(особенно петлевые диуретики) может привести к лактоацидозу. Диуретики также вызывают повышение уровня глюкозы в крови.

Йодосодержащие контрастные вещества

Для получения информации о взаимодействиях с йодосодержащими контрастными веществами и риске лактацидозу см. раздел "Особенности применения".

Алкоголь

Острая алкогольная интоксикация у пациентов, которые принимают метформин, представляет повышенный риск развития лактоацидозу, особенно после голодания или при недостаточности питания или нарушении функции печенки.

Взаимодействия, которые влияют на эффективность других веществ

Метформин снижает уровень фуросемида в плазме(Cmax - на 33 %, AUC - на 12 %) и сокращает конечный период полувыведения на 32 %, не изменяя почечный клиренс фуросемида.

Действие фенпрокоумону может быть уменьшено, поскольку его выведение ускоряется под действием метформину.

Исследование взаимодействия из глибенкламидом, нифедипином, ибупрофеном и пропранололом не выявили клинически значимого влияния на фармакокинетични параметры этих веществ.

Другие взаимодействия

Симптомы гипогликемии можно уменьшить с помощью симпатолитикив(например, блокаторов беты, клонидину, гуанетидину, резерпину).

Особливостi применения

Общие

Гальвусмет® не заменяет инсулин для инсулинозависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом I типа.

Лактатный ацидоз

Лактатный ацидоз - чрезвычайно редкое(3 случаи на 100000 человеко-год), однако серьезное метаболическое осложнение, связанное с высоким количеством летальных последствий при отсутствии оперативного лечения. Может возникать в результате накопления метформину. Случаи лактатного ацидоза у пациентов, которые принимали метформин, возникали, главным образом, у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печенки клиренс лактата может быть ограниченным. Частоту лактатного ацидоза можно и следует снизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с гипоксией(см. также разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Предыдущие признаки и симптомы не являются специфическими и могут проявляться в виде мышечных спазмов, которые сопровождаются расстройствами желудочно-кишечного тракта, болью в животе, повышенной частотой дыхания и выраженной астенией. Врач должен учитывать эти симптомы. Врач должен также информировать пациентов о возможных признаках лактоцидозу.

Диагностика лактатного ацидоза

Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с дальнейшей запятой. Диагностические лабораторные данные включают снижение рН крови, уровни лактата в плазме выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного интервала и коэффициента лактат/пируват. В случае подозрения на метаболический ацидоз лечения данным лекарственным препаратом следует прекратить, а пациента немедленно госпитализировать. Наиболее эффективным способом является выведение лактата и метформину путем гемодиализа(см. раздел "Передозировки").

Нарушение функции почек

Поскольку метформин выводится, главным образом, почками, следует регулярно проводить контроль концентрации креатинина к началу лечения и регулярно после этого:

- по крайней мере один раз на год у пациентов с нормальной функцией почек

- на усмотрение врача у пациентов с уровнями в нижнем пределе нормального диапазона или у пациентов пожилого возраста, поскольку бессимптомное снижение функции почек часто наблюдается у летних пациентов.

Следует проявлять особенную осторожность в ситуациях, когда функция почек может быть нарушена, например в начале антигипертензивного или диуретического лечения, или применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Нарушение функции печенки

Вілдагліптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печенки, включая пациентов, в которых уровни аланинаминотрансферази(АЛТ) или аспартатаминотрансферази(АСТ) к началу лечения превышают верхний предел нормы(ВМН) больше чем в 2,5 раза.

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптину были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печенки(включая гепатит). В этих случаях у пациентов, как правило, не было симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы(ФПП) возвращались до нормального уровня после прекращения лечения. К началу лечения препаратом Гальвусмет® следует проводить функциональные печеночные пробы для определения их исходного уровня у пациентов. Следует проводить контроль функциональных печеночных проб каждые три месяца во время лечения на протяжении первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, в которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, нуждаются повторной оценки функции печенки для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся до нормального уровня. Если хранится превышение показателями АСТ и АЛТ верхнего предела нормы больше чем в 3 разы, рекомендуется отменить лечение препаратом Гальвусмет®. Пациенты, в которых развивается желтуха или другие признаки, которые указывают на нарушение функции печенки, нуждаются прекращения лечения препаратом Гальвусмет®.

После прекращения лечения препаратом Гальвусмет® и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом начинать не следует.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптину у пациентов с сердечной недостаточностью І-ІІІ функционального класса за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA) показало, что лечение вилдаглиптином не было связано с изменением фракции выбросов левого желудочка или обострением предыдущей застойной сердечной недостаточности сравнительно с плацебо.

Отсутствующий опыт применения вилдаглиптину в клинических исследованиях при участии пациентов, которые имеют ІII, - ІV функциональные классы за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA), потому применять его этим пациентам не следует.

Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, потому Гальвусмет® также противопоказанный этим пациентам.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптину сообщалось о поражении кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях животных. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличение частоты поражения кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имели место писляреестрацийни сообщения о буллезных и ексфолиативни поражение кожи. Таким образом, при проведении регулярного присмотра за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль за нарушениями со стороны кожи, такими как образование пузырей или язв.

Панкреатит

При проведении писляреестрацийного наблюдения имели место нежелательные реакции в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть поинформированы о характерном симптоме острого панкреатита - стойкой, сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином отмечалось прекращение проявлений панкреатита. При подозрениях на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптину и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемии обычно не возникает у пациентов, которые получают монотерапию препаратом Гальвусмет®, но может возникнуть, если потребление калорий является недостаточным, если физические нагрузки не компенсируются дополнительной калорийностью еды или при употреблении алкоголя. Лица пожилого возраста, ослабленные или истощенные пациенты, а также лица с надпочечником или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией являются склонными к гипогликемии. Гипогликемию может быть трудно диагностировать у пожилых людей и пациентов, которые принимают блокаторы беты.

Известно, что производные сульфонилсечевини вызывают гипогликемию. Пациенты, которые получают Гальвусмет® в сочетании с сульфонилсечевиной, имеют риск возникновения гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение низших доз сульфонилсечевини.

Хирургические вмешательства

Поскольку Гальвусмет® содержит метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часы до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует возобновлять раньше, чем через 48 часы после этого(при условии нормальной функции почек и перорального употребления еды).

Рентгенологические исследования

Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому изменению функции почек. Таким образом, через содержимое метформину следует прекратить прием препарата Гальвусмет® к или во время такого исследования и возобновить его не раньше чем через 48 часы после этого, и только при условии нормальной функции почек.

Гіпоксичні состояния

Сердечно-сосудистая недостаточность(шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, которые характеризуются гипоксией, были связаны с возникновением лактатного ацидоза, который может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию следует немедленно прекратить.

Влияние алкоголя

Алкоголь, как известно, потенцирует действие метформину на метаболизм лактата. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя.

Влияние на уровне витамина В12

Метформин, который входит в состав препарата, снижает уровень концентрации витамину В12 приблизительно в 7 % пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией, и эти проявления быстро проходят при прекращении лечения. Рекомендованное ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, которые получают препарат Гальвусмет®.

Изменения в клиническом состоянии у пациентов с контролируемым сахарным диабетом ІІ типа

Обычно состояние пациентов хорошо контролируется при применении препарата Гальвусмет®, но надо учесть риск возникновения кетоацидоза или лактатного ацидоза и при первых отклонениях от нормы немедленно отменить применение препарата и принять соответствующие меры.

Потеря контроля за уровнем глюкозы

У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме может состояться потеря контроля за уровнем глюкозы при возникновении любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций следует приостановить применение препарата и контролировать уровень гликемии, после нормализации состояния пациента обновить применение препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптину. Относительно метформину исследования на животных не показали репродуктивную токсичность. Исследования на животных, которые были проведены с применением вилдаглиптину и метформину, не выявили признаков тератогенности, но были отмечены фетотоксични эффекты при токсичных для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Гальвусмет® не следует применять во время беременности.

Период кормления груддю

Исследования на животных показали выделение метформину и вилдаглиптину в молоко. Неизвестно, или выделяется вилдаглиптин в грудное молоко человека, но известно, что метформин выделяется в грудное молоко человека в небольшом количестве. Учитывая связанный из метформином потенциальный риск неонатальной гипогликемии и отсутствие данных о влиянии вилдаглиптину, Гальвусмет® не следует применять женщинам в период кормления груддю.

Фертильность

Исследования относительно влияния препарата Гальвусмет® на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Поэтому больные, в которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением автотранспортом или работы с механизмами.

Спосiб применения и дозы

Применение протигипергликемичного лечения в контроле диабета II типа должно быть индивидуализировано на основе текущего режима, эффективности и переносимости. При применении препарата Гальвусмет® не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптину(100 мг).

Способ применения

Для перорального приложения.

Рекомендованная начальная доза препарата Гальвусмет® должна определяться на основе текущего режима применения вилдаглиптину та/або метформину.

Прием препарата Гальвусмет® одновременно с едой или сразу после употребления еды может снизить желудочно-кишечные расстройства, связанные с применением метформину.

Лечение препаратом Гальвусмет® можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг два раза на сутки с постепенным титрованием после достижения адекватного клинического ответа или из приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг два раза на сутки(одна таблетка утром и одна таблетка вечером).

Начальная доза для пациентов, чье состояние не контролируется должным образом при применении монотерапии вилдаглиптином.

На основании обычных начальных доз метформину гидрохлорида(суточная доза: 500 - 1000 мг) лечения препаратом Гальвусмет® можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг или

50 мг/850 мг два раза на сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.

Для пациентов, чье состояние не контролируется должным образом при применении монотерапии метформину гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах.

Начальная доза препарата Гальвусмет® должна состоять из вилдаглиптину 50 мг два раза на сутки(общая суточная доза - 100 мг) и метформину в дозе, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, которые переходят из одновременного приема вилдаглиптину и метформину как отдельных препаратов.

Начальная доза препарата Гальвусмет® должна отвечать дозам вилдаглиптину и метформину, которые применялись к этому.

Применение в комбинации из инсулином или сульфонилсечевиной.

Исходя из текущей дозы метформину, Гальвусмет® следует принимать в дозе 50 мг/500 мг, 50мг/850 мг или 50 мг/1000 мг дважды на сутки. При применении в комбинации из сульфонилсечевиной следует рассмотреть необходимость применения низшей дозы сульфонилсечевини, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста(свыше 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста имеют тенденцию к снижению функции почек, во время приема препарата Гальвусмет® они нуждаются регулярного контроля функции почек.

Нарушение функции почек

Гальвусмет® не следует применять для лечения пациентов, которые имеют клиренс креатинина ниже 60 мл/мин.

Нарушение функции печенки

Гальвусмет®не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печенки, включая пациентов, в которых уровни АЛТ или АСТ к началу лечения превышают ВМН больше чем в 2,5 раза.

Деть.

Гальвусмет® не рекомендуется применять для лечения детей и подростков(в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения препарата для детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

О случаях передозировка препарата не сообщалась.

Вілдагліптин

При применении препарата в дозе 400 мг было зарегистрировано три случая боли в мышцах и отдельные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторных повышений уровня липазы. При 600 мг у одного субъекта отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокинази(КФК), которое сопровождалось увеличением уровня АСТ, C- реактивного белка и миоглобину. У трех других субъектов этой же дозовой группы был отек обеих ступней, который сопровождался в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы и изменения в лабораторных показателях миновали.

Лечение

В случае передозировки лекарственное средство следует отменить и пациенту следует обеспечить симптоматическое и пидтримуюче лечение. Вілдагліптин не поддается диализу; основной метаболит гидролизу может быть выведен с помощью гемодиализа.

Метформин

Зафиксирована передозировка метформину при приеме больше чем 50 гр препарата. Гипогликемия была зарегистрирована в 10 % случаи. Но причинно-следственной связи не было выявлено. Значительная передозировка метформину(или одновременно существующий риск лактатного ацидоза) может привести к лактатному ацидозу, который нуждается в неотложной медицинской помощи и лечении в медицинском заведении.

Побiчні реакции

Приведенные данные касаются общего введения вилдаглиптину и метформину в виде комбинации со свободной или фиксированной дозой.

При применении вилдаглиптину были зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частой, что и в контрольных группах. Больший процент случаев был зарегистрирован, когда вилдаглиптин назначали в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений были легкими и проходили на фоне продолжения применения вилдаглиптину. При применении вилдаглиптину были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печенки(включая гепатит). В этих случаях у пациентов, как правило, не было симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы возвращались до нормального уровня после прекращения лечения. В ходе контролируемых исследований монотерапии и дополнительной терапии длительностью до 24 недель частота повышений уровней АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВМН(определена как присутствующая по крайней мере в двух последовательных измерениях или во время заключительного визита) представляла 0,2 % для вилдаглиптину 50 мг 1 р/д, 0,3 % для вилдаглиптину 50 мг 2 р/д и 0,2 % для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровней трансаминаз были, как правило, бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не были связаны с холестазом и желтухой.

В контролируемых клинических исследованиях гипогликемия нечасто наблюдалась у пациентов, которые получали вилдаглиптин в комбинации из метформином, и у пациентов, которые получали плацебо и метформин. Случаев тяжелой гипогликемии в группе вилдаглиптину не наблюдалось.

Желудочно-кишечные нежелательные явления, в том числе диарея и тошнота, происходят очень часто во время введения метформину.

В целом, желудочно-кишечные симптомы отмечались в 12,9 % больных, которые получали комбинацию вилдаглиптину и метформину, сравнительно с 18,1 % пациенты, которые получали только метформин. В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии гипогликемия наблюдалась нечасто.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, которые получали вилдаглиптин как монотерапию и дополнительную терапию в ходе двойных слепых исследований, перечисленные ниже за классами систем органов и абсолютной частотой. При оценивании частоты возникновения побочных реакций использованы такие критерии:

очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 - <1/10), нечасто(≥1/1000 - <1/100), редко(≥1/10,000 - <1/1000), очень редко(<1/10,000), неизвестно(не подлежит оценке по имеющимся данным).

В каждой объединенной за частотой группе нежелательные явления представленные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия

Очень редко: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Нечасто: головная боль.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: периферические отеки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Нечасто: диарея, запор.

Со стороны печенки

Редко: повышены уровни трансаминаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Нечасто: артралгия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела.

Нарушение общего характера

Нечасто: астения.

Никакие нежелательные явления, которые наблюдались при монотерапии вилдаглиптином, не оказывались существенно чаще при одновременном применении вилдаглиптину и метформину.

Післяреєстраційний опыт

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в рамках спонтанных писляреестрацийних сообщений и в литературе. Поскольку эти сообщения приходят от неопределенного количества добровольцев, то нет возможности достоверно оценить их частоту, потому они классифицируются как "неизвестно".

- гепатит, который миновал потом отмены препарата;

- крапивница, панкреатит, буллезные или ексфолиативни поражение кожи, образования пузырей.

Известные нежелательные явления, вызванные метформином, представлены ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы

Одиночные случаи лейкопении, тромбоцитопении и гемолитической анемии.

Очень редко: снижение уровня витамина B12 в крови.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто: потеря аппетита.

Очень редко: лактоацидоз(частота: 3 случаи на 100000 человеко-год).

Со стороны нервной системы

Часто: дизгевзия(3 %).

Нечасто: утомляемость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто или очень часто: желудочно-кишечные расстройства(5 - 15 %), такие как тошнота, блюет, диарея и боль в животе(эти симптомы обычно возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят спонтанно).

Со стороны печенки и желчевыводящих путей

Одиночные случаи: аномальные результаты функциональных проб печенки, например, повышения уровня трансаминаз или гепатит(оборотные потом отмены метформину).

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница.

Комбинация вилдаглиптину из инсулином(из метформином/без метформину)

Частота гипогликемии в контролируемых клинических исследованиях была подобной в обеих группах(14,0 % в группе вилдаглиптину сравнительно с 16,4 % в группе плацебо). Тяжелые гипогликемические явления были отмечены у 2 пациентов в группе вилдаглиптину и в 6 пациентов в группе плацебо. Общее влияние на среднюю массу тела было незначительным в обеих группах(+0.6 кг в группе вилдаглиптину и ±0 кг в группе плацебо).

Следующие нежелательные явления наблюдались при приеме вилдаглиптину во время этих исследований:

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, гастро-рефлюксна болезнь.

Нечасто: диарея, метеоризм.

Нарушение общего характера

Часто: озноб.

Лабораторные исследования

Часто: снижение уровня глюкозы в крови. Отмена препарата через эти нежелательные явления в целом происходила редко

Комбинация из сульфонилсечевиной

Гипогликемия была частой в обеих группах(5,1 % в группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид сравнительно с 1,9 % в группе плацебо + метформин + глимепирид). Одно тяжелое гипогликемическое явление было отмечено в группе вилдаглиптину. В конце исследования влияние на среднюю массу тела было незначительным(+0,6 кг в группе вилдаглиптину и - 1,0 кг в группе плацебо).

Нежелательные явления у пациентов, которые получали препарат 50 мг 2 р/д в комбинации из метформином и сульфонилсечевиной(n =3D 157), :

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Со стороны кожи

Часто: гипергидроз.

Нарушение общего характера

Часто: астения.

Срок пригодности. 24 месяцы.

Условия зберiгання. Хранить при температуре не выше 30 оС, в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 или 6 блистеры в коробке из картона упаковочного.

Категория вiдпуску. За рецептом.

Производитель.

1. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцария.

2. Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

2. Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия.