Инструкция по применению

ПРОГРАФ®

(PROGRAF®)

Состав

действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимусу 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцелюлоза, натрию кроскармелоза, лактозы моногидрат, магнию стеарат, титану диоксид(Е 171), оксид железа желт(Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид железа красен(Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы свитло-жовтого цвета с надписью "0.5 mg" и [f] 607", содержимое - порошок белого цвета;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы белого цвета с надписью "1 mg" и [f] 617", содержимое - порошок белого цвета;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы серовато-красного цвета с надписью "5 mg" и [f] 657", содержимое - порошок белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Ингибитор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимусу предопределяются связыванием с цитозольним белком(FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12- такролимус специфически и конкурентно связывается из кальциневрином и ингибуе его, что приводит к кальцийзалежного ингибування Т-клітинних сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лимфокинних генов.

Такролімус - это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантату, снижают активацию Т-клітин, зависимую от Т-хелперів пролиферацию В-клітин, а также формирование лимфокина(таких как интерлейкини- 2, - 3 и g- интерферон), экспрессию рецептора интерлейкину- 2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролімус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.

Концентрации(Сmах) такролимусу в крови достигают пика приблизительно через 1-3 часы. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Биодоступность такролимусу при приеме внутренне представляет в среднем 20-25 %.

После перорального применения(0,3 мг/кг/сутки) препарата пациентам с трансплантатом печенки в большинстве больных равновесные концентрации лекарственного средства Програф® достигались в течение 3 дней.

У здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф® по 0,5 мг, Програф® по 1 мг и Програф® по 5 мг биоэквивалентные при применении их в эквивалентных дозах.

Скорость и степень всасывания такролимусу более высока при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с едой снижалась скорость и степень абсорбции такролимусу, что наиболее выраженно после приема еды с высоким содержанием жира. Влияние еды с высоким содержанием углеводов менее выражено.

У пациентов с трансплантатом печенки в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф® снижалась при пероральном применении препарата после употребления еды с умеренным содержимым жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетичной кривой AUC(27 %), максимальной концентрации Сmaх(50 %) и увеличение tmaх(173 %) в неразведенной крови.

В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф® сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетичной кривой AUC(2-12 %) и максимальной концентрации Сmaх(15-38 %) и увеличение tmaх(38-80 %) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФа.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение

Характер распределения такролимусу после внутривенного введения можно описать как двофазовий.

В системном кровотоци такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/плазменная концентрация представляет приблизительно 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается(> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a- 1-кислым гликопротеином.

Такролімус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций представляет приблизительно 1300 л(здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем представляет 47,6 л.

Такролімус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается за концентрациями препарата в неразведенной крови, представляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печенки и почек значения этого параметра представляли 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печенки значения общего клиренса приблизительно в 2 разы является выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печенки.

Следует принять во внимание такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу, : низкий уровень гематокрита и белка(приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимусу) или повышение метаболизма в результате приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимусу является длительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови представляет приблизительно 43 часы. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печенки период полувыведения в среднем представляет 11,7 часы и 12,4 часы соответственно сравнительно с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышения клиренса препарата приводит к уменьшению периоду полувыведения.

Метаболизм

Такролімус метаболизуеться в печенке, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролімус также метаболизуеться в значительной степени в кишечнике.

Установлено несколько метаболитив. При использовании моделей in vitro выявлено, что только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность. Другие метаболити владеют слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении имеется только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболити не влияют на фармакологическую активность такролимусу.

Элиминация

После перорального введения такролимусу, меченого 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченого препарата выводилось с фекалиями. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимусу было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизуеться к элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика отторжения при алотрансплантации печенки, нырок или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказание

Гиперчувствительность к такролимусу, других макролидов или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизуеться в печенке CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечнику. Одновременный прием лекарственных средств, в т.о. растительного происхождения с установленной ингибуючею или индуктирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимусу и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимусу в крови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, сурово рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимусу в крови, а также удлинением интервала QT(ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимусу, для поддержки эквивалентной экспозиции такролимусу(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ингибиторы метаболизма

Для следующих лекарственных средств клинически показанная возможность увеличения уровня такролимусу в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидний антибиотик эритромицин, ингибиторами ВИЧ протеазы(например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV(например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может повлечь необходимость уменьшать дозы такролимусу почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались из клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, етинилестрадиолом, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, которые содержат экстракт лимонника(Schisandra sphenanthera), известную как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с пятью вкусами.

В исследованиях іn vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимусу : бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимусу в крови, потому следует избегать его приложения.

Лансопразол и циклоспорин потенциально могут ингибувати процесс CYP3A4- опосредствованного метаболизма такролимусу и тем же увеличить показатели концентрации такролимусу в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимусу в крови
Такролімус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое родство к белкам плазмы(например, НПЗЗ, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимусу, включают взаимодействия с прокинетичним лекарственным средством метоклопрамидом, из циметидином и магній-алюміній-гідроксидом.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимусу в крови могут уменьшить следующие препараты:

сильные взаимодействия наблюдались из рифампицином, фенитоином, лекарственных средств на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличения дозы такролимусу почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Підтримуючі дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимусу в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, что применяются для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимусу в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимусу в крови.
Влияние такролимусу на метаболизм других лекарственных средств

Такролімус - известный ингибитор CYP3A4, потому одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, какие метаболизуються с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергичный эффект/дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимусу не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимусу пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Для такролимусу было показано, что данный лекарственное средство может повлечь повышение уровня фенитоину в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особенное внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

На данное время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинив. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинив в значительной степени не изменяется при одновременном приложении из такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбиталу и феназону.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, для которых установленная нефротоксическое или нейротоксичное действие может увеличить эти эффекты(например, аминогликозиды, ингибиторы гирази, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗП, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицину В и ибупрофену в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийзберигаючих диуретиков(например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел "Особенности применения").

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, потому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, неумышленном или неконтролируемом замещении врачебных форм такролимусу немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе отторжения трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием или недостаточной, или чрезмерного действия такролимусу. Пациентов следует поддерживать на одной врачебной форме такролимусу с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения во врачебных формах или режимах должны происходить только под тщательным надзором специалиста по трансплантации(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров : артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов(особенно калию), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходимая коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторы CYP3A4(таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4(такие как рифампицин, рифабутин) - необходимо контролировать уровень такролимусу в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимусу.

При применении лекарственного средства Програф® следует избегать назначения растительных препаратов, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через риск возникновения взаимодействий, которые приводят к снижению уровня такролимусу у крови и снижения терапевтического эффекта такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимусу, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует избегать приема препаратов/продуктов, которые содержат высокое количество калия или калийзберигаючих диуретиков(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном применении такролимусу с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксичных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вакцинация

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, которые получали такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинский важным осложнением, которое может привести к состоянию, которое угрожает жизни или серьезного состояния. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимусу в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимусу в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратна, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимусу в крови, что превышают максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, которые повышают риск этого нежелательного явления, относятся, : наличие предыдущего заболевания сердца, применения кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск, особенно детям младшего возраста и тем пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, к и потом трансплантации(через 3 месяцы и потом через 9-12 месяцы) необходимо контролировать, проводить ехокардиографичний и Экг-контроль. Если оказываются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролімус может продлевать интервал QT и вызывать Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиею, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным продленным интервалом QT или для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые продлевают интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, которые лечились лекарственным средством Програф®, возможное развитие лимфопролиферативных заболеваний(ПТЛЗ), ассоциируемых с вирусом Епштейна-Барра(EBV) (см. раздел "Побочные эффекты"). Пациентам, которых перевели на лечение лекарственным средством Програф®, не следует одновременно получать анти-лімфоцити. В серонегативних EBV - VCA детей в возрасте до 2 лет сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Програф®, необходимо проводить серологическое исследование определения EBV - VCA. В течение лечения осторожно контролировать ПЛР(полимеразную цепную реакцию) вируса Епштейна-Барр(EBV). Позитивная ПЛР EBV может персистувати месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром оборотной постериорной энцефалопатии.

Как сообщалось, у пациентов, которые получали такролимус, развивается синдром оборотной постериорной энцефалопатии(PRES). Если у пациентов, которые принимают такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры(например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимусу, провести адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф®, существует повышенный риск возникновения оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможная нефропатия, предопределенная BK- вирусами и мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ), предопределена JC- вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, которые получали такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии(ІЕА). У всех пациентов сообщались факторы риска IEA, такие как инфекция парвовирусу В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство Програф® содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа(Lapp) или мальабсорбции глюкозо-галактози.

Печатная краска, которая используется для обозначения капсул лекарственного средства Програф®, содержит соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Програф® с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на ход и следствие беременности при применении такролимусу сравнительно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированные случаи спонтанного аборта. На данное время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимусу рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус(особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов(<37 недели), а также существует риск появления гиперкалиемии в новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кролях такролимус вызывал проявления ембриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимусу на мужскую фертильность, отмечались снижения количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления груддю

Даны на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимусу на новорожденного невозможно, женщинам, которые принимают Програф®, следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролімус может повлечь зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Програф® одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы

Терапия лекарственным средством Програф® требует тщательного контроля персонала, который владеет соответствующей квалификацией и имеет в распоряжении соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии, которая проводится, только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, неумышленная или неконтролируемая замена врачебной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимусу является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми отличиями в системном влиянии такролимусу. Пациенты должны придерживаться режима применения одной врачебной формы такролимусу с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения во врачебной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным надзором специалиста по трансплантации(см. разделы "Особенности применения", "Побочные эффекты"). После перевода на любую другую альтернативную врачебную форму необходимо контролировать концентрацию такролимусу в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержки системной экспозиции такролимусу на адекватном уровне.

Общая информация.

Дозирование лекарственного средства Програф® следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, при применении данных мониторинга уровня такролимусу в крови(см. ниже рекомендации относительно определения минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос относительно необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Лекарственное средство Програф® можно применять внутривенно и перорально, дозирование можно начинать с перорального приема. В целом применение можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Програф® обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Програф® можно изменять в зависимости от избранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на 2 приемы(например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после исключения их из блистерной упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, который не предназначен для приема. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью(лучше - водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок(натощак) или как минимум за 1 час до или 2-3 часы после приема еды.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, длительность терапии неограничена.

Трансплантация печенки.

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые

Пероральную терапию лекарственным средством Програф® следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг 2 разы на сутки(утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 часы после оперативного вмешательства.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, вводить внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

Начальную дозу препарата для перорального приложения 0,3 мг/кг/сутки следует распределить на 2 приемы(например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, вводить внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг/сутки.

Підтримуюча терапия - взрослые и дети.

Во время пидтримуючеи терапии дозирования лекарственного средства Програф®, как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства Програф® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности( см. раздел "Побочные эффекты"), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф®.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф® см. информацию ниже "Особенные популяции", "Конверсия(переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Пероральную терапию лекарственным средством Програф® необходимо начинать с дозирования 0,2-0,3 мг/кг/сутки, распределив эту дозу на два приема(например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов по завершению операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, вводить внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,05-0,1 мг/кг/сутки.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

Пероральную терапию лекарственным средством Програф® необходимо начинать с дозирования 0,3 мг/кг/сутки, распределив эту дозу на 2 приемы(например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, вводить внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,075-0,1 мг/кг/сутки.

Підтримуюча терапия - взрослые и дети.

Во время пидтримуючеи терапии дозирования лекарственного средства Програф® следует снижать. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства Програф® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности(див.роздил "Побочные эффекты"), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф®.

При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф® см. информацию ниже "Особенные популяции", "Конверсия(переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Лекарственное средство Програф® можно применять вместе с антителами индукции(с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством Програф®) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф® необходимо начинать с дозирования 0,075 мг/кг/сутки, распределив эту дозу на 2 приемы(например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток по завершению операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне, вводится внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки.

Существует опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимусу начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов(например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируется из микофенолатом мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф® вводится внутривенно инфузионный в течение 24 часов в дозе 0,03-0,05 мг/кг/сутки до достижения концентрации такролимусу в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сутки, которые назначают через 8-12 часы после окончания внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф® необходимо начинать с дозирования 0,1-0,3 мг/кг/сутки, распределив эту дозу на 2 приемы(например, утром и вечером).

Підтримуюча терапия - взрослые и дети.

Во время пидтримуючеи терапии дозы лекарственного средства Програф® уменьшаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства Програф® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф® начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки следует распределить на 2 приемы(например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф® начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки следует распределить на два приема(например, утром и вечером).

Информация относительно перевода пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф® изложена в разделах "Особенности применения" : корректировка дозы препарата в особенных популяциях пациентов; переход из терапии циклоспорином.

Лечение отторжения - трансплантация других органов.

Рекомендованные дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечнике базируются на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозирования лекарственного средства Програф® следует начинать с 0,1-0,15 мг/кг/сутки, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирования лекарственного средства Програф® начинать с 0,2 мг/кг/сутки и при трансплантации поджелудочной железы дозирования начинать с дозы 0,3 мг/кг/сутки.

Особенные популяции

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки для поддержки минимального уровня такролимусу в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может понадобиться снижение дозы такролимусу.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимусу, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимусу рекомендовано осуществлять тщательный мониторинг функции почек(включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельство о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особенные дозы препарата, отсутствующие.

Конверсия(переход) из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов из базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Терапию лекарственным средством Програф® необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Програф® начинается через 12-24 часы после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможное влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови.

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимусу в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический имуноферментний анализ на микрочастицах(МІФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимусу в крови, которые опубликованы в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимусу в неразведенной крови используют иммунные методы.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимусу в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимусу в неразведенной крови следует контролировать каждые 12 часы непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировки режима дозирования может занять несколько дней к тому моменту, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать приблизительно 2 разы на неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, и потом периодически во время пидтримуючеи терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимусу в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместимого приложения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимусу в неразведенной крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Результаты анализа клинических испытаний дают возможность допустить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимусу в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печенки и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, во время пидтримуючеи терапии после трансплантации печенки, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Деть. В целом для достижения подобных уровней препарата в крови детям, как правило, нужные дозирования в 1,5-2 разы более высоки, чем взрослым.

Передозировка

Сведения о передозировках ограниченных. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, которые принимали такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, блюет, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферази.

На данное время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф®. В случае передозировки необходимо принять стандартные пидтримуючи меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимусу, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимусу в крови были эффективные гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки могут быть эффективные промывания желудка та/або применения адсорбентов(например, активированного угля), если эти мероприятия начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже оборотные та/або исчезают при снижении дозы.

При пероральном приложении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций сравнительно с внутривенным приложением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к <1/10); нечасто(≥ 1/1000 к <1/100); редко(≥ 1 / 10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить через недостаточность данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими имуносупресантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться ход уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализуемых инфекций.

У пациентов, которые получают имуносупресанти, в том числе лекарственное средство Програф®, сообщалось о нефропатии, ассоциируемой из BK вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ), ассоциируемой из JC вирусом.

Новообразование(доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимусу сообщалось как о
доброкачественные, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Епштейна-Барра(EBV) -асоцийовани лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонение в показателях анализа эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.
Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы

У пациентов, которые получали такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидни реакции(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемични состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутывание сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружения, нарушения почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: запятая, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушение вещания и артикуляции, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.
Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярни аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинения интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа Torsades de Pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы дыхания, торакальни нарушения и нарушения средостения

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральное потовыделение, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистрес-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: зажигательные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, блюет, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептични проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и розтягнення в животе, жидкие стулья, желудочно-кишечные проявления и симптомы.
Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксна болезнь, нарушение евакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечнику(субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение функции печенки и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, венооклюзивни заболевания печенки.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего пролива.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, высыпание, аллопеция акнет, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: уменьшение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярний некроз, токсичная нефропатия, нарушение показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: астеничные состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышения уровня щелочной фосфатазы у крови, увеличения массы тела, нарушения терморегуляции
Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущения давления в груди, ощущение тревожности, ухудшения самочувствия, повышения уровня лактатдегидрогенази у крови, снижения массы тела.

Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, неумышленного или неконтролируемого замещения препаратов такролимусу немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата(частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуктируемого ингибиторами кальциневрину болевого синдрома(КІБС). Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимусу и может реагировать на уменьшение дозы такролимусу. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Срок пригодности. 3 годы.

После открытия первичной упаковки(запаянного алюминиевого пакета) - 1 год.

Условия хранения. Хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере, по 5 блистеры в алюминиевом пакете и в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ирландия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Кіллорглін, Ко. Керрі, Ирландия.

Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды/Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию к представительству Астеллас Фарма Юроп Б. В., в адрес 04050 м. Киев, ул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, офис 41, тел.: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.