Ревмоксиб

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕВМОКСИБ

(REVMOXIB)

Состав

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксибу в перечислении на 100 % вещество - 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат(гранулак- 70); повидон; натрию лаурилсульфат; кальцию стеарат;

состав оболочки капсулы : желатин, титану диоксид(Е 171), азорубин(Е 122).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы номер 0, корпус белого цвета, крышка розового цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксиби.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Целекоксиб - это нестероидное противовоспалительное средство, которое демонстрирует противовоспалительную, аналгетическую и жаропонижающую активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия препарата предопределен притеснением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибування циклооксигенази- 2(ЦОГ- 2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибуе изофермент циклооксигеназу- 1(ЦОГ- 1). В моделях опухолей толстого кишечнику у животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей.

Тромбоциты. Целекоксиб в одноразовых дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг 2 разы на сутки в течение до 7 дней(что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшал агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. В результате отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, или влияет целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботичних побочных реакций, связанных с применением препарата.

Задержка жидкости. Притеснение синтеза PGE2 может приводить к задержке натрия и жидкости за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию жидкости в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксибу в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часы после перорального приема препарата. Натощак пиковые концентрации препарата в плазме крови(Cmax) и площадь под кривой(AUC) являются приблизительно пропорциональными к дозе до 200 мг 2 разы на сутки; при высших дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Дослідженнь абсолютной биодоступности не проводили. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше.

Таблица 1

Фармакокинетика однократной дозы(200 мг) целекоксибу у здоровых добровольцев при приеме натщесерци :

Влияние еды. Когда целекоксиб принимали вместе с едой с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались приблизительно на 1-2 часы позже, а общая абсорбция(AUC) увеличивалась на 10-20 %. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличения Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.

Сопутствующее применение целекоксибу с антацидами, которые содержат алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксибу в плазме крови с уменьшением Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 разы на сутки можно принимать независимо от приема еды. Высшие дозы препарата(400 мг 2 разы на сутки) следует принимать с едой для улучшения абсорбции.

Общая системная экспозиция(AUC) целекоксибу была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимому капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или t1/2 не наблюдалось.

Распределение. Целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками(~ 97 %). Исследование in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и, меньшей мерой, с β1-кислым гликопротеином. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) представляет приблизительно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб преимущественно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксибу преимущественно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболити: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидний конъюгат. Эти метаболити не имеют активности относительно ингибування ЦОГ- 1 или ЦОГ- 2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печенке, при этом в моче и калении оказывается небольшое(< 3 %) количество неизмененного лекарственного средства. После перорального применения одноразовой дозы препарата, меченого радиоизотопом, приблизительно 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочой. Основным метаболитом у мочи и кали была карбоновая кислота(73 % дозы), при этом в моче также оказывалось небольшое количество глюкурониду. Считается, что низкая растворимость препарата продлевает процесс абсорбции, которая делает период полувыведения(t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения представляет приблизительно 11 часы при условиях приема натощак. Мнимый клиренс(CL/F) плазмы крови представляет приблизительно 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста(от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % более высокая и AUC - на 50 % более высокая сравнительно с такими у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксибу является выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у таких женщин. В целом корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

Деть. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Ревмоксиб, капсулы по 200 мг, у детей не исследовали.

Расовая принадлежность. AUC целекоксибу есть приблизительно на 40 % больше у представителей негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) и средней(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) степени тяжести, продемонстрировало, что AUC целекоксибу в равновесном состоянии является больше приблизительно на 40 % и 180 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата следует уменьшить приблизительно на 50 %. Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводили. Целекокисб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксибу была приблизительно на 40 % более низкой у пациентов с хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации - 35-60 мл/хв), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксибу выявлено не было. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и в случае с другими НПЗП, целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Препарат показан:

- для послабления признаков и симптомов остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

- для лечения острой боли у взрослых пациентов;

- для лечения первичной дисменореи.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к целекоксибу, аспирину или к другим НПЗП.

Реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе.

Бронхиальная астма, крапивница или другие реакции аллергического типа после применения аспирина или других НПЗП в анамнезе.

Лечение периоперацийного боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Острое желудочно-кишечное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Общая информация. Метаболизм целекоксибу преимущественно осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450(CYP) в печенке. Сопутствующее применение целекоксибу с лекарственными средствами, что ингибують изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительным образом взаимодействовать с лекарственными средствами, что ингибують изофермент CYP2C9.

Іn vitro целекоксиб является ингибитором изоферменту CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, что метаболизуються изоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пациентам, которые применяют варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения целекоксибу или внесения изменений в применение препарата, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения.

Влияние целекоксибу на антикоагулянтное действие варфарину исследовалось в группе здоровых добровольцев, которые ежедневно получали 2-5 мг варфарину. У добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарину, что определялось за протромбиновим порою. Однако известно, что во время применения препарата после выхода его на рынок у пациентов, которые одновременно получали целекоксиб и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из которых привели к летальному следствию(преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.

Литий. Даны, что при применении целекоксибу с литием, уровень последнего в плазме крови повышается. Поэтому следует тщательным образом наблюдать за пациентами, которые получают литий, в начале применения целекоксибу или во время его отмены.

Аспірин. Целекоксиб можно применять вместе с низкими дозами аспирина. Однако сопутствующее применение аспирина из целекокибом повышает частоту образования язвы желудочно-кишечного тракта или других осложнений в сравнении с применением лишь целекоксибу.

В результате отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПЗП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают целекоксиб вместе с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина ІІ.

У пациентов пожилого возраста, пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови(в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применения ингибиторов АПФ вместе с НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Обычно после прекращения применения НПЗП состояние пациента возвращается до уровня, который наблюдался к началу лечения.

Одновременное применение целекоксибу и ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II нужно проводить с осторожностью. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также проверять функцию почек в начале совместимого приложения с ингибиторами АПФ и периодически в процессе лечения.

Флуконазол и кетоконазол. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксибу в плазме крови в 2 разы. Такое повышение является следствием ингибування флуконазолом метаболизма целекоксибу, который осуществляется изоферментом P450 2C9. У пациентов, которые получают флуконазол, применение целекоксибу следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы. Кетоконазол, ингибитор изоферменту P2C9, не проявил клинически значимого влияния на метаболизм целекоксибу.

Диуретики. У некоторых пациентов НПЗП могут ослаблять натрийуретичний эффект фуросемида и тиазидив. Такая реакция объясняется ингибуванням синтезу простагландинов в почках.

Оральные контрацептивы. В ходе клинических исследований взаимодействия целекоксиб не проявил клинически значимого влияния на фармакокинетику опытной комбинации орального контрацептива(1 мг норэтиндрона/0,035 мг етинилестрадиолу).

Метотрексат. Известно, что у пациентов с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат, целекоксиб не влиял на фармакокинетику метотрексату.

Сопутствующее применение НПЗП. Ревмоксиб не следует применять одновременно с любыми дозами неаспиринових НПЗП через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботични осложнения. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботичних осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, который может привести к летальному следствию, главным образом это было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Применение всех НПЗП, как селективных, так и неселективных касательно ЦОГ- 2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы возвести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, которые применяют целекоксиб, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными относительно развития таких осложнений, даже в случае отсутствия симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках та/або симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и мероприятиях, которых необходимо употребить при их появлении.

Убедительные доказательства того, что сопутствующее применение аспирина уменьшает повышенный риск развитию серьезных сердечно-сосудистых тромботичних осложнений, связанных с применением НПЗП, отсутствующие. Одновременное применение аспирина и препарата повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Даны, что применение разных НПЗП, селективных относительно ЦОГ- 2, для лечения боли в первые 10-14 дни после операции аортокоронарного шунтирования может привести к повышению частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

Артериальная гипертензия. Как и в случае со всеми НПЗП, применение целекоксибу может привести к возникновению или ухудшению хода уже существующей артериальной гипертензии, которая может обусловить повышение частоты развития сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов, которые принимают тиазидни или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПЗП. Следует с осторожностью применять НПЗП, в том числе целекоксиб, пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата и в течение всего курса лечения следует осуществлять тщательный мониторинг артериального давления.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, которые принимали НПЗП, в том числе целекоксиб, наблюдались задержка жидкости и отеки. Пациентам с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью целекоксиб следует применять с осторожностью.

Влияние на желудочно-кишечный тракт. Риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения или перфорации. НПЗП, включая целекоксиб, могут вызывать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образования язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечнику, который может привести к летальному следствию. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, которые принимают НПЗП, в любое время при наличии или отсутствию предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь в одного из пяти пациентов, в которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПЗП. При более длительном применении НПЗП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Следует с особенной осторожностью назначать НПЗП пациентам, в которых раньше наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, в которых раньше наблюдались пептическая язва и/или желудочно-кишечное кровотечение и которые принимают НПЗП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения является выше более, чем в 10 разы сравнительно с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, которые повышают риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, которые принимают НПЗП, принадлежат сопутствующее применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая длительность лечения НПЗП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее положение здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным следствием касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и потому лечение таких пациентов следует проводить с особенной осторожностью.

Чтобы возвести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечной язвы и кровотечения во время применения препарата и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, которые принадлежат к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, которые не включают назначения НПЗП. Целекоксиб противопоказанный пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.

Влияние на печенку. До 15 % пациентов, которые принимают НПЗП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ(приблизительно в 3 или больше раз относительно верхнего предела нормы) наблюдалось приблизительно у 1 % пациента, который принимал НПЗП.

Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПЗП наблюдались одиночные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печенки и печеночную недостаточность(некоторые из них приводили к летальному следствию).

Во время применения целекоксибу пациентам с симптомами и/или признаками возможного нарушения печеночной функции или отклонениями показателей печеночных проб от нормы следует тщательным образом наблюдать на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печенки или развития системных проявлений(например, эозинофилии, высыпания) применения препарата следует прекратить.

Влияние на почки. Длительное применение НПЗП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, в которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применения НПЗП может повлечь дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижения почечного кровотока, который может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют наивысший риск развития этой реакции, принадлежат пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печенки, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПЗП состояние пациента возвращается к такому, который был к началу лечения.

Применение препарата не рекомендовано пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. При необходимости назначения препарата рекомендуется проводить тщательный надзор за функцией почек пациента.

Анафілактоїдні реакции. Как и для всех НПЗП в целом, анафилактоидни реакции могут наблюдаться у пациентов, которые раньше не применяли целекоксиб. При применении целекоксибу могут возникать случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. У пациентов с бронхиальной астмой, крапивницей или другими реакциями аллергического типа после применения аспирина или других НПЗП в анамнезе наблюдались тяжелые анафилактоидни реакции на НПЗП, некоторые из которых привели к летальному следствию. Целекоксиб не следует применять пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с бронхиальной астмой, в которых наблюдается ринит при наличии или отсутствию назальных полипов или в которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема аспирина или других НПЗП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Реакции со стороны кожи. Целекоксиб является сульфаниламидом и может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, что могут привести к летальному следствию. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться у пациентов, в которых раньше не наблюдалось аллергии на сульфаниламиды. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах, которые свидетельствуют о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любого другого признака повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение кортикостероидами. Не следует ожидать, что целекоксиб способен заменить кортикостероиды или его можно применять для лечения кортикостероидной недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидозалежного заболевания. В случае принятия решения о прекращении применения кортикостероидов пациентам, которые получали кортикостероиды длительное время, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. У пациентов, которые применяют целекоксиб, иногда наблюдается анемия. Пациентам, которые принимают целекоксиб на протяжении длительного времени, в случае появления любых признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита.

Обычно целекоксиб не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновий время или частичное тромбопластиновий время и не ингибуе агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендованных дозах.

Бронхиальная астма в анамнезе. Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь "аспиринову астму". Применение аспирина пациентам с "аспириновой астмой" ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному следствию. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к аспирину, наблюдались случаи перекрестной реактивности(включая бронхоспазм) между аспирином и другими НПЗП, целекоксиб не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к аспирину, и его след с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.

Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдение на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, которые применяют НПЗП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы печеночных показателей или почечных проб применения препарата следует прекратить.

В пациентов, которые применяют целекоксиб, возможное повышение уровня азота мочевины крови.

Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, которые получали другие НПЗП. Клиническая значимость этого отклонения показателей от нормы не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность препарата относительно уменьшения воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Одновременное применение НПЗП. Целекоксиб не следует применять одновременно с неаспириновими НПЗП в любых дозах через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

Применение пациентам пожилого возраста. Значительной разницы в эффективности и безопасности для пациентов пожилого возраста и младших пациентов не наблюдалось.

Однако, как и в случае с другими НПЗП, в том числе НПЗП, что селективно ингибують ЦОГ- 2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным следствием и острой почечной недостаточности после выхода препарата на рынок была больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди младших пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата в капсулах следует уменьшить на 50 %. Не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять целекоксиб пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов изоферменту CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендованной дозы. Для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, которые имеют медленный метаболизм субстратов изоферменту CYP2C9, следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применить пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления груддю

Фертильность. В результате особенности механизма своего действия, НПЗП, в том числе препараты с действующим веществом целекоксиб, могут повлечь задержку или навредить разрыву фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождается оборотным бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПЗП, включая препараты с действующим веществом целекоксиб, женщинам, которые планируют беременность, или пациенткам, которые проходят обследование относительно бесплодия.

Беременность. Задержка синтеза простагландина может негативным образом повлиять на беременность. В соответствии с данными эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема на ранних сроках беременности ингибиторов синтеза простагландина. Среди животных прием ингибиторов синтеза простагландина приводит к перед - и постимплатацийной гибели плода. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку он может повлечь преждевременное закрытие артериального пролива.

Исследований при участии беременных женщин не проводилось. Целекоксиб следует применять во время беременности лишь тогда, когда потенциальная польза от его приложения превышает потенциальный риск для плода.

Исследований из оценки влияния целекоксибу на закрытие артериального пролива в плода не проводилось. Поэтому препарат не следует применять женщинам в ІІІ триместре беременности.

Схватки и роды. Влияние препарата на схватки и роды у беременных женщин неизвестно.

Кормление груддю. Ограничены данисвидчать о наличии низких уровней целекоксибу в грудном молоке. Рассчитаны средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев представляли 10-40 мкг/кг/добу, что представляет менее 1 % от рассчитанной за массой тела терапевтической дозы для двухгодичного ребенка. В сообщении о двух детей возрастом 17 и 22 месяцы, которые находились на грудном кормлении, не отмечено никаких побочных реакций.

Препарат следует с осторожностью применять женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время применения целекоксибу возникают головокружения, вертиго или сонливость, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы. Перед принятием решения относительно применения препарата следует тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риск от применения препарата и других вариантов лечения. Каждому отдельному пациенту следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения.

Препарат можно принимать независимо от времени употребления еды.

Остеоартрит. Для послабления признаков и симптомов остеоартрита рекомендованная доза препарата представляет 200 мг на сутки однократно.

Ревматоидный артрит. Для послабления признаков и симптомов ревматоидного артрита рекомендованная доза препарата представляет 100-200 мг 2 разы на сутки.

При необходимости применения целекоксибу в дозе 100 мг следует назначать препарат в необходимом дозировании или врачебной форме.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозирующего спондилита рекомендованная доза препарата представляет 200 мг на сутки однократно. При отсутствии эффекта через 6 недели лечения следует попробовать применить суточную дозу 400 мг(по 1 капсуле 2 разы на сутки). При отсутствии эффекта через 6 недели применения препарата в дозе 400 мг на время лечения, скорее всего, являются неэффективными, и следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная рекомендованная доза препарата представляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата, который представляет 200 мг. В следующие дни рекомендованная доза представляет 200 мг 2 разы на сутки при необходимости.

Особенные группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) рекомендованную суточную дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Не рекомендуется применять целекоксиб пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно других субстратов CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изоферменту CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендованной дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Деть. Ревмоксиб, капсулы по 200 мг, не показанный для применения детям.

Передозировка. О случаях передозировки препаратом не сообщалось. Известно, что применение доз до 2400 мг/сутки в течение 10 дней не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПЗП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, блюет и болью в эпигастральном участке и в целом имеют оборотный характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, притеснение дыхания в одиночных случаях запятая. При терапевтическом приложении НПЗП сообщали о развитии анафилактоидних реакций, которые также могут возникать при передозировке.

При передозировке НПЗП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации относительно выведения целекоксибу путем гемодиализа не получено, но, принимая во внимание его высокую степень связывания с белками плазмы крови(> 97 %), маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4 часов после перорального приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать блюет и/или назначить активированный уголь(60-100 г взрослым) и/или осмотическое слабительное. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, пидлуження мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

Побочные реакции.

Существуют данные относительно возможности развития следующих побочных реакций.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость в рту, стоматит, тошнота, блюет, запор, дисфагия, отрыжка, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморрой, дивертикулит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, тенезми, кишечная непроходимость, перфорация кишечнику, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, стенокардия, в том числе нестабильная стенокардия, заболевание коронарных артерий, в том числе атеросклероз коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущения усиленного сердцебиения, тахикардия, синусовая брадикардия, обморок, застойная сердечная недостаточность, недостаточность аортального клапана, фибрилляция желудочков, эмболия легочной артерии, нарушения мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит, тромбоз глубоких вен.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, мигрень, судороги в ногах, гипертонус, атаксия, асептический менингит, гипестезия, агевзия, аносмия, парестезия, инфаркт головного мозга, внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органов зрения : плавающие помутнения склистого тела, конъюнктивное кровоизлияние, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : лабиринтит.

Со стороны психики: склонность к суициду, галлюцинации.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : глухота, шум в ушах.

Со стороны печенки и жовчевидильной системы : нарушение функции печенки, отклонения от нормы печеночных проб, повышения уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, жовчекамъяна болезнь, гепатит, мгновенный гепатит, некроз печенки, желтуха, печеночная недостаточность.

Нарушение метаболизма и питание : повышение уровня азота мочевины крови, повышения уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение уровня небелкового азота, увеличения содержимого креатинина, повышения уровня щелочной фосфатазы, увеличения массы тела, гипогликемия, гипонатриемия, гипернатриемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовиит, тендинит, епикондилит, разрыл сухожилие.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость, бессонница.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани : высыпание, аллопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезни высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потовыделение, крапивница, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, высыпание, которое сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром или синдром повышенной чувствительности).

Нарушение в месте применения препарата : целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны сечевидильной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, камни в почках.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : киста яичника, менструальные расстройства, влияние на фертильность(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю).

Общие: боль в спине, периферический отек, случайная травма/травматизация, обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, генерализуемые отеки, отек лица, быстрая утомляемость, повышение температуры тела(гипертермия), приливы, гриппоподобные симптомы, боль(в том числе периферический), сепсис, внезапное летальное следствие, анафилактоидна реакция, ангионевротический отек, альвеолярный остит.

Лабораторные показатели: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, бактериурия, увеличение содержимого мочевой кислоты у крови, повышения гематокрита, снижения уровня гемоглобина, наличие протеинурии, отклонения от нормы показателей общего анализа мочи, снижения содержимого тестостерону в крови.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере, 1 блистер в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПАТ "Київмедпрепарат".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганського, 139.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

РЕВМОКСИБ

(REVMOXIB)

Состав

действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит целекоксиба в пересчете на 100 % вещество - 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат(гранулак- 70); повидон; натрия лаурилсульфат; кальция стеарат;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид(Е 171), азорубин(Е 122).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы номер 0, корпус белого цвета, крышка розового цвета. Содержимое капсул - порошок белого или свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Целекоксиб - это нестероидный противовоспалительный препарат, демонстрирующий противовоспалительную, аналгезирующую и жаропонижающую активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия препарата обусловлен угнетением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы - 2(ЦОГ- 2); в терапевтических концентрациях в человека не ингибирует изофермент циклооксигеназу- 1(ЦОГ- 1). В моделях опухолей толстого кишечника в животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей.

Тромбоциты. Целекоксиб в одноразовых дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг 2 раза в сутки в течение до 7 дней(что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не сбавлял агрегации тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Вследствие отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно- сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет целекоксиб ли на тромбоциты в плане повышения черточка развития серьезных сердечно- сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата.

Задержание жидкости. Угнетение синтеза PGE2 может приводит к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, во вторых сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию жидкости в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксиба в плазме крови достигается приблизительно через 3 часа после приема препарата. Натощак максимальная концентрация препарата в плазме крови(Cmax) и площадь под кривой(AUC) приблизительно пропорциональны дозе до 200 мг 2 раза в сутки; при высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследований биодоступности не проводили. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или ранее.

Таблица 1

Фармакокинетика однократной дозы(200 мг) целекоксиба в здоровых добровольцев при приеме натощак:

Влияние пищи. Когда целекоксиб принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались примерно на 1-2 часа позже, а общая абсорбция(AUC) увеличивалась на 10-20 %. При приеме натощак в дозе выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимостью лекарственного средства в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо вот приема пищи. Высшие дозы препарата(400 мг 2 раза в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.

Общая системная экспозиция(AUC) целекоксиба была одинаковой при эго приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или t1/не 2 наблюдалось.

Распределение. Целекоксиб в пределах диапазона терапевтических доз имеет высокую степень связывания с белками(~ 97 %). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени - с β1 - кислым гликопротеином. Воображаемый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб обычно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба преимущественно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ- 1 или ЦОГ- 2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале обнаруживается небольшое(< 3 %) количество неизмененного лекарственного средства. После перорального приема однократной дозы препарата, меченого радиоизотопом, приблизительно 57 % дозы выводилось с калом и 27 % - с мочей. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота(73 % дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения(t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 11 часов в условиях приема натощак. Воображаемый клиренс(CL/F) плазмы крови составляет приблизительно 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. В пациентов пожилого возраста(старше 65 течение) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше и AUC - на 50 % выше по сравнению с пациентами молодого возраста. В женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение в основном являются следствием меньшей массы тела в таких женщин. Вцелом корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не требуется. Однако в пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Дети. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Ревмоксиб, капсулы по 200 мг, в детей не исследовали.

Расовая принадлежность. AUC целекоксиба приблизительно на 40 % больше в представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой(класс А по шкале Чайлда-Пью) и средней(класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести, продемонстрировало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии является больше примерно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата следует уменьшить примерно на 50 %. Исследований с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводили. Целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксиба была примерно на 40 % нижет в пациентов с хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации - 35-60 мл/мин), чем в пациентов с нормальной функцией почек. Значимой взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба не выявлено. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и в случае со вторыми НПВП, целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показания

Препарат показан :

- для ослабления признаков и симптомов остеоартрита, ревматоидного артроемая и анкилозирующего спондилита;

- для лечения острой боли во взрослых пациентов;

- для лечения первичной дисменореи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к целекоксибу, аспирину или вторым НПВП.

Реакции аллергического типа на сульфаниламиды в анамнезе.

Бронхиальная астма, крапивница или другие реакции аллергического типа после применения аспирина или вторых НПВП в анамнезе.

Лечение периоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Острое желудочно-кишечное кровотечение.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Общая информация. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450(CYP) в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9, следует осуществлять с осторожностью. Целекоксиб может значительным образом взаимодействовать с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C9.

Іn vitro целекоксиб является ингибитором фермента CYP2D6, хотя и не является эго субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пациентам, принимающим варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения целекоксиба или внесении изменений в приеме, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения.

Влияние целекоксиба на антикоагулянтное действие варфарина исследовался в группе здоровых добровольцев, ежедневно получали 2-5 мг варфарина. В добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарина, что определялось за протромбиновым временем. Однако известно, что при применении препарата после выхода эго на рынок в пациентов, которые одновременно получали целекоксиб и варфарин, наблюдались серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из которых привели к летальному исходу(преимущественно в пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения ПВ.

Литый. Есть данные, что при применении целекоксиба с литием, уровень последнего в плазме крови повышается. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, которые получают литый, в начале применения целекоксиба или во время эго отмены.

Аспирин. Целекоксиб можно применять вместе с низкими дозами аспирина. Однако одновременное применение аспирина с целекоксибом повышает частоту образования язвы желудочно-кишечного тракта или вторых осложнений по сравнению с применением только целекоксиба.

Вследствие отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно- сосудистых заболеваний.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВП могут ослабят антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают целекоксиб с ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензина II.

В пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объема циркулирующей крови(в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ вместе с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, может приводит к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Обычно после отмены НПВП состояние пациента возвращается к уровню, который наблюдался к началу лечения.

Одновременное применение целекоксиба и ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II нужно проводит с осторожностью. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также контролировать функцию почек в начале совместного применения с ингибиторами АПФ и периодически в процессе лечения.

Флуконазол и кетоконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, который осуществляется изоферментом P450 2C9. В пациентов, которые получают флуконазол, применение целекоксиба следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Кетоконазол, ингибитор фермента P2C9, не проявивший клинически значимого влияния на метаболизм целекоксиба.

Диуретики. В некоторых пациентов НПВП могут ослабят натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

Оральные контрацептивы. В ходе клинических исследований взаимодействия целекоксиб не проявивший клинически значимого влияния на фармакокинетику исследовательской комбинации орального контрацептива(1 мг норэтиндрона / 0,035 мг этинилэстрадиола).

Метотрексат. Известно, что в пациентов с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат, целекоксиб не влиял на фармакокинетику метотрексата.
Одновременное применение НПВП. Ревмоксиб не следует применять одновременно с любыми дозами неаспиринових НПВП через потенциальное повышение черточка развития побочных реакций.

Особенности применения

Сердечно- сосудистые тромботические осложнения. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно- сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, что может привести к летальному исходу, главным образом это было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Применение всех НПВП, как селективных, так и неселективных относительно ЦОГ- 2, может иметь аналогичный риск. В пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями или факторами черточка их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимума потенциальный риск побочных сердечно- сосудистых осложнений в пациентов, принимающих целекоксиб, каждому отдельному пациенту следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени в соответствии с целями лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными по развитию таких осложнений, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и / или симптомах серьезной сердечно-сосудистой токсичности и меры, которые необходимо предпринять при их появлении.

Убедительные доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск развития серьезных сердечно- сосудистых тромботических осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и препарата повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Есть данные, что применение различных НПВП, селективных в отношении ЦОГ- 2, для лечения боли в первые 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования может привести к повышению частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

Артериальная гипертензия. Как и в случае со всеми НПВП, применение целекоксиба может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей артериальной гипертензии, может вызвать повышение частоты развития сердечно- сосудистых осложнений. В пациентов, принимающих тиазидные или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может уменьшаться при применении НПВП. Следует с осторожностью применять НПВП, в том числе целекоксиб, пациентам с артериальной гипертензией. В начале применения препарата и в течение всего курса лечения следует проводит тщательный мониторинг артериального давления.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. В некоторых пациентов, которые принимали НПВП, в том числе целекоксиб, наблюдались задержание жидкости и отеки. Пациентам с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью целекоксиб следует применять с осторожностью.

Влияние на желудочно- кишечный тракт. Риск развития язвы желудочно-кишечного тракта, кровотечения и перфорации. НПВП, включая целекоксиб, могут вызвать развитие серьезных желудочно- кишечных представлен, в том числе кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу.

Эти серьезные побочные реакции могут возникать в пациентов, принимающих НПВП, в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы наблюдались лишь в одного из пяти пациентов, в которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при применении НПВП. При длительном применении НПВП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Следует с осторожностью назначат НПВП пациентам, в которых ранее наблюдались язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение. В пациентов, в которых ранее наблюдались язва и / или желудочно-кишечное кровотечение и принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше чем в 10 раз по сравнению с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов черточка. К вторым факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения в пациентов, принимающих НПВП, относятся одновременное применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья.

Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и поэтому лечение таких пациентов следует проводит с особой осторожностью.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно- кишечных представлен, каждому отдельному пациенту следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода времени в целях лечения.

Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов возникновения желудочно-кишечного язвы и кровотечения при применении препарата и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, своевременно проводит дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого черточка, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающие назначение НПВП. Целекоксиб противопоказан пациентам с острой желудочно- кишечным кровотечением.

Влияние на пекут. К 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АЛТ или АСТ(примерно в 3 или более раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось примерно в 1% пациентов, принимавших НПВП.

Такие отклонения лабораторных показателей вот нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПВП наблюдались единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный молниеносный гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности(некоторые из их приводили к летальному исходу).

При применении целекоксиба в пациентов с симптомами и / или признаками возможного нарушения функции печени или отклонениями показателей печеночных проб вот нормы следует тщательно наблюдать на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлен(например, эозинофилии, сыпи) применение препарата следует прекратить.

Влияние на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и вторых видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась в пациентов, в которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии.

В таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют высокий риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, который был к началу лечения.

Применение препарата не рекомендуется пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. При необходимости назначения препарата рекомендуется проводит тщательный надзор за функцией почек пациента.

Анафилактоидные реакции. Как и для всех НПВП в целом, анафилактоидные реакции могут наблюдаться в пациентов, которые ранее не применяли целекоксиб. При применении целекоксиба могут возникать случаи анафилактических реакций и ангионевротического отека. В пациентов с бронхиальной астмой, крапивницей или вторыми реакциями аллергического типа после применения аспирина или вторых НПВП в анамнезе наблюдались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из которых привели к летальному исходу.

Целекоксиб не следует применять пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно развивается в пациентов с бронхиальной астмой, в которых наблюдается ринит при наличии или отсутствии назальных полипов или в которых возникает тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема аспирина или вторых НПВП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Со стороны кожи. Целекоксиб является сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать неожиданно и развиваться в пациентов, в которых ранее не наблюдалось аллергии на сульфаниламиды. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любых вторых признаков повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение кортикостероидами. Не следует ожидать, что целекоксиб способен заменить кортикостероиды или эго можно применять для лечения ГКС недостаточности. Внезапное прекращение лечения кортикостероидами может привести к обострению кортикостероидозависимого заболевания. В случае принятия решения о прекращении применения кортикостероидов пациентам, которые получали кортикостероиды длительное время, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. В пациентов, которые применяют целекоксиб, иногда наблюдается анемия. Пациентам, принимающим целекоксиб в течение длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии или потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита.

Обычно целекоксиб не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендованных дозах.

Бронхиальная астма в анамнезе. Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь "аспириновую астму". Применение аспирина пациентам с "Аспириновой астмой" ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу. Поскольку в таких пациентов, чувствительных к аспирину, наблюдались случаи перекрестной реактивности(включая бронхоспазм) между аспирином и вторыми НПВП, целекоксиб не следует применять пациентам с этой формой чувствительности к аспирину, и эго следует с осторожностью применять пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе.

Лабораторные анализы. Поскольку серьезные желудочно- кишечные язвы и кровотечения могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводит наблюдения на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, принимающим НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводит общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения вот нормы печеночных показателей или почечных проб препарат следует отменить.

В пациентов, которые применяют целекоксиб, возможно повышение уровня азота мочевины крови.

Такое отклонение показателей лабораторных анализов вот нормы также наблюдалось в пациентов, получавших другие НПВП. Клиническая значимость этого отклонения показателей вот нормы не определена.

Воспаления. Фармакологическая активность препарата по уменьшению воспаления и, возможно, снижение повышенной температуры тела может ослабят эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Одновременное применение НПВП. Целекоксиб не следует применять одновременно с неаспириновимы НПВП в любых дозах через потенциальное повышение черточка развития побочных реакций.

Применение в пациентов пожилого возраста. Незначительной разницы в эффективности и безопасности для пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов не наблюдалось.

Однако, как и в случае со вторыми НПВП, в том числе НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ- 2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта с летальным исходом и острой почечной недостаточностью после выхода препарата на рынок была больше среди пациентов летнего возраста, чем среди молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени(класс В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата в капсулах следует уменьшить на Не 50 %. рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять целекоксиб пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных о два субстратов изофермента CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов фермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(то есть с геном CYP2C9 * 3 / * 3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины минимальной рекомендованной дозы. Для пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, которые имеют медленный метаболизм субстратов фермента CYP2C9, следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Препарат содержит лактозу, поэтому эго не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность. Вследствие особенности механизма своего действия, НПВП, в том числе препараты с действующим веществом целекоксиб, могут вызвать задержание или повредить разрыва фолликула при овуляции в некоторых женщин сопровождается обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться вот применения НПВП, включая препараты с действующим веществом целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, проходящих обследование по бесплодию.

Беременность. Задержание синтеза простагландинов может негативным образом повлиять на беременность. Согласно данных эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема на ранних сроках беременности ингибиторов синтеза простагландинов. Среди животных прием ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред - и постимплатацийнои гибели плода. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку может вызвать преждевременное закрытие артериального пролив.

Исследований с участием беременных женщин не проводилось. Целекоксиб следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза вот эго применения превышает потенциальный риск для плода.

Исследований по оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального пролив в плода не проводилось. Поэтому не следует применять женщинам в III триместре беременности.

Схватки и роды. Влияние на схватки и роды в беременных женщин неизвестен.

Кормления грудью. Ограниченные данные свидетельствуют о наличии низкого уровня целекоксиба в грудном молоке. Рассчитаны средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев составляли 10-40 мкг/кг/сутки, что составляет менее 1 % вот рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для двухлетнего ребенко. В сообщении о двух детей 17 и 22 месяца, которые находились на грудном вскармливании, не указано никаких побочных реакций.

Препарат следует с осторожностью применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами. Если во время применения целекоксиба возникают головокружение, вертиго или сонливость, следует воздержаться вот управления автотранспортом или работы со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед принятием решения о применении препарата следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риск вот применения препарата и вторых вариантов лечения.

Каждому отдельному пациенту следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целями лечения.

Препарат можно принимать независимо вот приема пищи.

Остеоартрит. Для ослабления признаков и симптомов остеоартрита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки однократно.

Ревматоидный артрит. Для ослабления признаков и симптомов ревматоидного артроемая рекомендуемая доза составляет 100-200 мг дважды в сутки.

При необходимости применения целекоксиба в дозе 100 мг следует назначат препарат в необходимой дозировке или лекарственной форме.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения признаков и симптомов анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки однократно. При отсутствии эффекта через 6 недель лечения стоит попробовать применить суточную дозу 400 мг(по 1 капсуле 2 раза в сутки). При отсутствии эффекта через 6 недель применения препарата в дозе 400 мг в сутки лечения, скорее всего, является неэффективным, и следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения.

Лечение острой боли и первичной дисменореи. Начальная рекомендуемая доза составляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата, которая составляет 200 мг. В последующие дни, при необходимости, рекомендованная доза составляет 200 мг 2 разы в сутки в случае необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендуемую суточную дозу препарата следует уменьшить на Не 50 %. рекомендуется применять целекоксиб пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или заподозренным(на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных относительно вторых субстратов CYP2C9(таких как варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом(т.е. с геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины минимальной рекомендованной дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

Дети. Ревмоксиб, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Передозировка. О случаях передозировки препаратом не сообщалось. Известно, что применение доз до 2400 мг/сутки в течение 10 дней не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПВП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и в целом имеют обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и в редких случаях запятая. При терапевтическом применении НПВП сообщали о развитии анафилактоидных реакций, которые также могут возникать при передозировке.

При передозировке НПВП пациентам следует проводит симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации по выводу целекоксиба путем гемодиализа не получено, но, несмотря на эго высокую степень связывания с белками плазмы крови(> 97 %), маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4 часов после приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и/или назначит активированный уголь(60-100 г взрослым) и/или осмотическое слабительное. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, ощелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузии могут быть неэффективными.

Побочные реакции.

Существуют данные о возможности развития следующих побочных реакций.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, стоматит, тошнота, рвота, запор, дисфагия, отрыжка, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, дивертикулит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, тенезмы, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, стенокардия, в том числе нестабильная стенокардия, заболевания коронарных артерий, в том числе атеросклероз коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия, синусовая брадикардия, обморок, застойная сердечная недостаточность, недостаточность аортального клапана, фибрилляция желудочков, эмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит, тромбоз глубоких вен.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, мигрень, судороги в ногах, гипертонус, атаксия, асептический менингит, гипестезия, агевзия, аносмия, парестезии, инфаркт главного мозга, внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органов зрения: плавающие помутнения стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: лабиринтит.

Со стороны психики: склонность к суициду, галлюцинации.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: нарушение функции печени, отклонения вот нормы печеночных проб, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, желчекаменная болезнь, гепатит, мгновенный гепатит, некроз печени, желтуха, печеночная недостаточность.

Нарушение метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение уровня небелкового азота, увеличение содержания креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, гипогликемия, гипонатриемия, гипернатриемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит, эпикондилит, разрыв сухожилия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость, бессонница.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит, бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, алопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезные высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром или синдром повышенной чувствительности).

Нарушения в месте применения препарата: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, камни в почках.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника, менструальные расстройства, влияние на фертильность(см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью).

Общие: боль в спине, периферические отеки, случайная травма / травматизация, обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в грудь, генерализованные отеки, отек лица, быстрая утомляемость, повышение температуры тела(гипертермия), приливы, гриппоподобные симптомы, боль(в том числе периферический), сепсис, внезапный летальный исход, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, альвеолярный остит.

Лабораторные показатели : увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, бактериурия, увеличение содержания мочевой кислоты в крови, повышение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, наличие протеинурии, отклонения вот нормы показателей общего анализа мочи, снижение содержания тестостерона в крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере, 1 блистер в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО "Киевмедпрепарат".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.