Арис

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АРІС

(ARIS)

Состав

действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит: меропенему тригидрату эквивалентно меропенему 500 мг или 1000 мг;

вспомогательное вещество: натрию карбонат безводен.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого к свитло-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Карбапенеми. Код АТХ J01D H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Меропенем делает бактерицидное действие путем ингибування синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, которые связывают пенициллин(PBP).

Как и для других бета-лактамних антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенему превышали минимальные ингибуючи концентрации(МИСС) (Т>МИСС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. Даны, что на доклиническом этапе меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, что превышали МИСС для инфицирующих микроорганизмов приблизительно на 40 % от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в итоге: снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий(в связи со снижением продуцирования поринив), снижения родства с целевыми PBP, повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса и продуцирования бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенеми.

Были зарегистрированные случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, стойкими к карбапенемив.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, которые принадлежат к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинив, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к больше чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток или присутствие ефлюксного(-х) насоса(-ив).

Предельные значения МИСС, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам(EUCAST), нижеприведены.

Таблица 1

1Граничні значения меропенему для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите представляют 0,25/л мг/л.

2Штами микроорганизмов со значениями МИСС, выше предельных значений S/I, является очень редкими или о них на данное время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и, если результат подтверждается, изолят направляется к референсной лаборатории. До той поры, пока даны о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИСС, выше текущих предельных значений резистентности, изоляты должны регистрироваться как стойкие.

3Чутливість стафилококков к меропенему прогнозируется, выходя из данных чувствительности к метицилину.

4Граничні значения меропенему для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

5Граничні значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном исходя из данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИСС отдельных видов. Они предназначены для использования относительно видов, не отмеченных в таблице и сносках.

Проведение анализа относительно определения чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, потому желательно опираться на местную информацию относительно резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере относительно некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже отмечаются патогенные микроорганизмы учитывая клинический опыт и терапевтические протоколы лечения заболеваний.

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis6; Staphylococcus aureus (метицилинчутливий) 7; Staphylococcus species (метицилинчутливий), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В); группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А).

Грамнегативні аероби: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species(в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae; группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium6, 8.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

По своей природе резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

6Види, которые выявили естественную промежуточную чувствительность.

7Усі метицилинрезистентни стафилококки являются резистентными к меропенему.

8Показник резистентности > 50 % в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 1 час; средний объем распределения представляет приблизительно 0,25 л/кг(11-27 л); средний клиренс представляет 287 мл/хв при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/хв при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг в виде инфузии в течение 30 минут средние значения Cmax соответственно представляют приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC представляют 39,3, 62,3 и 153 мкг×год/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значения Cmax представляют 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часы пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенему не наблюдается.

Даны, что при введении меропенему в дозе 1000 мг каждые 8 часы пациентам после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций были выявленные значения показателей Cmax и периоду полувыведения, которые отвечают показателям здоровых людей, но больший объем распределения(27 л).

Распределение. Среднее значение связывания меропенему с белками плазмы крови представляет приблизительно 2 % и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата(5 минуты или меньше) фармакокинетика есть биекспоненциальной, но это является гораздо меньше выраженным после 30-минутной инфузии. Меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм. Меропенем метаболизуеться путем гидролиза бета-лактамного кольца, образовывая микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует сниженную восприимчивость к гидролизу под действием Дегідропептидази-І(ДГП-І) человека сравнительно с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-І нет.

Выведение. Меропенем, в первую очередь, выводится в неизмененном виде почками; около 70 % (50-75 %) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28 % выделяется в виде микробиологически неактивного метаболиту. Выведение с калом являет собой лишь около 2 % дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенециду показывают, что меропенем поддается как фильтрации, так и канальцевий секреции.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек предопределяет появление высоких показателей AUC в плазме крови и более длительный период полувыведения для меропенему. Характерное увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина(КК) 33-74 мл/хв), в 5 разы - у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(КК 4-23 мл/хв) и в 10 разы - у пациентов, которые находятся на гемодиализе(КК <2 мл/хв), сравнительно со здоровыми добровольцами(КК >80 мл/хв). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболиту с открытым кольцом также значительно более высокие у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа приблизительно в 4 разы выше, чем у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность. Даны об отсутствии влияния заболевания печенки на фармакокинетику меропенему после применения повторных доз препарата.

Деть. Даны относительно фармакокинетики у детей(в т.о. младенцев) с инфекцией: при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг значения Cmax приближаются к значениям Cmax у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Средние значения клиренса меропенему представляют 5,8 мл/хв/кг(6-12 годы), 6,2 мл/хв/кг(2-5 годы), 5,3 мл/хв/кг(6-23 месяцы) и 4,3 мл/хв/кг(2-5 месяцы). Приблизительно 60 % дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенему да еще 12 % - в виде метаболиту. Концентрации меропенему в спинномозговой жидкости у детей с менингитом представляют приблизительно 20 % одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельнисть показателей.

Пациенты пожилого возраста. Данные фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста(65-80 годы) свидетельствуют о снижении клиренса плазмы крови, которая коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также о незначительном снижении непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не нужна пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

Клинические характеристики

Показание

Показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

- пневмонии, в том числе негоспитальной и госпитальной пневмонии;

- бронхолегеневих инфекций при муковисцидозе;

- усложненных инфекций мочевыводящих путей;

- усложненных интраабдоминальных инфекций;

- инфекций во время родов и послеродовых инфекций;

- усложненных инфекций кожи и мягких тканей;

- острого бактериального менингита.

Можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу та/або к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к любому другого антибактериального средства группы карбапенемив.

Тяжелая повышенная чувствительность(например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства(например, пенициллинов или цефалоспоринив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пробенецид конкурирует из меропенемом относительно активного канальцевого выведения и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенему, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышения концентрации меропенему в плазме крови. Следует проявлять осторожность в случае одновременного применения пробенециду из меропенемом.

Потенциальное влияние меропенему на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.

При одновременном приложении из карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, в результате чего снижение уровней вальпроевой кислоты примерно за два дня представляло 60-100 %. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемив считается таким, которое не поддается корректировке, потому следует избегать такого взаимодействия.

Одновременное применение антибиотиков из варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарину, у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего положения пациента. Таким образом, взнос антибактериальных препаратов в повышение уровней МНВ(международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНВ под время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Особенности применения

При выборе меропенему как средству лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемив, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата относительно бактерий, стойких к карбапенемив.

Были зарегистрированы, как и при применении других β-лактамних антибиотиков, серьезные, а иногда с летальными последствиями реакции повышенной чувствительности.

Пациенты, в которых в анамнезе зарегистрированные случаи повышенной чувствительности к карбапенемив, пенициллинов или других бета-лактамних антибиотиков, могут также мать повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций повышенной чувствительности к β-лактамних антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применения препарата следует прекратить и прибегнуть к соответствующим мероприятиям.

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенему, были зарегистрированные случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого к такому, которое представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять к сведению возможность такого диагноза у пациентов, в которых под время или после применения меропенему возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечнику.

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о нападениях.

В связи с риском развития печеночной токсичности(нарушение функции печенки с холестазом и цитолизом) во время лечения меропенемом следует тщательным образом контролировать печеночные функции.

Применение препарата пациентам с заболеваниями печенки : во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печенки следует тщательным образом контролировать печеночные функции. Корректировка дозы препарата не нужна.

Лечение меропенемом может повлечь развитие позитивного прямого или непрямого теста Кумбса.

Одновременное применение меропенему и вальпроевой кислоты/вальпроату натрия не рекомендуется.

Меропенем содержит около 2,0 мЕкв или 4,0 мЕкв натрию на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, которые находятся на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Даны относительно применения меропенему беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямых или опосредствованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры пресечения желательно избегать применения меропенему во время беременности.

Неизвестно, или проникает меропенем в грудное молоко человека. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение относительно того, или прекратить грудное кормление или прекратить лечение меропенемом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Нижеприведены таблицы содержат общие рекомендации относительно дозирования лекарственного средства.

Доза меропенему и длительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем при применении в дозе до 2 г трижды на сутки у взрослых и детей с массой тела больше 50 кг и в дозе до 40 мг/кг трижды на сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.

Таблица 2

Рекомендованные дозы для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от

15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Даны из безопасности, что подтверждают введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции, ограниченные.

Нарушение функции почек

Таблица 3

Рекомендованные дозы препарата для взрослых и детей с массой тела больше 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов представляет менее 51 мл/хв

Даны, что подтверждают применение указанных в Таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограниченные.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, потому необходимую дозу препарата следует вводить по завершению процедуры гемодиализа.

Рекомендаций относительно установленной дозы препарата для пациентов, которые получают перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с нарушением функции печенки корректировки дозы препарата не нужно.

Дозирование для пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/хв корректировки дозы не нужно.

Деть

Таблица 4

Рекомендованные дозы препарата для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыту применения препарата детям с нарушением функции почек нет.

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии длительностью от

15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенему до 20 мг/кг могут быть введены в виде внутривенной болюсной инъекции в течение приблизительно 5 минут. Даны из безопасности, что подтверждают введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде внутривенной болюсной инъекции, ограниченные.

Деть с массой тела больше 50 кг

Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.

Проведение внутривенной болюсной инъекции

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Аріс в воде для инъекций к получению концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции хранилась в течение 3 часов при комнатной температуре(15-25 оС).

С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Аріс в 0,9 % растворе натрия хлорида для инфузий или в 5 % растворе глюкозы(декстрозы) для инфузий к получению концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида хранилась в течение 6 часов при комнатной температуре(15-25 оС) или на протяжении 24 часов при температуре 2-8 оС. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство сразу же не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовлен с 5 % раствором глюкозы(декстрозы) раствор Меропенему следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Деть

Препарат применять детям в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если дозу препарата не корректировать. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем отмеченных побочных реакций, и, как правило, легкие за тяжестью проявлений и проходят потом отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Гемодиализ выводит меропенем и его метаболити из организма.

Побочные реакции

Самыми частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенему, были диарея, сыпь, тошнота/блюющего и воспаления в месте введения инъекции. Самыми частыми нежелательными, связанными с применением меропенему явлениями со стороны лабораторных показателей, о которых сообщалось, были тромбоцитоз и повышение уровней печеночных ферментов.

В нижеприведенной таблице все побочные реакции отмеченные за классом системы органов и частотой: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частот побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. После разведения не замораживать.

Несовместимость

Не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.

Порошок, который будет использоваться для болюсних внутривенных инъекций, следует возобновлять в стерильной воде для инъекций.

Порошок в флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно возобновить в

0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы для проведения инфузий.

Упаковка

Флакон из прозрачного стекла, закрытый серой резиновой пробкой и отрывной крышкой, в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед/

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Індастріал Ареа 3, Девас - 455001, Индия/

Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.