Раме Сандоз® Композитум

Инструкция по применению

Раме САНДОЗ® композитум

(Rami SANDOZ® compositum )

Состав

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит рамиприлу 5 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, натрию стеарилфумарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые вытянутые, плоские, из фаской, с черточкой с обеих сторон. Тиснение с одной стороны "R 30".

Фармакотерапевтична группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ).

Код АТХ C09B A05.

Фармакологические свойства

Механизм действия.

Раміприл. Раміприлат, активный метаболит проликив-рамиприлу, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидази И(также известен как ангиотензинпревращающий фермент или кининаза ІІ). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина И на ангиотензин ІІ, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который есть активным вазодилататором. Уменьшения образования ангиотензину II и притеснение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерону. У пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией(популяция, для которой, как правило, характерный низкий уровень активности ренину) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид - это тиазидний диуретик. Что касается тиазидних диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока что окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцях. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением сечеутворення(в результате осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазиду заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объему внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Раміприл. Применение рамиприлу приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотоку или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, которое не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

В большинстве пациентов антигипертензивный эффект наступает приблизительно через 1-2 часы после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часы. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно хранится в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприлу максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект хранится в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприлу не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления(феномен рикошета).

Гідрохлоротіазид. Начало диуретического эффекта гидрохлоротиазиду наступает приблизительно через 2 часы и длится в течение 6-12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часы.

Антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дни лечения и может длиться в течение 1 недели по завершению лечения.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренину в плазме крови.

Одновременное применение рамиприлу и гидрохлоротиазиду. В ходе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждой из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамипирилу и гидрохлоротиазиду уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, в результате притеснения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидним диуретиком вызывает синергичный эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Фармакокинетика.

Раміприл.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприлу в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, всасывание представляет по меньшей мере 56 % и на него существенно не влияет наличие еды в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболиту рамиприлату после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг представляет 45 %.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлату, единственного активного метаболиту рамиприлу, достигаются через 2-4 часы после приема рамиприлу. После применения обычных доз рамиприлу 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлату в плазме крови достигается приблизительно через 4 дни лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприлу представляет приблизительно 73 % и рамиприлату - 56 %.

Метаболизм. Раміприл почти полностью метаболизуеться к рамиприлату и к дикетопиперазинового эфиру, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидив рамиприлу и рамиприлату.

Выведение. Выведение метаболитив происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлату в плазме крови является многофазным. Через мощное насичувальне связывание из АПФ и медленную диссоциацию из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприлу после приема повторных доз 5-10 мг рамиприлу 1 раз в сутки представляет 13-17 часы и более длинный при применении низших доз(1,25-2,5 мг). Разница предопределена тем, что способность фермента к связыванию из рамиприлатом есть насичувальной. После перорального приема разовой дозы рамиприлу ни рамиприл, ни его метаболит не оказывались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлату снижена, а почечный клиренс рамиприлату пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлату в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печенки. У пациентов с нарушением функции печенки превращения рамиприлу на рамиприлат происходит медленнее через снижение активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровней рамиприлу в плазме крови. Впрочем максимальные концентрации рамиприлату в плазме крови этих пациентов не отличались от таких у лиц с нормальной функцией печенки.

Гідрохлоротіазид.

Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазиду. Максимальные концентрации гидрохлоротиазиду в плазме крови достигаются в течение 1,5-5 часов.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови гидрохлоротиазиду представляет около 40 %.

Метаболизм. Гідрохлоротіазид метаболизуеться в печенке в незначительных количествах.

Выведение. Гідрохлоротіазид выводится почками практически полностью(> 95 %) в неизмененном виде; 50-70 % разовой дозы выводится на протяжении 24 часов. Период полувыведения представляет 5-6 часы.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазиду снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазиду пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазиду в плазме, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушением функции печенки. У пациентов с циррозом печенки фармакокинетика гидрохлоротиазиду не испытывает существенных изменений.

Не проводили никаких исследований из изучения фармакокинетики гидрохлоротиазиду у пациентов с сердечной недостаточностью.

Раміприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприлу и гидрохлоротиазиду не выплывало на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным к препаратам, которые содержат отдельные действующие вещества.

Клинические характеристики

Показание

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, в которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, других тиазидних диуретиков, сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ). Пациенты с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, ход которых может ухудшаться во время лечения препаратом(см. раздел "Особенности применения"). Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомна гиперурикемия(подагра).

Тяжелое нарушение функции печенки, печеночная энцефалопатия.

Беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
< 60 мл/хв).

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока(например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеина низкой плотности с применением декстрана сульфата - учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказано для применения пациентам с диабетом или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Комбинации, которые нуждаются особенной осторожности.

Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, потому нужно тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства(например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление(например, нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможное увеличение риска возникновения артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества(например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприлу. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут повлечь изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Соле лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидних диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гідрохлоротіазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательным образом контролировать уровни глюкозы в крови. Метформин следует применять с осторожностью, учитывая риск лактатного ацидоза за счет возможной предопределенной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества локрици, слабительные средства(при длительном приложении) и другие калийуретични препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калию в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать длительность интервала QT, антиаритмичные средства. При наличии нарушений электролитного баланса(например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмични эффекты могут усиливаться, а антиаритмичные эффекты − ослабляться.

Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови.

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и Экг-обследования, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки и антиаритмичные лекарственные средства), и следующих препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию пируетного типа(желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмичные средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который содействует развитию пируетной тахикардии, :

- антиаритмичные средства класса Іа(например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства класса ІІІ(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые нейролептики(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутренне. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазиду. Сульфонамідні диуретики следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часы после применения этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение длительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты, которые увеличивают уровень кальция в плазме крови. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентраций кальция в плазме крови, потому необходимо тщательным образом контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии в результате усиления эффекта гидрохлоротиазиду.

Контрастные вещества, которые содержат йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно в случае, когда вводятся значительные дозы контрастного вещества, которое содержит йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазиду происходит в дистальных канальцях нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гідрохлоротіазид уменьшает экскрецию хинину.

Вілдагліптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR(напр. темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR(мишень рапамицину у млекопитающих).

Гепарин. Возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Алкоголь. Раміприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.

Блокаторы Беты и диаксозид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, с блокаторами беты может повышать риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Пресорні амины(например, адреналин). Возможное ослабление эффекта пресорних аминов, но не той мерой, которая исключила бы их приложение.

Антиподагрические средства(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозуричних средств, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятное появление необходимости в увеличенные дозы пробенециду или сульфинпиразону. При одновременном применении тиазидив возможное повышение частоты реакций гиперчувствительности до аллопуринола.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден). Через ослабление моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа растет.

Цитотоксические средства(например, циклофосфамид, метотрексат). Тіазиди могут уменьшать выведение почками цитотоксических препаратов и потенцировать их миелосупресорний эффект.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибування АПФ растет вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и относительно других аллергенов.

Особенности применения

Пациенты, в которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате притеснения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают/повышают дозу впервые. Значительное повышение активности РААС, которое нуждается медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимой обструкцией путей притоку или оттока крови из левого желудочка(например, стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- с выраженным или латентным недостатком жидкости или электролитов(включая тех пациентов, которые получают диуретики);

- с циррозом печенки та/або асцитом;

- которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут повлечь артериальную гипотензию.

Перед началом лечения, как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов(однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корегуючи мероприятия следует тщательным образом взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

У пациентов с нарушениями функции печенки ответ на лечение препаратом может быть или усиленным, или уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печенки, который сопровождается отеками та/або асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной, потому во время лечения этих больных необходимо обнаруживать особенную осторожность.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, в которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начале лечения пациент нуждается тщательного медицинского надзора.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если ее применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел "Способ применения и дозы".

Пациенты с заболеваниями печенки. У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, которые возникают в результате лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

При печеночных расстройствах и у пациентов, которые страдают прогрессирующими заболеваниями печенки, тиазиди следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут повлечь внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной запятой. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Контроль функции почек. Функцию почек нужно контролировать к и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы") нуждаются особенно тщательного контроля. Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Нарушение функции почек. У пациентов с заболеванием почек тиазиди могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогресс почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательным образом взвесить решение относительно продолжения лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение электролитного баланса. При лечении диуретиками необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, могут повлечь нарушение водно-электролитного баланса(гиповолемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремичний алкалоз).

Важно вовремя выявить клинические признаки нарушения водно-солевого баланса, которые могут развиваться в случае одновременной диареи или блюет. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Хотя при применении тиазидних диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприлу может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии является наивысшим у пациентов с циррозом печенки, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами и АКТГ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). На протяжении первой недели лечения следует определить начальные уровни калия в плазме крови. При выявлении сниженных уровней калия необходимо провести коррекцию.

В знойную погоду у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови(дилюцийна гипонатриемия). Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, потому очень важным является регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печенки такие анализы следует проводить значительно чаще.

У некоторых пациентов, которые получали рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона со следующим развитием гипонатриемии, потому рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, которые имеют риск развития гипонатриемии.

Тіазиди увеличивают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска принадлежат пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста(в возрасте от 70 лет), пациенты с нелеченым или неподобающе контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийзберигаючи диуретики, а также другие активные вещества, которые повышают содержимое калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение отмеченных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, который возникает в результате лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечения следует немедленно отменить.

При печеночных расстройствах и пациентам, которые страдают прогрессирующими заболеваниями печенки, тиазиди следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут повлечь внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной запятой. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гіперкальціємія. Гідрохлоротіазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследование функции паращитовидних желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек. В случае возникновения ангионевротического отека лечения препаратом следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским надзором в течение по крайней мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, в том числе рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечнику(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на боль в животе(с тошнотой/блюет или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения, наблюдать за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом(например, системной красной волчанкой или склеродермией) и за теми, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменения картины крови.

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Гипотензивное действие рамиприлу может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы сравнительно с представителями других рас. Это может быть предопределено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренину.

Спортсмены. Гідрохлоротіазид может дать позитивный результат при проведении допингового теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может повлечь нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестну.

Терапия тиазидними диуретиками может сопровождаться повышениям уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидних диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого нападения подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Острая миопия и вторичная острая закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид есть производным сульфонамида. Сульфонамид и их производные могут повлечь реакции идиосинкразии, которые приводят к временной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Симптомы включают у себя острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в срок от нескольких часов до несколько недель от начала приема препарата.

Нелеченая острая закритокутова глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичным мероприятием лечения этого состояния является прекращение приема препарата как можно быстрее. Скорая медицинская или хирургическая помощь может быть нужна в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закритокутовой глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(включая острую почечную недостаточность). Пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв) комбинированное применение препарата и алискирену противопоказанное. Пациентам с диабетической нефропатией противопоказанное одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II(см. раздел "Противопоказания").

Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системного красного вовчака.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов :

- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

- лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью

оценки функции паращитовидних желез;

- препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, лечение препаратом следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом.

Известно, что лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина в ІІ и ІІІ триместрах беременности вызывает фетотоксичну действие(снижение функции почек, олигогидроамнион, задержка осификации костей черепа) и может провоцировать проявления неонатальной токсичности(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае длительного применения гидрохлоротиазиду в ІІІ триместре беременности может возникнуть фетоплацентарная ишемия, а также существует риск задержки развития роста. Кроме того, в новорожденных, которые испытали влияние препарата незадолго до рождения, наблюдались одиночные случаи гипогликемии и тромбоцитопении. Гідрохлоротіазид может уменьшать плазматический объем и маточно-плацентарное кровообращение.

Кормление груддю. Препарат противопоказано применять в период кормления груддю. Желательно предоставлять преимущество другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является безопаснее, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты(например, головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, которая является рискованным при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно руководить транспортным средством или другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать к, под время и после еды, поскольку прием еды не влияет на биодоступность препарата. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать. В случае необходимости таблетку 5 мг/25 мг можно разделить на уровне половинки.

Взрослые. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей пациента и уровней артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприлу и гидрохлоротиазиду, как правило, рекомендуется лишь после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начинать лечение с самой низкой возможной дозы(2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду 1 раз в сутки). В случае необходимости дозу можно постепенно увеличивать к достижению целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза представляет 10 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду на сутки(для достижения необходимого дозирования следует применять комбинацию препаратов в соответствующем дозировании).

Особенные группы пациентов.

Пациенты, которые получают диуретики. Рекомендуется обнаруживать осторожность, поскольку у пациентов, которые получают диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его приложение.

Пациенты с нарушением функции почек. Через наличие гидрохлоротиазиду препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны низшие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв следует лечить лишь с применением самой низкой дозы фиксированной комбинации рамиприлу/гидрохлоротиазиду после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза представляет 5 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду.

Пациенты с нарушением функции печенки. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печенки лечения препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским надзором. Максимальная суточная доза в таких случаях представляет 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печенки.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень летних и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высшую вероятность возникновения побочных реакций.

Деть.

Не применять.

Передозировка

Возникновение симптомов передозировки является в первую очередь следствием существенной потери жидкости и электролитов. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ является чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), нарушения сердечного ритма(брадикардия, тахикардия), почечная недостаточность, слабость, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, тошнота, блюет, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови(в основном почечная недостаточность), расстройства сознания, в том числе запятая, эпилептические нападения, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазиду может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому(например с гиперплазией предстательной железы).

Необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Лечение симптоматическое и пидтримуюче. К лечебным мероприятиям принадлежат первичная детоксикация(промывание желудка, введения адсорбентов), а также мероприятия, направленные на возобновление стабильной гемодинамики, в том числе возобновление объема потерянной жидкости и солей, введения агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамиду). Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, плохо выводится путем гемодиализа.

В случае артериальной гипотензии и шока рекомендуется введение жидкости и электролитов(калию, натрию, магнию). До нормализации состояния пациента необходимый контроль баланса жидкости и электролитов и функции почек.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, которые возникают в результате артериальной гипотензии та/або уменьшения ОЦК в результате увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может повлечь постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества имеют необоротное действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям принадлежат ангионевротический отек или анафилактоидни реакции, нарушения функции печенки или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Сердечные расстройства: нечасто - ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки; неизвестно - инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; неизвестно - тромбоз в результате значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - уменьшение количеству лейкоцитов и эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко - апластична анемия; неизвестно - подавление функции костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз; панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация в случае задержки жидкости.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущения печиння, дизгевзия, агевзия; неизвестно - церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия, судороги, дезориентация.

Со стороны органов зрения : нечасто - нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; неизвестно - ксантопсия, уменьшение слезовиделения в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны органов слуха и лабиринта : нечасто - звон в ушах; неизвестно - нарушение слуха.

Респираторные, торакальни и медиастинальные расстройства: часто - непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; нечасто - синусит, одышка, заложенность носа; неизвестно - бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистрес, в том числе пневмонит; некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - зажигательные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит в результате действия гидрохлоротиазиду; очень редко - блюет, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость в рту, ощущение жажды; неизвестно - панкреатит(в одиночных случаях сообщалось о летальных последствиях при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечнику, сиалоаденит в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение сечеутворення, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; неизвестно - ухудшение хода фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит в результате действия гидрохлоротиазиду, гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические нападения у пациентов с асимптомним течением заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто - ангионевротический отек(в очень исключительных случаях - нарушение проходности дыхательных путей в результате ангионевротического отека, которое может иметь летальное следствие); псориатический дерматит, гипергидроз, высыпание, в частности макулопапулезне; зуд, аллопеция; неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, пемфигус, обострение хода псориаза, ексфолиативний дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидна или лихеноидна екзантема или енантема, крапивница, системная красная волчанка в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : нечасто - миалгия; неизвестно - артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно - синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и алиментарные расстройства: часто - декомпенсация сахарного диабета, уменьшения толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострения подагры, увеличения уровня холестерина та/або триглицеридов в результате действия гидрохлоротиазиду; нечасто - анорексия, снижение аппетита, уменьшения уровня калию в плазме крови в результате действия гидрохлоротиазиду; очень редко - повышение уровня калия в плазме в результате действия рамиприлу; неизвестно - снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремичний алкалоз, который может индуктировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому в результате действия гидрохлоротиазиду.

Нарушение общего положения : часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, пирексия; неизвестно - истощение.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактические или анафилактоидни реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител, анафилактический шок, пурпура.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - холестатический или цитолитический гепатит(в очень исключительных случаях - с летальным следствием), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатив билирубина

калькулезный холецистит в результате действия гидрохлоротиазиду; неизвестно - острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - транзиторная эректильная импотенция; неизвестно - снижение либидо, гинекомастия, половые расстройства.

Психические расстройства: нечасто - притеснение и изменения настроения, апатия, тревожность, нервность, нарушение сна, включая сонливость; неизвестно - спутывание сознания, нарушения внимания, беспокойство.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3(10 × 3) блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лек С. А., Польша.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

95-010 Стриков, ул. Подліпіє, 16, Польша(производство нерасфасованного продукта, разрешение на выпуск серии).

Ул. Доманієвська 50 С, Варшава, 02-672, Польша(первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии).

Или

Производитель

Салютас Фарма ГмбХ, Германия(производство за полным циклом).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179 Барлебен, Германия.