Рамаг Н

Инструкция по применению

РАМАГ Н

(RAMAG H)

Состав

действующее вещество: ramipril; hydrochlorthiazide;

1 таблетка содержит рамиприлу 2,5 мг и гидрохлортиазиду 12,5 мг или рамиприлу 5 мг и гидрохлортиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, крахмал прежелатинизований, натрию стеарилфумарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки рамиприлу 2,5 мг/гидрохлортиазиду 12,5 мг: без оболочки, плоские, капсулоподибни, от белого к почти белому цвету, с насечкой с одной стороны, с маркировкой 12,5;

таблетки рамиприлу 5 мг/гидрохлортиазиду 25 мг: без оболочки, плоские, капсулоподибни, от белого к почти белому цвету, с насечкой с одной стороны и боковых стенках, с маркировкой 25.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензин-перетворювального фермента(АПФ). Код АТХ C09B A05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Раміприл. Раміприлат, активный метаболит проликив-рамиприлу, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидази И(также известен как АПФ, или киназа ІІ). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина И на ангиотензин ІІ, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который есть активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензину II и притеснение расщепления брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерону. У пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией(популяция, для которой обычно характерный низкий уровень активности ренину) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид - это тиазидний диуретик. Что касается тиазидних диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия доныне окончательно еще не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцях. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением сечеутворення(в результате осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлортиазиду заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объему внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Раміприл. Применение рамиприлу приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Значительных изменений почечного плазмотоку или скорости клубочковой фильтрации обычно не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применения рамиприлу приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, которое не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

В большинстве пациентов антигипертензивный эффект наступает приблизительно через 1-2 часы после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часы. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно хранится в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприлу максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект хранится в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприлу не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления(феномен рикошета).

Гидрохлортиазид. Что касается гидрохлортиазиду, то начало диуретического эффекта наступает приблизительно через 2 часы и длится в течение 6-12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часы.

Антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дни лечения и может длиться в течение 1 недели по завершению лечения.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации(ШКФ), сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренину в плазме крови.

Клиническая эффективность и безопасность.

Одновременное применение рамиприлу и гидрохлортиазиду. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к большему снижению артериального давления, чем применение каждой из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприлу и гидрохлортиазиду уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, в результате притеснения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидним диуретиком обнаруживает синергичный эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Двойная блокада РААС. В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET(исследование из изучения влияния телмисартану как монотерапии и в комбинации из рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON - D(исследование из изучения диабетической нефропатии у ветеранов) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследования ONTARGET проводили у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON - D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии относительно почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и летальных случаев, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии сравнительно с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамични характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE(изучение влияния алискирену у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно через повышение риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирену в сравнении с группой приема плацебо была отмечена количественно большая частота летальных случаев через сердечно-сосудистые заболевания и инсульт, а также повышения частоты серьезных нежелательных явлений(гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Немеланомний рак кожи.

На основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлортиазидом и возникновением немеланомного рака кожи.

Одно исследование включало популяцию из 71 533 пациентов с базально-клеточной карциномой(БКК) и 8 629 пациентов с плоскоклеточной карциномой(ПКК), которые сравнивались с 1 430 833 и 172 462 пациентами из контрольной популяции соответственно. Высокое потребление ГХТЗ(≥50 000 мг суммарно) связывали с откорректированным коэффициентом риска(КР) 1,29(95 % доверительный интервал: 1,23-1,35) для БКК и 3,98(95 % доверительный интервал: 3,68-4,31) - для ПКК. Наблюдалась зависимость совокупного дозового эффекта для БКК и ПКК.

Другое исследование показало возможную связь между раком губы(ПКК) и применением гидрохлортиазиду : 633 пациенты с раком губы(ПКК) сравнивались с 63 067 пациентами из контрольной популяции с использованием стратегии случайной выборочной совокупности. Зависимость совокупного дозового эффекта была продемонстрирована с откорректированным КР 2,1(95 % доверительный интервал: 1,7-2,6) при общем использовании с повышением КР до 3,9(3,0-4,9) при высоком использовании(~25 000 мг) и КР 7,7(5,7-10,5) при наивысшей совокупной дозе(~100 000 мг) (см. также раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика.

Раміприл.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприлу в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, всасывание представляет по меньшей мере 56 %, на него существенно не влияет наличие еды в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболиту рамиприлату после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг представляет 45 %.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлату, единственного активного метаболиту рамиприлу, достигаются через 2-4 часы после приема рамиприлу. После применения обычных доз рамиприлу 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлату в плазме крови достигается приблизительно через 4 дни лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови представляет приблизительно 73 % для рамиприлу и 56 % для рамиприлату.

Метаболизм. Раміприл почти полностью метаболизуеться к рамиприлату и к дикетопиперазинового эфиру, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидив рамиприлу и рамиприлату.

Выведение. Выведение метаболитив происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлату в плазме крови многофазно. Через мощное насичувальне связывание из АПФ и медленную диссоциацию из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприлу после приема повторных доз 5-10 мг рамиприлу 1 раз в сутки представляет 13-17 часы и более длинный при применении низших доз(1,25-2,5 мг). Разница предопределена тем, что способность фермента к связыванию из рамиприлатом насичувальна. После перорального приема разовой дозы рамиприлу ни рамиприл, ни его метаболит не оказывались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлату снижена, а почечный клиренс рамиприлату пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлату в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушениями функции печенки превращения рамиприлу на рамиприлат происходит медленнее через снижение активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровней рамиприлу в плазме крови. Впрочем, максимальная концентрация рамиприлату в плазме крови этих пациентов не отличалась от такой у лиц с нормальной функцией печенки.

Гидрохлортиазид.

Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлортиазиду. Максимальная концентрация гидрохлортиазиду в плазме крови достигается в течение 1,5-5 часов.

Распределение. Для гидрохлортиазиду связывания с белками плазмы крови представляет около 40 %.

Метаболизм. Гидрохлортиазид метаболизуеться в печенке в очень незначительных количествах.

Выведение. Гидрохлортиазид выводится почками почти полностью(> 95 %) в неизмененном виде; 50-70 % разовой дозы выводится на протяжении 24 часов. Период полувыведения представляет 5-6 часы.

Пациенты с нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлортиазиду снижена, а почечный клиренс гидрохлортиазиду пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлортиазиду в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушениями функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с циррозом печенки фармакокинетика гидрохлортиазиду не испытывает существенных изменений.

Не проводились никакие исследования из изучения фармакокинетики гидрохлортиазиду у пациентов с сердечной недостаточностью.

Раміприл и гидрохлортиазид. Одновременное применение рамиприлу и гидрохлортиазиду не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным к препаратам, которые содержат отдельные действующие вещества.

Доклинические данные из безопасности. У крыс и мышей применения комбинации рамиприлу и гидрохлортиазиду в дозах до 10000 мг/кг массу тела не приводило к возникновению острых токсичных явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования из изучения мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились, поскольку исследования отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования из изучения репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, взятая отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации.

Клинические характеристики

Показание

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, в которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлортиазидом.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлортиазиду, других тиазидних диуретиков, сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

- Наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ).

- Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.

- Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями(такое приложение может привести к анафилактоидних реакциям тяжелой степени). Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью(например, полиакрилонитрилових) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина <30 мл/хв) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.

- Клинически значимые нарушения электролитного баланса, ход которых может ухудшаться во время лечения препаратом(см. раздел "Особенности применения").

- Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.

- Рефрактерная гипонатриемия.

- Симптомна гиперурикемия(подагра).

- Анурия.

- Тяжелое нарушение функции печенки, печеночная энцефалопатия.

- Противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Одновременное применение препарата Рамаг Н с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Фармакодинамика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Клинические исследования продемонстрировали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе развитие острой почечной недостаточности), в сравнении с применением лишь одного средства, которое влияет на РААС(см. разделы "Фармакодинамика", "Противопоказание" и "Особенности применения").

Одновременное употребление еды не имеет значительного влияния на абсорбцию рамиприлу.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока(например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеина низкой плотности с применением декстрана сульфата - учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказано пациентам с диабетом и пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано всем другим пациентам.

Комбинации, которые нуждаются особенной осторожности.

Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, потому нужно тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства(например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление(например, нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможное увеличение риска возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы" относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества(например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприлу. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлортиазид может ослаблять эффект симпатомиметикив-вазопресорив.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Соле лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидних диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития и увеличиваться уже повышенный риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлортиазид и литий.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлортиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательным образом контролировать уровни глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамаг Н. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приложении из гидрохлортиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества локрици, слабительные средства(при длительном приложении) и другие калийуретични препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калию в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать длительность интервала QT, антиаритмичные средства. При наличии нарушений электролитного баланса(например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмични эффекты могут усиливаться, а антиаритмичные эффекты − ослабляться.

Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и Экг-обследования, если гидрохлортиазид применяют одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки и антиаритмичные лекарственные средства), и нижеследующими препаратами, которые вызывают полиморфную тахикардию пируетного типа(желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмичные средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который вызывает развитие пируетной тахикардии, :

- антиаритмичные средства класса Іа(например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства класса ІІІ(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые нейролептики(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Зафиксированы отдельные случаи возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазиду и метилдопи.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутренне. Нарушение абсорбции гидрохлортиазиду. Сульфонамідні диуретики следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часы после применения этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение длительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты, которые увеличивают уровень кальция в плазме крови. При одновременном приложении из гидрохлортиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в плазме крови, потому необходимо тщательным образом контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии в результате усиления эффекта гидрохлортиазиду.

Контрастные вещества, которые содержат йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлортиазиду, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно в случае, когда вводят значительные дозы контрастного вещества, которое содержит йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлортиазиду происходит в дистальных канальцях нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гидрохлортиазид уменьшает экскрецию хинину.

Вілдагліптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR(например темсиролимус). Зафиксировано повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимали ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR(мишень рапамицину у млекопитающих).

Гепарин. Возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы mTOR или ингибиторы ДПП- 4. Повышенный риск развития ангионевротического отека возможен у пациентов, которые одновременно принимают такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR(например, темсиролимус, еверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП- 4(вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин). Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии(см. раздел "Особенности применения").

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Алкоголь. Раміприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.

Блокаторы Беты и диаксозид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлортиазиду, с блокаторами беты повышает риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в том числе гидрохлортиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Пресорні амины(например, адреналин). Возможное ослабление эффекта пресорних аминов, но не той мерой, которая исключила бы их приложение.

Антиподагрические средства(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозуричних средств, поскольку гидрохлортиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличенные дозы пробенециду или сульфинпиразону. При одновременном применении тиазидив возможное повышение частоты реакций гиперчувствительности до аллопуринола.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден). Через ослабление моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа растет.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибування АПФ растет вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых. Считают, что такой эффект возможен также и относительно других аллергенов.

Особенности применения

Особенные группы пациентов

Беременность. Лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ не следует начинать в период беременности. Однако, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ абсолютно необходимое, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

РААС. Доказано, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Фармакодинамика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, ее следует применять лишь под надзором специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержимого электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, в которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате притеснения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, которое нуждается медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимой обструкцией путей притоку или оттока крови из левого желудочка(например, у пациентов со стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- с выраженным или латентным недостатком жидкости или электролитов(включая тех пациентов, которые получают диуретики);

- с циррозом печенки та/або асцитом;

- которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут повлечь артериальную гипотензию.

Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов(однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корегуючи мероприятия следует тщательным образом взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

У пациентов с нарушениями функции печенки ответ на лечение препаратом Рамаг Н может быть или усиленным, или уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печенки, который сопровождается отеками та/або асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной; поэтому во время лечения этих больных необходимо обнаруживать особенную осторожность.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за один день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, в которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается тщательного медицинского надзора.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлортиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если рамиприл + гидрохлортиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел "Способ применения и дозы".

Пациенты с заболеваниями печенки. У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, которые возникают в результате лечения диуретиками, такими как гидрохлортиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

При печеночных расстройствах и у пациентов, которые страдают прогрессирующими заболеваниями печенки, тиазиди следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной запятой. Гидрохлортиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Контроль функции почек. Функцию почек нужно контролировать к и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы") нуждаются особенно тщательного контроля. Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиди могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогресс почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательным образом взвесить решение относительно продолжения лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, которые получают лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тіазиди, в том числе гидрохлортиазид, могут повлечь нарушение водно-электролитного баланса(гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремичний алкалоз).

Хотя при применении тиазидних диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприлу может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии наивысший у пациентов с циррозом печенки, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами и АКТГ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). На протяжении первой недели лечения следует определить начальные уровни калия в плазме крови. При выявлении сниженных уровней калия необходимо провести коррекцию.

Может возникнуть дилюцийна гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, потому очень важным является регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печенки такие анализы следует проводить значительно чаще.

Было продемонстрировано, что тиазиди увеличивают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагнезиемии.

Контроль содержимого электролитов : гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как Рамаг Н, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии принадлежат пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста(от 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийзберигаючи диуретики, а также другие активные вещества, которые повышают содержимое калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение отмеченных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контроль содержимого электролитов : гипонатриемия. У отдельных пациентов, которые получали рамиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНСАГ) с дальнейшим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у людей пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, который возникает в результате лечения диуретиками, в том числе гидрохлортиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечения следует немедленно отменить.

Гіперкальціємія. Гидрохлортиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследование функции паращитовидних желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек(см. раздел "Побочные реакции"). В случае возникновения ангионевротического отека лечения препаратом Рамаг Н следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским надзором в течение по крайней мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как Рамаг Н, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечнику(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на боль в животе(с тошнотой/блюет или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечнику исчезали.

Анафилактические реакции во время гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамаг Н.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также зафиксировано подавление функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с сопутствующим коллагенозом(например, системной красной волчанкой или склеродермией) и в тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменения картины крови(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Острая миопия и закритокутова глаукома. Гидрохлортиазид, который принадлежит к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратични реакции, которые приводят к острой транзиторной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до несколько недель от начала применения препарата. Нелеченая острая закритокутова глаукома может приводить к необоротной потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлортиазиду как можно быстрее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может нуждаться немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закритокутовой глаукомы принадлежат применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприлу может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы сравнительно с представителями других рас. Это может быть предопределено тем, что у негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренину.

Спортсмены. Гидрохлортиазид может дать позитивный результат при проведении допингового теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может повлечь нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестну.

Терапия тиазидними диуретиками может сопровождаться повышениям уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидних диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого нападения подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Обычно, такой кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить при возможность возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщали о возможности обострение или активизации системного красного вовчака.

Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов :

- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

- лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидних желез;

- препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Немеланомний рак кожи

Во время двух эпидемиологических исследований наблюдался повышенный риск возникновения немеланомного рака кожи(базально-клеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы) при применении высоких суммарных доз гидрохлортиазиду. В качестве возможного механизма развития может выступать фотосенсибилизирующее действие гидрохлортиазиду.

Пациентов, которые принимают гидрохлортиазид отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать относительно риска возникновение немеланомного рака кожи и рекомендовать им регулярно проверять кожу на наличие новых очагов поражения, а также изменений в существующих, и сообщать врачу о любых подозрительных поражениях кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, включая гистологическое исследование биопсий.

Пациентам следует рекомендовать ограничить пребывание под солнечными лучами и УФ-променями, а в случае их влияния, следует использовать надлежащую защиту кожи для минимизации риска рака кожи.

Применение гидрохлортиазиду также следует тщательным образом пересмотреть для пациентов, которые с раком кожи в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Период кормления груддю. Препарат Рамаг Н противопоказано применять в период кормления груддю. Количество рамиприлу и гидрохлортиазиду, что проникает в грудное молоко, является такой, что при применении терапевтических доз рамиприлу и гидрохлортиазиду младенец, который находится на грудном кормлении, может испытать их влияние. Поскольку нет надлежащих данных относительно применения рамиприлу во время кормления груддю, желательно предоставлять преимущество другим лекарственным средствам, применение которых в период кормления груддю является безопаснее, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлортиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазиду матерям, которые кормят груддю, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением продуцирования молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, следует принять решение о прекращении или грудного кормления, или лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты(например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, которая является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение(например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно руководить транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения.

Препарат рекомендуется принимать один раз на сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать к, под время и после еды, поскольку употребление еды не влияет на биодоступность препарата(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.

Взрослые. Дозу следует корегувати индивидуально, в зависимости от особенностей пациента(см. раздел "Особенности применения") и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприлу и гидрохлортиазиду обычно рекомендуется лишь после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начинают лечения с самой низкой возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно увеличивать к достижению целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза представляет 10 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлортиазиду на сутки, которые отвечают 2 таблеткам Рамаг Н 5 мг/12,5 мг.

Особенные группы пациентов.

Пациенты, которые получают диуретики. Рекомендуется обнаруживать осторожность, поскольку у пациентов, которые получают диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его приложение.

Пациенты с нарушениями функции почек. Через наличие гидрохлортиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/хв (см. раздел "Противопоказания"). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны низшие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв следует лечить лишь с применением самой низкой дозы фиксированной комбинации рамиприлу/гидрохлортиазиду после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза* представляет 5 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлортиазиду.

Пациенты с нарушением функции печенки. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки лечения препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским надзором. Максимальная суточная доза* в таких случаях представляет 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлортиазиду. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печенки(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень старых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высшую вероятность возникновения побочных реакций.

* Для достижения необходимого дозирования следует применять комбинацию препаратов в соответствующем дозировании.

Деть.

Препарат не рекомендуется применять детям, поскольку недостаточно данных относительно эффективности и безопасности его приложения пациентам данной возрастной категории.

Передозировка

Симптомами передозировки является стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе запятая, эпилептические нападения, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлортиазиду может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому(например, с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружения, спазмов мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалоза, повышения уровня азота мочевины в крови(в основном почечная недостаточность).

Необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Лечение симптоматическое и пидтримуюче. К лечебным мероприятиям принадлежат первичная детоксикация(промывание желудка, введения адсорбентов), а также мероприятия, направленные на возобновление стабильной гемодинамики, в том числе возобновление объема потерянной жидкости и солей, введения агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамиду). Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, плохо выводится путем гемодиализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлортиазид содержит данные о побочных эффектах, которые возникают в результате артериальной гипотензии та/або уменьшения объему циркулирующей крови(ОЦК) в результате увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может повлечь постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлортиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества делают необоротное действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям принадлежат ангионевротический отек или анафилактоидни реакции, нарушения функции печенки или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Немеланомний рак кожи для действующего вещества гидрохлортиазид : на основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлортиазидом и возникновением немеланомного рака кожи(см. также разделы "Фармакодинамика" и "Особенности применения).

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представленные в порядке уменьшения степени их серьезности.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Актавіс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

БЛБ 016, Промышленная зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.