Инструкция по применению

ПРОГРАФ®

(PROGRAF®)

Состав

действующее вещество: такролимус;

1 мл раствора содержит 5 мг такролимусу;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана, гидрогенизированная; этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресант. Ингибитор кальциневрину.

Код АТX L04A D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты такролимусу предопределяются связыванием с цитозольним белком(FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12- такролимус специфически и конкурентно связывается из кальциневрином и ингибуе его, что приводит к кальцийзалежного ингибування Т-клітинних сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипции дискретной группы лимфокинних генов.

Такролімус являет собой высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клітин, зависимую от Т-хелперів пролиферацию В-клітин, а также формирование лимфокина(таких как интерлейкини- 2, - 3 и g- интерферон), экспрессию рецептора интерлейкину- 2.

Фармакокинетика.

Распределение

Характер распределения такролимусу после внутривенного введения можно описать как двофазовий.

В системном кровотоци такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в неразведенной крови/плазменных концентраций представляет приблизительно 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается(> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточными альбумином и a- 1-кислым гликопротеином.

Такролімус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций представляет приблизительно 1 300 л(здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем представляет 47,6 л.

Такролімус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается за концентрациями препарата в неразведенной крови, представляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печенки и почек значения этого параметра представляет 4,1 л/час и 6,7 л/час соответственно. У взрослых с трансплантатом печенки значения общего клиренса приблизительно в 2 разы выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печенки.

Период полувыведения такролимусу является длительным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови представляет приблизительно 43 часы. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печенки период полувыведения в среднем представляет 11,7 часы и 12,4 часы соответственно сравнительно с 15,6 часы у взрослых пациентов с трансплантатом почек.

Метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлено 8 метаболитив, среди которых лишь один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность.

Такролімус в значительной степени метаболизуеться печеночным микросомальним цитохромом CYP3A4.

Элиминация

После введения такролимусу, обозначенного 14С изотопом, большинство радиоактивно обозначенного препарата выводилось с фекалиями. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимусу было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизуеться к элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печенки, почек и сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к такролимусу, других макролидов или к любому из вспомогательных веществ.

Известная гиперчувствительность к маслу рицины, гидрогенизированной полиоксиетиленом, или структурно связанным компонентам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизуеться в печенке CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечнику. Одновременный прием лекарственных средств, в т.о. растительного происхождения с установленной ингибуючею или индуктирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимусу и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимусу в крови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, сурово рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимусу в крови, а также удлинением интервала QT(ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимусу, для поддержки эквивалентной экспозиции такролимусу(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ингибиторы метаболизма

Для следующих лекарственных средств клинически показанная возможность увеличения уровня такролимусу в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; макролидним антибиотиком эритромицином; ингибиторами ВИЧ протеазы(например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV(например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может повлечь необходимость уменьшать дозы такролимусу почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались из клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, етинилестрадиолом, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, которые содержат экстракт лимонника(Schisandra sphenanthera), известную как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с пятью вкусами.

В исследованиях іn vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимусу : бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимусу в крови, потому следует избегать его приложения.

Лансопразол и циклоспорин потенциально могут ингибувати процесс CYP3A4- опосредствованного метаболизма такролимусу и тем же увеличить показатели концентрации такролимусу в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровня такролимусу в крови
Такролімус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое родство к белкам плазмы(например, НПЗЗ, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимусу, включают взаимодействия с прокинетичними лекарственными средствами из метоклопрамидом, из циметидином и магній-алюміній-гідроксидом.

Индукторы метабизму

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимусу в крови могут уменьшить следующие препараты:

сильные взаимодействия наблюдались из рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличения дозы такролимусу почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Підтримуючі дозы кортикостероидов пожмут концентрацию такролимусу в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, что применяют для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимусу в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимусу в крови.
Влияние такролимусу на метаболизм других лекарственных средств

Такролімус - известный ингибитор CYP3A4, потому одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, какие метаболизуються с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применять такролимус. Кроме того, может иметь место синергичный эффект/дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимусу не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимусу пациентам, которые раньше получали циклоспорин(див.роздил "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Для такролимусу было показано, что данный лекарственное средство может повлечь повышение уровня фенитоину в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особенное внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

На данное время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинив. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинив в значительной степени не изменяется при одновременном приложении из такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбиталу и феназону.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, для которых установленная нефротоксическое или нейротоксичное действие может увеличить эти эффекты(например, аминогликозиды, ингибиторы гирази, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗП, ганцикловир или ацикловир).
Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицину В и ибупрофену в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийзберигаючих диуретиков(например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел "Особенности применения").

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, потому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров : артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов(особенно калию), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходимая коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторов CYP3A4(таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4(таких как рифампицин, рифабутин) - необходимо контролировать уровень такролимусу в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимусу.

При применении лекарственного средства Програф® следует избегать назначения растительных препаратов, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через риск возникновения взаимодействий, которые приводят к снижению уровня такролимусу у крови и снижения терапевтического эффекта такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимусу, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые раньше получали циклоспорин(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Следует избегать приема препаратов/продуктов, которые содержат высокое количество калия или калийзберигаючих диуретиков(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном применении такролимусу с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксичным действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксичных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вакцинация

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, которые получали такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинский важным осложнением, которое может привести к состоянию, что загрожуюе жизни или к серьезному состоянию. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимусу в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимусу в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратна, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимусу в крови, что превышают максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, которые повышают риск этого нежелательного явления, относятся, : наличие предыдущего заболевания сердца, применения кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, которые имеют высокий риск, особенно детям младшего возраста и пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, к и потом трансплантации(через 3 месяцы и потом через 9-12 месяцы) необходимо контролировать, проводить ехокардиографичний и Экг-контроль. Если оказываются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф® или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролімус может продлевать интервал QT и вызывать Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиею, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным продленным интервалом QT или для пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, которые продлевают интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимусу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, которые лечились лекарственного средства Програф®, возможное развитие лимфопролиферативных заболеваний(ПТЛЗ), ассоциируемых с вирусом Епштейна-Барра(EBV) (см. раздел "Побочные эффекты"). Пациентам, которых перевели на лечение лекарственным средством Програф®, не следует одновременно получать анти-лімфоцити. В серонегативних EBV - VCA детей в возрасте до 2 лет сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы, перед началом лечения лекарственным средством Програф®, необходимо проводить серологическое исследование определения EBV - VCA. В течение лечения осторожно контролировать ПЛР(полимеразную цепную реакцию) вируса Епштейн-Барра(EBV). Позитивная ПЛР EBV может персистувати месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром оборотной постериорной энцефалопатии.

Как сообщалось, у пациентов, которые получали такролимус, развивается синдром оборотной постериорной энцефалопатии(PRES). Если у пациентов, которые принимают такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры(например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимусу, провести адекватный контроль уровня артериального давления. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения.

Оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которые получают иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф®, существует повышенный риск возникновения оппортунистичных инфекций(бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Возможная нефропатия, предопределенная BK- вирусами и мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ), предопределена JC- вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, которые получали такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии(ІЕА). У всех пациентов сообщались факторы риска IEA, такие как инфекция парвовирусу В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит масло рицину полиетоксилевану, что может повлечь развитие анафилактических реакций. Следует соблюдать осторожность пациентам, которые раньше получали препараты, которые содержат масло рицину полиетоксилевану или ее производные, и пациентам со склонностью к аллергическим реакциям. Риск аллергических реакций снижается при уменьшении скорости инфузии разведенного концентрата лекарственного средства Програф® или предыдущем применении антигистаминного лекарственного средства. Следует тщательным образом наблюдать за пациентами в течение 30 минут инфузионного введения препарата через возможное развитие аллергических реакций. Следует принять во внимание, что лекарственное средство Програф® содержит этанол(638 мг на мл).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны при применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на ход и следствие беременности при применении такролимусу сравнительно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированные случаи спонтанного аборта. На данное время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать лишь в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимусу рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус(особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов(<37 недели), а также существует риск появления гиперкалиемии в новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кролях такролимус вызывал проявления ембриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимусу на мужскую фертильность, а также снижения количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления груддю

Такролімус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимусу на новорожденного невозможно, женщинам, которые принимают Програф®, следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Такролімус может повлечь зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Програф® одновременно с алкоголем.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Програф® нуждается тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с помощью соответствующего оборудования. Назначать данное лекарственное средство и вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, которые имеют опыт в проведении иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Препарат вводится парентеральный в том случае, когда состояние пациента не позволяет принимать ему капсулу. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его следует перевести на пероральный прием препарата в виде Програф®, капсулы.

Длительность внутривенной терапии не должна превышать 7 сутки.

После перевода пациента из парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимусу следует иметь в виду, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимусу. Случайное, неумышленно или неконтролируемый перевод пациента из одной пероральной врачебной формы такролимусу(стандартного или пролонгированного действия) на другую является опасным. Это может повлечь отторжение трансплантанта или увеличение случаев побочных эффектов, включая случаи недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с соответствующими клиническими отличиями системной экспозиции к такролимусу. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной врачебной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования, изменения врачебной формы или режима могут иметь место лишь при условии тщательного обзора специалистом-трансплантологом. Для дальнейшего перехода на любые другие альтернативные врачебные формы необходимо провести мониторинг лекарственного препарата и осуществить корегування дозы, чтобы придерживаться системной экспозиции к такролимусу.

Общая информация

Рекомендованные дозы на начальной стадии лечения представлены ниже в качестве рекомендаций. Дозирование врачебного прапарату Програф® должно базироваться главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимусу в крови(см. информацию в разделе "Особенности применения" : Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови).

При появлении клинических показателей отторжения стоит рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф следует применять внутривенно или перорально. В целом дозирование можно начинать перорально, при необходимости - путем употребления содержимого капсулы, растворенной в воде, через назогастральную трубу.

Програф®, как правило, применяют в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами на начальном постоперационном этапе. Дозирование лекарственного препарата Програф® может отличаться в зависимости от избранного иммуносупрессивного режима.

Програф®, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, следует применять лишь внутривенно. Не вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропилене сосудах. Следует использовать лишь прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата

Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004-0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часы должен колебаться в пределах 20-500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный возобновленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения(контаминации).

Трансплантация печенки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Применение препарата следует начинать приблизительно через 12 часы по завершению операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне(Програф®, капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозирования 0,01-0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарства в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне(Програф®, капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозирования 0,05 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Підтримуюча терапия - взрослые и дети.

Во время пидтримуючеи терапии доза препарата Програф®, как правило, следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф® как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз препарата Програф®, вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может быть необходимым снижения дозы лекарственного средства Програф®.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов из терапии циклоспорином на Програф® см. информацию в разделе "Особенности применения" : Корректировка дозы препарата в особенных популяциях пациентов. Переход из терапии циклоспорином.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часа по завершению операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне(Програф®, капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,05-0,1 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне(Програф®, капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,075-0,1 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Підтримуюча терапия - взрослые и дети.

Во время пидтримуючеи терапии дозы препарата Програф® следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® как базовый компонент двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимое применение высших доз лекарственного средства Програф®, вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может быть необходимым снижения дозы препарата Програф®.

При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов из терапии циклоспорином на Програф® см. информацию в разделе "Особенности применения" : Корректировка дозы препарата в особенных популяциях пациентов. Переход из терапии циклоспорином.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Програф® следует применять вместе с индукцией антителами(с учетом отложенного начала терапии препаратом Програф®). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 суток по завершению операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутренне(Програф®, капсулы), необходимо провести внутривенную терапию, начиная с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки, вводя лекарства в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию препаратом Програф® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф® следует вводить внутривенно в начальной дозе 0,03-0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарства в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов до достижения концентрации такролимусу в неразведенной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата(Програф®, капсулы) в начальной дозе 0,30 мг/кг/сутки, которые назначаются через 8-12 часы после окончания внутривенной инфузии.

Підтримуюча терапия - взрослые и дети.

Во время пидтримуючеи терапии дозы препарата Програф® снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение высших доз лекарственного средства Програф® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратом Програф®, капсулами, начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки следует распределить на 2 приемы(например, утром и вечером).

При переводе детей на пероральную терапию препаратом Програф®, капсулами, начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки следует распределить на два приема(например, утром и вечером).

Информация относительно перевода пациентов из терапии циклоспорином на Програф® изложена в разделе "Особенности применения" : Корректировка дозы препарата в особенных популяциях пациентов. Переход из терапии циклоспорином.

Деть. В целом для достижения подобных уровней препарата в крови детям, как правило, нужные дозирования в 1,5-2 разы более высоки, чем взрослым.

Передозировка

Сведения о передозировках ограниченных. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, которые принимали такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, блюет, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферази.

На данное время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф®. В случае передозировки необходимо принять стандартные пидтримуючи меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимусу, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимусу в крови были эффективные гемофильтрация или диафильтрация. В случае пероральной передозировки могут быть эффективные промывания желудка та/або применения адсорбентов(например, активированного угля), если эти мероприятия начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, описанных ниже, оборотно та/або исчезают при уменьшении дозы.

При пероральном приложении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций сравнительно с внутривенным приложением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к <1/10); нечасто(≥ 1/1000 к <1/100); редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить через недостаточность данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими имуносупресантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться ход уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализуемых инфекций.

У пациентов, которые получают имуносупресанти, в том числе лекарственное средство Програф®, сообщалось о нефропатии, ассоциируемой из BK вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ), ассоциируемой из JC вирусом.

Новообразование(доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимусу сообщалось как о
доброкачественные, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Епштейна-Барра(EBV) -асоцийовани лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонение в показателях анализа эритроцитов.

Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения.
Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы

У пациентов, которые получали такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидни реакции(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: гипергликемични состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.

Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.

Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: симптомы тревожности, спутывание сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства.
Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: тремор, головная боль.

Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружения, нарушения почерка, расстройства нервной системы.

Нечасто: запятая, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушение вещания и артикуляции, амнезия.
Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз.
Нечасто: катаракта.
Редко: слепота.
Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярни аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.

Редко: перикардит.

Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинения интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа Torsades de Pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.

Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны системы дыхания, торакальни нарушения и нарушения со стороны органов средостения

Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральное потовыделение, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.

Редко: острый респираторный дистрес-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: зажигательные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, блюет, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептични проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и розтягнення в животе, жидкие стулья, желудочно-кишечные проявления и симптомы.
Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксна болезнь, нарушение евакуаторной функции желудка.

Редко: частичная непроходимость кишечнику(субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушение функции печенки и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.

Редко: тромбоз печеночной артерии, венооклюзивни заболевания печенки.

Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего пролива.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: зуд, высыпание, аллопеция акнет, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.

Нечасто: расстройства суставов.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярний некроз, токсичная нефропатия, нарушение показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.
Нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата

Часто: астеничные состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышения уровня щелочной фосфатазы у крови, увеличения массы тела, нарушения терморегуляции
Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущения давления в груди, ощущение тревожности, ухудшения самочувствия, повышения уровня лактатдегидрогенази у крови, снижения массы тела.

Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы.
Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, неумышленного или неконтролируемого замещения препаратов такролимусу немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата(частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 часов в стеклянных, полиэтиленовых или полипропилене сосудах.

Несовместимость. Такролімус абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой. Трубки, шприцы и другое оборудование, которое используется для приготовления и введения препарата Програф, концентрата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, который содержит 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

Упаковка. По 1 мл в ампуле номинальной емкостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла(USP тип 1) с кольцом и точкой. По 10 ампулы в пластиковой ячейковой упаковке. По одной упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ирландия/Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Кіллорглін, Ко. Керрі, Ирландия.

Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды/Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.

Местонахождение заявителя. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

В случае возникновения побочных эффектов просим направлять информацию к представительству Астеллас Фарма Юроп Б. В., в адрес 04050 м. Киев, ул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, офис 41, тел.: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.