Небидо

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НЕБІДО

(NEBIDO®)

Состав

действующее вещество: тестостерону ундеканоат;

1 флакон содержит 1000 мг тестостерону ундеканоату в 4 мл раствора для инъекций(250 мг тестостерону ундеканоату/мл, что отвечает 157,9 мг тестостерону);

вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло рицина рафинирована.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, свободный от частей раствор.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны и их аналоги. Андрогены.

Код АТX G03B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тестостерону ундеканоат является сложным эфиром естественного андрогену тестостерону. Активная форма, тестостерон, образуется в результате отщепления боковой цепи.

Тестостерон является важнейшим андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и в меньшем количестве - в коре надпочечников.

Тестостерон отвечает за формирование мужских половых признаков во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового дозревания, а впоследствии - за поддержку мужского фенотипу и андрогенозалежни функции(например, сперматогенез, придаточку половые железы). Тестостерон также реализует другие функции - в коже, в тканях опорно-двигательного аппарата, почках, печенке, костном мозге и центральной нервной системе.

В зависимости от целевого органа действие тестостерону главным образом андрогенно(например, простата, семенные волдырьки, придаток яичка) или протеїно-анаболічна(мышцы, кости, кроветворная система, почки, печенка).

Действие тестостерону в некоторых органах оказывается после превращения в периферических тканях тестостерону в эстрадиол, который потом связывается с рецепторами естрогенив в ядрах клеток-мишеней(например, гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и тестикулярных клеток Лейдига).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препарат Небідо являет собой препарат-депо, которое вводится внутримышечно и содержит тестостерону ундеканоат; вследствие этого эффект первого прохождения отсутствует. После внутримышечной инъекции тестостерону ундеканоату в виде масличного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундеканоинову кислоту. Рост концентрации тестостерону в сыворотке крови относительно базальных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.

Равновесная концентрация

У мужчин с гипогонадизмом средний показатель Cmax, который представляет 38 нмоль/л(11 нг/мл) достигался через 7 дни после первой внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерону ундеканоату. Вторую инъекцию проводили через 6 недели после первой, при этом наблюдали максимальную концентрацию тестостерону на уровне 50 нмоль/л(15 нг/мл). Следующие три инъекции осуществляли с постоянным интервалом дозирования, который представлял 10 недели. Равновесные условия были достигнуты между третьей и пятой инъекциями. Средние значения Cmax и Cmin тестостерону в равновесных условиях представляли приблизительно 37 нмоль/л(11 нг/мл) и
16 нмоль/л(5 нг/мл) соответственно. Средняя интра- и интериндивидуальна вариабельнисть(коэффициент переменчивости, выраженный в %) значений Cmin представляли соответственно 22 % (диапазон переменчивости : 9-28 %) и 34 % (диапазон переменчивости : 25-48 %).

Распределение

В сыворотке крови мужчин приблизительно 98 % циркулирующего тестостерону связывается с глобулином, который связывает половые гормоны(ГЗСС) и альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерону. После внутривенной инфузии тестостерону мужчинам пожилого возраста ожидаемый объем распределения определялся на уровне приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм

Тестостерон, что образуется в результате расщепления сложного эфира тестостерону ундеканоату, метаболизуеться и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундеканоїнова кислота метаболизуеться с помощью b- окисает так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Главными активными метаболитами тестостерону есть эстрадиол и дигидротестостерон.

Выведение из организма

Тестостерон подлежит значительной метаболизации в печенке и за ее пределами. После введения обозначенного тестостерону приблизительно 90 % радиоактивности определяется в моче в виде глюкоронидних и сульфатных кислотных конъюгатив, а 6 % после прохождения внутрипеченочной циркуляции оказывается в фекалиях. Продукты, которые определяются в моче, включают андростерон и этиохоланолон. После внутримышечного введения препарата Небідо скорость полувыведения представляет 90 ± 40 дни.

Данные доклинических исследований из безопасности

Исследования токсичности не выявили никаких эффектов, кроме тех, которые могут быть объяснены гормональным профилем препарата Небідо.

В ходе исследования іn vitro было установлено отсутствие мутагенного действия тестостерону с помощью теста оценки обратных мутаций(тест Еймса) и анализа с использованием клеток яичника хомяков. Во время проведения экспериментальных исследований на животных была выявлена взаимосвязь между андрогенной терапией и развитием определенных видов рака. Экспериментальные данные исследований на крысах показали увеличение частоты рака простаты после лечения тестостероном.

Известно, что половые гормоны провоцируют развитие определенных опухолей, индуктируемых известными канцерогенами. Клиническая значимость этого факта неизвестна.

Исследования репродуктивной функции на грызунах и приматах показали, что терапия тестостероном может дозозависимый ухудшать фертильность в результате притеснения сперматогенеза.

Клинические характеристики

Показание

Заместительная терапия тестостероном у мужчин при гипогонадизме при условиях подтверждения дефицита тестостерону клинически и результатами лабораторных методов исследования.

Противопоказание

Андрогенозалежна карцинома простаты или рак грудной железы у мужчин; опухоли печенки в данное время или в анамнезе; повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата. При гиперкальциемии, что сопровождает злокачественные опухоли.

Не применять женщинам.

Особенные меры безопасности

Раствор для внутримышечных инъекций должен пройти визуальную проверку перед применением. Позволяется применение только чистых растворов, которые не содержат видимых частей. Это лекарственное средство предназначено исключительно для одноразового приложения. Любые неиспользованные остатки препарата необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Флакон

Флаконы предназначены исключительно для одноразового использования препарата. Содержимое флакона следует ввести внутримышечно сразу после набора в шприц. После удаления пластиковой крышки(А) не снимать металлическое кольцо(В) или обжимну крышку(С).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов - производных кумаринов. Поэтому пациенты, которые принимают пероральные антикоагулянты, нуждаются тщательного надзора, особенно в начале и по завершению терапии андрогенами. Рекомендовано чаще проверять протромбиновий время и показатели международного нормализованного соотношения(МНВ).

Другие виды взаимодействий

Сопутствующее применение тестостерону с адренокортикотропным гормоном или кортикостероидами может провоцировать развитие отеков. Поэтому эти препараты в качестве сопутствующей терапии следует применять с осторожностью, особенно пациентам с патологией сердца или печенки или больным со склонностью к образованию отеков.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Андрогены могут снижать уровень глобулина, который связывает тироксин, и, соответственно, приводить к снижению общего уровня тироксина и усиления увлечения трийодтиронина и тироксина. Однако концентрация свободных фракций тиреоидных гормонов остается без изменений. Клинические признаки ухудшения функции щитовидной железы отсутствуют.

Особенности применения

Препарат Небідо не рекомендован для применения детям и подросткам.

Препарат Небідо можно применять исключительно в случаях подтвержденного(гипо- или гипергонадотропного) гипогонадизма и только после предыдущего исключения других потенциальных причин, которые могут стоять за имеющимися симптомами. Дефицит тестостерону должен четко проявляться клинически(снижение выраженности вторичных половых признаков, изменения телосложения, астения, снижение полового влеченья, эректильная дисфункция) и быть подтвержденным двумя отдельными измерениями уровня тестостерону в крови.

Пациенты пожилого возраста

Даны из безопасности и эффективности применения препарата Небідо пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Теперь нет единственной точки зрения относительно вековых норм уровня тестостерону. Однако следует учитывать, что с возрастом физиологичный уровень тестостерону в сыворотке крови снижается.

Медицинские обследования и лабораторные тесты

Медицинские обследования

Перед началом терапии с применением тестостерону все пациенты должны пройти тщательное медицинское обследование с целью исключения уже имеющегося рака простаты. У пациентов, которые получают лечение тестостероном, необходимо регулярно и детально проверять состояние простаты и грудных желез с применением общепринятых методов исследования(пальцевое ректальное исследование; контроль сывороточного уровня специфического антигену простаты(PSA)) по крайней мере 1 раз в году или 2 разы на год у пациентов пожилого возраста и особенных категорий больных(с клиническими или наследственными факторами риска). Следует учитывать локальные принципы мониторинга безопасности применения заместительной терапии тестостероном.

Лабораторные тесты

Уровень тестостерону следует контролировать в начале и с регулярными интервалами во время терапии. Лечащему врачу следует корректировать дозирование индивидуально для обеспечения поддержания уровней тестостерону. У пациентов, которые проходят долговременную терапию андрогенами, необходимо также регулярно определять такие показатели: гемоглобин и гематокрит, функциональные пробы печенки и липидограмму(см. раздел "Побочные реакции").

Через вариабельнисть лабораторных показателей все измерения уровня тестостерону рекомендовано проводить в одной лаборатории.

Опухоли

Андрогены могут убыстрять развитие субклинического рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Следует с осторожностью применять препарат Небідо больным с онкологическими заболеваниями, которые имеют риск развития гиперкальцемии(но связанной с этим гиперкальциурии), предопределенной метастазами в костную ткань. Рекомендовано регулярно контролировать сывороточный уровень кальция у таких пациентов.

Сообщалось о случаях образования доброкачественных и злокачественных опухолей печенки у лиц, которые принимают гормональные вещества, в частности андрогенные соединения. Если у мужчины, который получает лечение препаратом Небідо, возникают выраженные боли в верхней части живота, увеличения печенки или присутствующие признаки внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике необходимо исключить вероятную опухоль печенки.

Сердечная, печеночная и почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца терапия с применением тестостерону может повлечь тяжелые осложнения, которые характеризуются отеками, которые могут сопровождаться или не сопровождаться застойной сердечной недостаточностью. В таком случае необходимо немедленно прекратить терапию.

Печеночная или почечная недостаточность. Исследования из изучения эффективности и безопасности применения лекарственного средства с участием пациентов с нарушением функции почек или печенки не проводились. Соответственно заместительную терапию тестостероном таким пациентам следует проводить с осторожностью.

Сердечная недостаточность. Необходимо придерживаться осторожность относительно пациентов, у которой есть склонность к отекам, например в случае тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточности или ишемической болезни сердца поскольку лечение препаратами группы андрогенов может приводить к увеличению задержки натрия и воды. В случае тяжелых осложнений, которые характеризуются отеком с застойной сердечной недостаточностью или без такой, лечение следует прекратить немедленно(см. раздел "Побочные реакции").

Тестостерон может вызывать повышение артериального давления и препарат Небідо следует применять с осторожностью мужчинам с артериальной гипертензией.

Нарушение свертывания крови

Согласно основным правилам необходимо придерживаться условий выполнения внутримышечных инъекций пациентам с приобретенными или врожденными нарушениями свертывания крови.

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов производных кумаринов(см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует с осторожностью применять тестостерон пациентам с тромбофилией, поскольку у данной группы пациентов во время терапии тестостероном проводились писляреестрацийни исследования и наблюдались тромботични явления.

Другие состояния

С особенной осторожностью тестостерон следует применять у больных артериальной гипертензией, эпилепсией или мигренью, сахарным диабетом, поскольку может ухудшаться течение этих заболеваний.

У пациентов, которые получают андрогены и в которых достигнуто нормальные уровни тестостерону в плазме крови после заместительной терапии тестостероном, может наблюдаться повышение чувствительности до инсулина.

Определены клинические симптомы, такие как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, стойкие или частые эрекции могут указывать на передозировку андрогену и требуют коррекции дозы.

Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.

Следует предупредить спортсменов, которые получают заместительную тестостеронову терапию первичного и вторичного гипогонадизма, что действующее вещество лекарственного средства может давать позитивную реакцию теста на допинг.

Андрогены не подходят для применения с целью увеличения мышечной массы у здоровых лиц или для повышения физических возможностей.

Если симптомы гиперандрогении хранятся или возобновляются во время терапии в рекомендованных дозах, следует временно прекратить применение препарата Небідо.

Введение

Как и инъекции всех масличных растворов, инъекции препарата Небідо следует осуществлять точно и очень медленно(в течение 2 минут) внутримышечно. В одиночных случаях при введении маслянистых растворов может развиваться легочная микроэмболия, которая может привести к развитию таких симптомов как кашель, тревожность, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать во время инъекции или сразу после инъекции и является оборотными. Поэтому пациент должен находиться под надзором во время проведения инъекции и по ее завершению для того, чтобы вовремя выявить симптомы и признаки масличной микроэмболии легких. Обычно следует применять пидтримуючу терапию, например, назначения дополнительно кислородной терапии.

Сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций препарата Небідо.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат не назначается женщинам и не применяется беременным или женщинам, которые кормят груддю(см. раздел "Протипокзання").

Влияние на репродуктивную функцию. Заместительная тестостеронова терапия может подавлять сперматогенез, при этом такое притеснение имеет оборотный характер(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Небідо не влияет на способность руководить машинами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Инъекцию препарата Небідо(1 флакон содержит 1000 мг тестостерону ундеканоату) проводить 1 раз на 10-14 недели. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержка достаточного уровня тестостерону и не происходит кумуляции вещества.

Начало лечения

Перед началом лечения и в начале применения следует определять уровень тестостерону в сыворотке крови. В зависимости от сывороточной концентрации тестостерону и имеющихся клинических симптомов интервал между первыми инъекциями может быть короче, чем рекомендованные 10-14 недели при пидтримуючий терапии, и представлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой ударной дозе достигается быстро.

Индивидуальное корегування лечение

Необходимо придерживаться рекомендованного интервала между инъекциями, что представляет от 10 до 14 недель. Во время пидтримуючеи терапии следует проводить тщательный мониторинг сывороточного уровня тестостерону. В конце интервала между инъекциями рекомендуется регулярно измерять уровень содержимого тестостерону в сыворотке крови, также учитывая клинические симптомы. Значения концентрации тестостерону в сыворотке крови должны находиться в пределах нижней трети нормы. Если этот уровень является ниже нормы, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности удлинения данного интервала.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что необходимости коррекции дозы для пациентов данной категории нет(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не было проведено исследований относительно применения препарата Небідо пациентам с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан мужчинам при наличии опухоли печенки в данное время или в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с почечной недостаточностью

Не было проведено исследований относительно применения препарата Небідо пациентам с почечной недостаточностью.

Способ применения

Применяется внутримышечно.

Инъекцию следует делать очень медленно(в течение 2 минут). Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательным образом следить за тем, чтобы препарат Небідо вводился глубоко в мышцы ягодицы с соблюдением правил осуществления внутримышечных инъекций. При этом следует избегать проведения внутрисосудистых инъекций(см. раздел "Особенности применения"). Внутримышечные инъекции необходимо проводить сразу после открытия флакона(замечание относительно поведения изложенные в разделе "Особенные меры безопасности") .

Деть.

Небідо не показан для применения детям. Нет никаких клинически значимых данных относительно применения детям в возрасте до 18 лет(см. раздел "Особенности применения").

Передозировка

В случае передозировки не нужна специальная терапия. Может быть необходимым прерывания терапии препаратом или уменьшение дозы.

Побочные реакции

Относительно нежелательных эффектов, связанных с применением андрогенов, см. раздел "Особенности применения".

Самыми частыми нежелательными эффектами, которые возникают при применении препарата Небідо, являются акнет и боль в месте инъекции.

В жидких случаях при введении маслянистых растворов может развиваться микроэмболия легких, которая сопровождается такими симптомами, как кашель, одышка, тревожность, гипергидроз, боли в груди, головокружения, парестезия или потеря сознания. Эти реакции могут возникать во время введения инъекции или сразу после нее и имеют оборотный характер. Иногда сообщалось о случаях подозрения на микроэмболию легких в результате введения маслянистых растворов, как во время клинических исследований(с частотой ≥1/10000 и <1/1000 инъекции), так и во время писляреестрацийного приложения(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях подозрения на анафилактические реакции после инъекций препарата Небідо.

Андрогены могут убыстрять развитие бессимптомного рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Таблица 1 отображает побочные реакции, связанные с применением препарата Небідо согласно за классами систем органов(согласно MedDRA SOCs, версия 11.0). Отмечены ниже побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, распределенные за частотой возникновения в соответствии с такой градацией: часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100) и редко(≥1/10000, <1/1000). Побочные реакции наблюдались в ходе 6 клинических исследований
( N=3D 422) и рассматривались по меньшей мере как таковые, что имеют причинную связь с препаратом Небідо.

Таблица 1.

Относительная частота побочных реакций у мужчин по обобщенным данным 6 клинические исследования(N=3D422(100,0 %)), из которых 302 мужчины с гипогонадизмом получали внутримышечные инъекции 4 мл тестостерону ундеканоату 250 мг/мл и 120 мужчины получали инъекции 3 мл тестостерону ундеканоату 250 мг/мл.

* Такая частота наблюдалась во время применения лекарственных средств, которые содержат тестостерон.

** Частота основывается на количестве инъекций.

Для описания отдельной побочной реакции применяется наиболее приемлемый термин MedDRA. Синонимы и родственные состояния не отмечаются, но также должны учитываться.

1 Кожная сыпь, в том числе узловатые.

2 Мышечные расстройства: мышечные судороги, мышечное напряжение и миальгия.

3 Разные типы реакций в месте инъекции : боль, дискомфорт, зуд, эритема, гематома, раздражение, реакции в месте введения.

4 Гипергидроз: гипергидроз и ночная потливость.

Описание отдельных побочных реакций

В одиночных случаях легочная микроэмболия масличным раствором может привести к развитию таких симптомов, как кашель, диспноэ, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, тревожность, парестезия или обморок. Эти реакции могут возникать при инъекции или сразу после инъекции и является оборотными. Зафиксированы компанией или исследователями случаи, которые могут рассматриваться как легочная микроэмболия, редко определялись как в ходе клинических исследований(от ≥1/10000 к <1/1000 инъекции), так и при постмаркетинговом наблюдении(см. раздел "Особенности применения").

Также сообщали о таких побочных реакциях, как холестатическая желтуха, гепатит; обструкция мочевыводящих путей; нарушение обмена натрия, хлора, калия и кальция и неорганических фосфатов; нарушение толерантности к глюкозе; отеки, желудочно-кишечные кровотечения.

В добавление к вышеприведенным побочным реакциям при лечении препаратами, которые содержат тестостерон, наблюдались состояния раздраженности, враждебности, апноэ во сне, разные кожные реакции, в том числе себорея, повышенный рост волос, повышенная частота эрекций и в редких случаях - желтуха.

Лечение препаратами тестостерону в высоких дозах часто оборотно прерывает или уменьшает сперматогенез, в связи с чем уменьшается размер яичек. Заместительная терапия гипогонадизма тестостероном изредка может привести к персистуючих болезненных эрекций(приапизму). Высокие дозы или долгосрочное введение тестостерону изредка приводит к возникновению задержки жидкости и отеков.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 oС.

Несовместимость

Поскольку исследования относительно совместимости не проводились, не следует смешивать данный медицинский препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка

По 4 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.