Правафен

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПРАВАФЕН

(PRAVAFEN®)

Состав

действующее вещество: pravastatin sodium/fenofibrate;

1 капсула содержит правастатину натрию 40 мг и фенофибрату 160 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат; лактоза, моногидрат; аскорбилпальмитат; целлюлоза микрокристаллическая; повидон К29-32; натрию крохмальгликолят(тип А); магнию стеарат; тальк; триацетин; лаурилмакроголглицериди; макрогол 20000; гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы : желатин; индигокармин(Е 132); железа оксид черный(Е 172); титану диоксид(Е 171); железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размером 0, с корпусом свитло-зеленого цвета и крышечкой оливкового цвета, что содержат воскообразную массу бело-бежевого цвета и таблетку.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази в комбинации с другими гиполипидемичними средствами. Код ATХ C10B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Правафен содержит фенофибрат и правастатин, что имеют разный механизм действия и взаимно дополняют действие друг друга относительно снижения уровня липидов в сыворотке крови. Ниже приведено фармакодинамични/фармакокинетични свойства отдельных действующих веществ Правафену.

Фенофібрат

Фенофібрат - производная фиброевой кислоты, чья способность влиять на уровне липидов у человека реализуется через активацию рецептора, который активируется пролиферувальним фактором пероксисом типа альфа(PPARα). Исследования фенофибрату на фракциях липопротеина показали снижение уровней холестерина липопротеина низкой плотности(ЛПНЩ) и липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ). Уровень холестерина липопротеина высокой плотности(ЛПВЩ) часто растет. Уровни триглицеридов ЛПНЩ и ЛПДНЩ снижаются. Общий эффект заключается в уменьшении отношения липопротеина низкой и очень низкой плотности к липопротеину высокой плотности.

Гіполіпідемічні свойства фенофибрату, что наблюдаются в клинической практике, изучались в опытах in vivo на трансгенных мышах и на культурах человеческих гепатоцитов и объясняются активацией рецептора, который активируется пролиферувальним фактором пероксисом типа α (PPARα). С помощью этого механизма фенофибрат усиливает липолиз и выведение богатых на триглицериды частей из плазмы крови за счет активации липазы липопротеина и уменьшения образования апопротеину С-ІІІ. Активация PPARα также индуктирует усиление синтеза апопротеинив А-І, А-ІІ и холестерину ЛПВЩ.

Уровень мочевой кислоты в плазме крови также растет приблизительно на 20 % пациентов с гиперлипидемией, особенно у пациентов с заболеванием IV типа. Фенофібрат делает урикозуричний эффект, а потому является особенно полезным для таких пациентов.

Правастатин

Правастатин является конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарилкоферменту А(ГМГ-КоА) -редуктази - ферменту, который катализирует ранний этап, который ограничивает скорость биосинтеза холестерина и делает гиполипидемичний эффект за счет двух механизмов. Первым является оборотное и специфическое конкурентное ингибування ГМГ-КоА-редуктази, что вызывает умеренное притеснение синтеза внутриклеточного холестерина. Это приводит к увеличению количества ЛПНЩ-рецепторів на поверхности клеток и усиления рецептор-опосередкованого катаболизма и клиренса циркулирующего холестерина ЛПНЩ.

Второй механизм заключается в притеснении образования ЛПНЩ в результате ингибування печеночного синтеза холестерина ЛПДНЩ - предшественника холестерина ЛПНЩ.

Как у здоровых людей, так и у пациентов с гиперхолестеринемиею правастатин снижает такие показатели липидов : общий холестерин, холестерин ЛПНЩ, аполипопротеин В, холестерин ЛПДНЩ и триглицериды; зато уровни холестерина ЛПВЩ и аполипопротеин А повышаются.

Правафен

Соответствующие эффекты правастатину и фенофибрату взаимно дополняют друг друга. Правастатин является эффективнее для снижения уровней холестерина ЛПНЩ и общего холестерина, но делает лишь умеренный эффект относительно триглицеридов(ТГ) и холестерина ЛПВЩ, тогда как фенофибрат является эффективным для снижения уровней ТГ и повышение уровня холестерина ЛПВЩ, но менее эффективный относительно холестерина ЛПНЩ. Кроме этого, фибратам присущая способность изменять размер и плотность частей холестерина ЛПНЩ, благодаря чему они становятся менее атерогенными.

Доказано, что фибрати и статини в комбинации синергистично усиливают транскрипцийну активность рецепторов PPARα.

Клиническая эффективность и безопасность

Были проведены четыре многоцентровых исследования Правафену 40 мг/160 мг или правастатину 40 мг, или симвастатину 20 мг: 3 исследования включали 12-недельный рандомизированный, двойной слепой, активно контролируемый период с открытой фазой продолжения, а еще одно было 24-недельным открытым исследованием. Всего в этих исследованиях взяли участие 1637 пациенты, в которых не наблюдалось достаточного ответа на лечение правастатином 40 мг в виде монотерапии или симвастатином 20 мг, из стран Европы и США.

В базовом европейском многоцентровом 64-недельном клиническом исследовании, которое включало 12-недельный рандомизированный, двойной слепой, с двойной маскировкой, в 2 параллельных группах период исследования, 248 пациенты с высоким риском сосудистых заболеваний и дислипидемиею смешанного типа были рандомизированы к одной из двух групп лечения : Правафен 40 мг/160 мг или правастатин 40 мг. Рандомизировали только тех пациентов, которые не отвечали критерию целевых значений уровней холестерина ЛПНЩ и ТГ, определенному в рекомендациях Группы лечения взрослых Национальной образовательной программы по вопросам гиперхолестеринемии США(NCEP ATP III) (ЛПНЩ > 100 мг/дл и ТГ > 150 мг/дл) после 8 недель лечения правастатином 40 мг(1 таблетка 1 раз в сутки). Пациентов, которые принимали Правафен 40 мг/160 мг, сравнивали с теми, кто принимал правастатин 40 мг : Правафен значимое снижал уровни холестерина не-ЛПВЩ, холестерина ЛПНЩ и ТГ, а также значимое повышал уровни холестерина ЛПВЩ в сравнении с правастатином 40 мг(см. таблицу ниже).

Средние изменения в процентах от исходного уровня до недели 12 у пациентов, которые принимали Правафен 40 мг/160 мг или правастатин 40 мг один раз на сутки

а Количество пациентов

b Среднее изменение в процентах(наименьший квадрат среднего значения ± стандартная погрешность) между исходным значением, определенным после 8 недель лечения правастатином 40 мг, и значением после дополнительных 12 недели лечение Правафеном 40 мг/160 мг или правастатином 40 мг.

с Попарное р-значення является значимым, если представляет < 0,05.

Эффекты Правафену 40 мг/160 мг было подтверждено в подобном многоцентровом 64-недельном исследовании, которое включало 12-недельную рандомизированную, двойную слепую фазу, и проводилось в США с целью сравнения Правафену 40 мг/160 мг и фенофибрату 160 мг в виде монотерапии и правастатину 40 мг в виде монотерапии у пациентов из дислипидемиею смешанного типа. Также был установлен дополнительный благоприятный эффект Правафену 40 мг/160 мг относительно основных показателей липидов сравнительно с монотерапией правастатином 40 мг и фенофибратом 160 мг.

Педиатрические пациенты

Европейское агентство из оценки лекарственных средств отзывало требование представить результаты исследований Правафену во всех подгруппах педиатрической популяции с нарушением метаболизма липопротеина и гиперлипидемией других типов(см. раздел "Способ применения и дозы", где приведена информация относительно педиатрического приложения).

Фармакокинетика.

Клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия после одновременного введения фенофибрату и правастатину не наблюдалось.

Всасывание

Согласно результатам исследования с одноразовым введением Правафен являются биоэквивалентными комбинации фенофибрату и правастатину. Однако результаты исследования с многократным введением показали, что препарат не является биоэквивалентным, поскольку его биодоступность после многократного приема на 20 % ниже, чем биодоступность фенофибрату, что является компонентом комбинации. Это предопределено содержимым жиров в еде.

Таким образом, применения Правафену и свободное одновременное применение монокомпонентных препаратов фенофибрату и правастатину нельзя считать взаимозаменяемыми.

Фармакокінетичне исследования после одноразового приема Правафену проводили в состоянии натощак и после приема еды. Результаты этого исследования показали, что еда влияет на скорость и объем всасывания Правафену. Биодоступность фенофиброевой кислоты после одноразового приема комбинации фенофибрат/правастатин 160/40 мг более низкая в состоянии натощак. Снижение AUCt, AUC∞ и Cmax фенофиброевой кислоты(точечная оценка) представляло 30,94 %, 10,9 % и 68,71 % соответственно.

Биодоступность правастатину более высока после одноразового приема исследуемого препарата фенофибрат/правастатин 160/40 мг в состоянии натощак, чем после одноразового приема препарата после еды. Рост AUC∞, AUCt и Cmax представлял 111,88 %, 114,06 % и 115,28 % соответственно. Как и некоторые врачебные формы фенофибрату, фиксированную комбинацию рекомендуется принимать во время еды, поскольку биодоступность фенофибрату растет в случае приема с едой, а гиполипидемична эффективность правастатину при таких условиях не изменяется.

Правастатин

Правастатин принимают перорально в активной форме. Он быстро всасывается; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-1,5 часы после приема. В среднем всасывается 34 % принятой внутренне дозы с абсолютной биодоступностью 17 %.

Присутствие еды в желудочно-кишечном тракте предопределяет снижение биодоступности, но гипохолестеринемичний эффект правастатину не зависит от присутствия или отсутствия еды.

После всасывания 66 % правастатину испытывает пресистемного метаболизм в печенке, которая является первичным участком его действия и первичным участком синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНЩ. В исследованиях in vitro доказано, что правастатин транспортируется в гепатоциты и в значительно меньшем объеме увлекается другими клетками. Учитывая значительный пресистемний печеночный метаболизм концентрации препарата в плазме крови имеют лишь ограниченное значение для прогнозирования гиполипидемичного эффекта. Плазменные концентрации пропорциональны принятым дозам.

Фенофібрат

Максимальные плазменные концентрации(Cmax) достигаются через 4-5 часы после перорального приема. Плазменные концентрации стабильны на фоне непрерывного лечения у всех пациентов.

Всасывание фенофибрату растет в случае приема препарата во время еды. Влияние еды зависит от содержимого жиров : чем большее содержимое жиров, тем высшая биодоступность фенофибрату.

Распределение

Правастатин

Около 50 % циркулирующего правастатину связывается с белками плазмы крови. Объем распределения представляет приблизительно 0,5 л/кг. Небольшое количество правастатину попадает в грудное молоко человека.

Фенофібрат

Фенофіброєва кислота в значительном объеме связывается с альбумином плазмы крови(более чем 99 %).

Биотрансформация и выведение

Правастатин

Метаболизм правастатину при участии цитохрома Р450 является незначительным; препарат не считается субстратом или ингибитором Р-глікопротеїну, но является субстратом других белков-транспортеров.

После перорального приема 20 % начальной дозы выводится с мочой, а 70 % − с калом. Период полувыведения правастатину из плазмы крови представляет 1,5-2 часы.

После внутривенного введения 47 % дозы выводится путем почечной экскреции, а 53 % ‒ за счет билиарной экскреции и биотрансформации. Основным продуктом деградации правастатину является 3 -α-гидроксиизомерний метаболит. Этот метаболит предопределяет от одной десятой к одной сороковой части ингибуючеи активности исходного соединения по отношению к ГМГ-КоА-редуктази.

Системный клиренс правастатину представляет 0,81 л/год/кг, а почечный клиренс - 0,38 л/год/кг, что указывает на канальцеву секрецию.

Фенофібрат

Неизменен фенофибрат можно выявить в плазме крови, где основным метаболитом есть фенофиброева кислота. Препарат выводится преимущественно с мочой. Практически весь препарат выводится в течение 6 дней. Фенофібрат выводится по большей части в виде фенофиброевой кислоты и ее конъюгату из глюкуронидом. У пациентов пожилого возраста мнимый общий плазменный клиренс фенофиброевой кислоты не изменяется. Период полувыведения фенофиброевой кислоты из плазмы крови равняется приблизительно 20 часам.

Кинетические исследования после одноразового введения препарата и длительного лечения показали отсутствие кумуляции препарата. Фенофіброєва кислота не выводится с помощью гемодиализа.

Доклинические данные из безопасности

Безопасность одновременного применения правастатину и фенофибрату оценивали в исследованиях на животных. Токсикологические данные, полученные в исследованиях одновременного применения правастатину и фенофибрату, отвечают данным, полученным в исследованиях с применением правастатину и фенофибрату отдельно.

Правастатин

По результатам традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности после многократного введения и репродуктивной токсичности не было выявлено никаких других рисков для пациентов, кроме предсказуемых и предопределенных его фармакологическим действием.

Результаты исследований с многократным введением показали, что правастатин может вызывать гепатотоксичность разной степени и миопатию; в большинстве случаев влияние на эти ткани становилось очевидным только после введения препарата в дозах, что в 50 или больше раз превышают максимальную дозу для человека(выраженную в мг/кг). Генетико-токсикологічні исследования in vitro и in vivo не выявили никаких признаков мутагенного потенциала препарата. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности правастатину на мышах показали, что на фоне введения препарата в дозах 250 и 500 мг/кг/сутки(> 310 разы от максимальной дозы для человека в мг/кг) наблюдается статистически значимый рост частоты печинковоклитинних карцином у самцов и самок, а также аденом легких только у самок. Результаты 2-летнего исследования канцерогенности на крысах показали, что на фоне введения препарата в дозе 100 мг/кг/сутки(в 125 разы выше от максимальной дозы для человека в мг/кг) наблюдался статистически значимый рост частоты печинковоклитинних карцином только у самцов.

Фенофібрат

Долговременные исследования токсичности не дали важную информацию о специфической токсичности фенофибрату. Исследования мутагенности фенофибрату показали отсутствие мутагенного действия препарата. У животных после применения препарата в высоких дозах наблюдались опухоли печенки, которая объясняется пролиферацией пероксисом. Эти изменения являются специфическими для мелких грызунов и не наблюдаются у животных других видов. Значение для терапевтического применения препарата у человека эти данные не имеют.

В исследованиях на животных не было выявлено никаких существенных тератогенных эффектов. Эмбриотоксические эффекты наблюдались после применения препарата в дозах, которые вызывали токсичность у материнских животных. После применения препарата в высоких дозах наблюдали удлинение периода гестации и осложнение родов. Никаких признаков влияния на фертильность выявлено не было.

Клинические характеристики

Показание

Правафен показан для лечения взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца(ІХС), отнесенных к группе высокого риска, из дислипидемиею смешанного типа, который характеризуется высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем холестерина ЛПВЩ, с достаточно контролируемым уровнем холестерина ЛПНЩ на фоне лечения правастатином в дозировании 40 мг в виде монотерапии.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Тяжелое нарушение функции печенки, в том числе билиарный цирроз или активное заболевание печенки, включая стойкое повышение функциональных показателей печенки незъясованого генеза(в том числе повышение трансаминаз сыворотки крови) более чем втрое относительно верхнего предела нормы(ВМН) (см. раздел "Особенности применения").

- Возраст пациента до 18 лет.

- Умеренное или тяжелое нарушение функции почек(за клиренсом креатинина < 60 мл/мин.).

- Фоточувствительность или фототоксичные реакции на фоне лечения фибратами или кетопрофеном.

- Болезни желчного пузыря(см. раздел "Особенности применения").

- Хронический или острый панкреатит, кроме острого панкреатита, который является вторичным относительно тяжелой гипертриглицеридемии(см. раздел "Особенности применения").

- Беременность и кормление груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Миопатия та/або рабдомиолиз на фоне лечения статинами та/або фибратами в анамнезе или подтвержденное повышение уровня креатинфосфокинази(КФК) более чем в 5 разы от верхнего предела нормы(ВМН) на фоне предыдущего лечения статинами(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Официальные исследования взаимодействия Правафену не проводились; однако одновременное применение действующих веществ у пациентов в клинических исследованиях не обусловило ни одного непредсказуемого взаимодействия. Ниже приводится имеющаяся информация относительно отдельных действующих веществ(фенофибрату и правастатину).

Взаимодействия правастатину

Колестирамин/колестипол

Одновременное приложение обусловило снижение биодоступности правастатину приблизительно на 40-50 %. Клинически значимого снижения биодоступности или терапевтического эффекта после приема правастатину через час к или через четыре часа после приема колестирамину или через час к приему колестиполу не наблюдалось.

Циклоспорин

Одновременный прием правастатину и циклоспорину приводил к росту системной экспозиции правастатину приблизительно в 4 разы. У некоторых пациентов, однако, рост экспозиции правастатину может быть даже выраженнее. Рекомендуется клинический и биохимический мониторинг у пациентов, которые принимают такую комбинацию лекарственных средств.

Препараты, метаболизм которых происходит под воздействием цитохрома Р450

Правастатин не метаболизуеться под воздействием системы цитохрома Р450 в клинически значимом объеме. Поэтому препараты, метаболизм которых происходит при участии системы цитохрома Р450, или которые являются ингибиторами системы цитохрома Р450, можно добавлять к стабильным схемам лечения правастатином без риска повлечь существенные изменения плазменной концентрации правастатину, как это наблюдается с другими статинами. Отсутствие существенного фармакокинетичной взаимодействия было доказано, в частности, для нескольких лекарственных средств, которые являются субстратами/ингибиторами CYP3A4, например дилтиазему, верапамилу, итраконазолу, кетоконазолу, ингибиторов протеаз, грейпфрутового сока и ингибиторов CYP2C9(например флуконазол).

В одном из двух исследований взаимодействия из правастатином и эритромицином наблюдался статистически значимый рост площади под кривой(AUC) (70 %) и Cmax(121 %) правастатину. В подобном исследовании из кларитромицином наблюдался статистически значимый рост AUC(110 %) и Cmax(127 %). Хотя эти изменения были минимальными, одновременное применение правастатину с эритромицином или кларитромицином требует осторожность.

Фузидова кислота

Взаимодействие между правастатином и фузидовой кислотой повышает риск рабдомиолизу. Риск миопатии, в том числе рабдомиолизу, растет в условиях одновременного системного применения фузидовой кислоты и статинив. Применение такой комбинации может вызывать повышение концентрации обоих средств. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний, фармакокинетичний) все еще неизвестен. Сообщается о случаях рабдомиолизу(иногда с летальными последствиями) у пациентов, которые принимали такую комбинацию. Если лечение фузидовой кислотой необходимое, лечение правастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. См. также раздел "Особенности применения".

Другие лекарственные средства

В исследованиях взаимодействия не было выявлено статистически значимых отличий биодоступности после одновременного приема правастатину и ацетилсалициловой кислоты, антацидов(что принимались за 1 час до приема правастатину), никотиновой кислоты или пробуколу.

Взаимодействие фенофибрату

Секвестрант желчных кислот(ионообменные смолы)

Ионообменные смолы часто замедляют всасывание лекарственных средств, потому в случае одновременного применения фенофибрат следует принимать за 1 час до приема ионообменной смолы или через 4-6 часы после,, чтобы ионообменная смола не влияла на всасывание фенофибрату.

Пероральные антикоагулянты

Фенофібрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может вызывать повышение риска геморрагических осложнений. Рекомендуется уменьшить дозу антикоагулянту приблизительно на треть в начале лечения фенофибратом и потом постепенно откорректировать ее в зависимости от значения МНВ(международного нормализованного отношения). Таким образом, применять эту комбинацию не рекомендуется.

Циклоспорин

Сообщается о нескольких случаях тяжелого оборотного нарушения функции почек на фоне одновременного применения фенофибрату и циклоспорину. Следовательно, у таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек и прекратить лечение фенофибратом при наличии выраженных изменений лабораторных показателей.

Влияние еды

Правафен следует принимать с едой, поскольку еда повышает биодоступность фенофибрату(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Во всех клинических исследованиях пациентам советовали принимать Правафен ежедневно во время ужина и придерживаться пищевых ограничений, внедренных к началу терапии. Поскольку текущие данные относительно безопасности и эффективности были получены в условиях приема препарата с едой и при условии соблюдения назначенной диеты, рекомендуется принимать Правафен с едой(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Особенности применения

Фармакокінетичні свойства Правафену не является полностью идентичными свойствам одновременно применяемых соответствующих монопрепаратов, которые принимают вместе с богатой на жиры едой или натощак. Пациентам не следует переходить из одновременного приема отдельно фенофибрату и правастатину на Правафен(см. раздел "Фармакокинетика").

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Как и другие средства, которые снижают уровень липидов, правастатин или фенофибрат ассоциируются с появлением миалгии, миопатии и(очень редко) рабдомиолизу, что сопровождается или не сопровождается вторичной почечной недостаточностью. Рабдоміоліз - это острое потенциально летальное состояние скелетных мышц, которое может развиться в любое время на фоне лечения и характеризуется массивной деструкцией мышц, ассоциируемой со значительным повышением уровня КФК(конечно > 30 или 40 × ВМН), который вызывает миоглобинурию.

Риск мышечной токсичности растет в случае одновременного назначения фибрату и ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарилкоферменту А(ГМГ-КоА) -редуктази. Миопатию необходимо подозревать у каждого пациента, в которого наблюдаются непонятные симптомы со стороны мышц, такие как боль или болючисть, мышечная слабость или мышечные спазмы. В таких случаях следует определить уровень КФК(см. ниже).

Следовательно, прежде чем начинать лечение, следует тщательным образом оценить отношение потенциальных пользе и риску применения Правафену и обеспечить наблюдение за пациентом на предмет любых признаков мышечной токсичности. Некоторые факторы, а именно: возраст от 70 лет, нарушение функции почек, нарушения функции печенки, гипотиреоз, мышечная токсичность на фоне лечения статином или фибратом в анамнезе, наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе и злоупотребление алкоголем − повышают риск мышечной токсичности, а потому таким пациентам показанное определение уровня КФК к началу комбинированной терапии(см. ниже).

Правастатин не следует назначать одновременно с системным применением фузидовой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(иногда с летальными последствиями) у пациентов, которые принимали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статином следует приостановить на весь период принятия фузидовой кислоты. Пациентам рекомендуется немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся любые симптомы мышечной слабости, боль или болючисть в мышцах.

Терапию статином можно обновить через 1 неделю после последнего приема фузидовой кислоты. При исключительных обстоятельствах, если необходимо продолжить лечение фузидовой кислотой, например в случаях тяжелых инфекций, возможность одновременного применения правастатину и фузидовой кислоты рассматривают на индивидуальной основе, и лечения проводят под тщательным медицинским наблюдением.

К началу лечения

Прежде чем начать лечение, следует определить уровень КФК. Это нужно также для контроля в случаях его роста позже на фоне комбинированного лечения. Определены уровни КФК следует интерпретировать в контексте других вероятных факторов, которые могут вызывать транзиторное поражение мышц, например интенсивных физических упражнений или травмы мышц, и при необходимости повторить определение.

Если уровень КФК значительно повышен(> 5 разы × ВМН) на выходном уровни, определение следует повторить через 5-7 дни. Если результат анализа подтверждается, лечения начинать не следует(см. раздел "Противопоказания").

Во время лечения

Мониторинг уровня КФК рекомендуется систематически осуществлять каждые 3 месяцы в течение первых 12 месяцы комбинированного лечения и на усмотрение врача после окончания этого начального периода. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать о непонятной боли в мышцах, болючисть, слабость или спазмы. В таких случаях следует определить уровень КФК.

Если выявлено и подтверждено выраженное повышение(> 5 × ВМН) уровня КФК, лечения Правафеном следует прекратить. Вопрос относительно прекращения лечения препаратом также следует рассмотреть, если наблюдаются выраженные симптомы со стороны мышц, которые вызывают ежедневные неудобства(независимо от уровня КФК). Если у таких пациентов подозревается наследственная мышечная слабость, возобновление терапии Правафеном не рекомендуется.

Гепатобіліарні расстройства

Как и в связи из применением других гиполипидемичних средств, сообщалось о случаях умеренного повышения уровней трансаминаз у некоторых пациентов, которые принимали правастатин или фенофибрат. В большинстве случаев уровни печеночных трансаминаз возвращаются к исходным значениям, не предопределяя потребность в прекращении лечения этими лекарственными средствами.

Рекомендуется определять уровни трансаминаз каждые 3 месяцы в течение первых 12 месяцы лечение и на усмотрение врача после окончания этого начального периода.

Особенного внимания требуют пациенты, в которых наблюдается повышение уровней трансаминаз; если повышение уровней аспартатаминотрансферази(АСТ) и аланинаминотрансферази(АЛТ) превышает 3 × ВМН и является стойким, лечение препаратом следует прекратить.

Применение Правафену пациентам с болезнями печенки в анамнезе или пациентам, которые злоупотребляют алкоголем, требует осторожность.

Панкреатит

Сообщается о случаях панкреатита у пациентов, которые принимали фенофибрат или правастатин(см. раздел "Противопоказания"). Такие случаи могут объясняться недостаточной эффективностью препарата у пациентов с выраженной гипертриглицеридемией, прямым влиянием лекарственного средства или являть собой вторичное явление, вызванное образованием камней или билиарного сладжу в желчевыводящих путях, что приводит к обструкции общего желчного пролива.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Правафен противопоказанный пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(см. раздел "Противопоказания").

Рекомендуется систематически оценивать рассчитанный клиренс креатинина в начале лечения и каждые 3 месяцы в течение первых 12 месяцы комбинированной терапии и на усмотрение врача после окончания этого периода.

Если рассчитанный клиренс креатинина представляет < 60 мл/хв, лечение препаратом следует прекратить.

Интерстициальная болезнь легких

Сообщалось о редких случаях интерстициальной болезни легких в связи с применением некоторых статинив, в частности при длительной терапии(см. раздел "Побочные реакции"). Клинические проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и повышения температуры тела). Если у пациента подозревается развитие интерстициальной болезни легких, лечения Правафеном следует прекратить.

Холелитиаз

Фенофібрат может усиливать выделение холестерину в желчь, которая может привести к развитию холелитиаза. Если появляется подозрение на холелитиаз, показанное обследование желчного пузыря. Правафен следует отменить, если выявлены камни в желчном пузыре.

Явления венозного тромбоза

В исследовании FIELD зарегистрирован статистически значимый рост частоты тромбоэмболии легочной артерии(0,7 % в группе применения плацебо против 1,1 % в группе применения фенофибрату; р =3D 0,022) и статистически незначащий рост частоты тромбоза глубоких вен(плацебо 1,0 %[48/4900 пациенты] против фенофибрату 1,4 %[67/4895]; р =3D 0,074). Повышение риска явлений венозного тромбоза может быть связано с повышением уровня гомоцистеина, который является фактором риска тромбоза, а также других незъясованих факторов. Клиническое значение этих данных окончательно не выяснено. Следовательно, необходимая осторожность в случае применения препарата пациентам с тромбоэмболией легочной артерии в анамнезе.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что препараты класса статинив могут повышать уровень глюкозы крови, а у некоторых пациентов, отнесенных к группе высокого риска развития в будущем сахарного диабета, ‒ вызывать гипергликемию, которая является формальным основанием для назначения противодиабетического лечения. Этот риск, однако, нивелируется уменьшением риску для сосудистой системы, которая обеспечивается статинами, а потому не является причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты группы повышенного риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) нуждаются клинического и биохимического мониторинга в соответствии с национальными методическими рекомендациями.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Правафен

Данные относительно применения комбинации правастатину и фенофибрату беременными женщинами отсутствуют. Комбинация не изучалась в исследованиях репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Следовательно, поскольку правастатин противопоказанный(см. ниже) во время беременности, Правафен также противопоказанный во время беременности(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю

Правафен

Исследования Правафену на лактуючих самках животных не проводились. Следовательно, принимая во внимание противопоказание к применению правастатину во время лактации, Правафен противопоказанный во время кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

В исследованиях репродуктивной токсичности не наблюдалось влияния на фертильность ни фенофибрату, ни правастатину(см. раздел "Доклинические данные из безопасности").

Даны относительно влияния на фертильность комбинации фенофибрату и правастатину отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Правафен не влияет или незначительной мерой влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, руководя автомобилем или работая с механизмами, следует учитывать возможность возникновения головокружения и нарушения зрения, которые могут наблюдаться на фоне лечения.

Способ применения и дозы

К началу лечения Правафеном следует исключить вторичные причины комбинированной дислипидемии и назначить пациентам стандартную диету с низким содержанием холестерина и триглицеридов, которой необходимо придерживаться во время лечения.

Рекомендованная доза представляет 1 капсулу, которые принимаются один раз на сутки во время ужина. Поскольку препарат хуже всасывается из пустого желудка, Правафен следует обязательно принимать во время еды(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Следует продолжать придерживаться ограничений питания, введенных к началу лечения.

Мониторинг ответа на лечение осуществляется путем определения уровней липидов в сыворотке крови. Обычно после начала лечения Правафеном наблюдается быстрое снижение уровней липидов сыворотки крови, однако лечение следует отменить, если адекватный ответ не достигается в течение трех месяцев.

Особенные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Решение относительно начала лечения Правафеном следует принимать после оценки функции почек(см. раздел "Особенности применения"). Доступные данные относительно безопасности применения Правафену пациентам в возрасте от 75 лет ограничены, потому такое приложение требует осторожность.

Нарушение функции почек

Коррекция дозирования для пациентов с легким нарушением функции почек не нужна.

Правафен противопоказанный пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(определяется за клиренсом креатинина < 60 мл/хв, см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции печенки

Коррекция дозирования для пациентов с легким нарушением функции печенки не нужна. Правафен не рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции печенки и противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Деть.

Препарат не применяют детям.

Опыт применения Правафену педиатрическим пациентам за показанием "смешана дислипидемия" отсутствует(см. раздел "Противопоказания").

Передозировка

В случае передозировки следует назначить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия.

Правастатин

Случаи передозировки, о которых сообщалось, были бессимптомными и не сопровождались изменениями лабораторных показателей. Специфический антидот неизвестен. Если подозревается передозировка, назначают симптоматическое лечение и соответствующие поддерживающие мероприятия.

Фенофібрат

Специфический антидот неизвестен. Если подозревается передозировка, назначают симптоматическое лечение и соответствующие поддерживающие мероприятия. Фенофібрат не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Нежелательные реакции обычно были легкими и имели транзиторный характер.

Общие нежелательные реакции во время применения Правафену

Ниже приведена информация о клинических нежелательных реакциях, зарегистрированных исследователями.

Частоту нежелательных реакций определенно таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Скелетные мышцы: выражено и стойкое повышение уровня креатинфосфокинази(КФК) наблюдалось нечасто. В клинических исследованиях частота значительного повышения уровня креатинфосфокинази(КФК ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) отмечалась в 1,92 % пациентов, которые принимали Правафен. Клинически значимое повышение уровня креатинфосфокинази(КФК ≥ 5 × ВМН, ≤ 10 × ВМН) наблюдалось в 0,38 % пациентов, которые принимали Правафен. Клинически значимое повышение(КФК ≥ 10 × ВМН без симптомов со стороны мышц) наблюдалось в 0,06 % пациентов, которые принимали Правафен(см. раздел "Особенности применения").

Реакции со стороны печенки: выражено и стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось нечасто. В клинических исследованиях частота значительного повышения сывороточных трансаминаз(АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) отмечалось в 0,83 % пациентов, которые принимали Правафен. Клинически значимое повышение уровней сывороточных трансаминаз(АЛТ та/або АСТ ≥ 5 × ВМН) наблюдалось в 0,38 % пациентов, которые принимали Правафен(см. раздел "Особенности применения").

Дополнительная информация об отдельных действующих веществах комбинации с фиксированными дозами

Правафен содержит правастатин и фенофибрат. Ниже перечисленные связаны с применением лекарственных средств, которые в своем составе содержат правастатин или фенофибрат, другие нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе проведения клинических исследований и в период писляреестрацийного применения препарата и потенциально могут возникать на фоне применения Правафену. Категории частоты определенно на основе информации, приведенной в коротких характеристиках лекарственных средств правастатину и фенофибрату для ЕС.

* В исследовании FIELD(исследовании фенофибрату), рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном при участии 9795 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты случаев панкреатита у пациентов, которые принимали фенофибрат, сравнительно с теми, кто принимал плацебо(0,8 % против 0,5 %; р =3D 0,031). В том же исследовании было зарегистрировано статистически значимое увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии(0,7 % в группе применения плацебо против 1,1 % в группе применения фенофибрату; р =3D 0,022) и статистически незначащее увеличение частоты тромбоза глубоких вен(1,0 %[48/4900 пациенты] в группе применения плацебо против 1,4 %[67/4895 пациенты] в группе применения фенофибрату; р =3D 0,074).

В связи с применением некоторых статинив сообщалось о таких нежелательных явлениях:

- кошмары;

- ухудшение памяти;

- депрессия;

- редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно на фоне длительного лечения(см. раздел "Особенности применения");

- сахарный диабет: частота зависела от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте. Не нуждается специальных условий хранения.

Упаковка

По 30 капсулы в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

С.М.Б. Технолоджі СА

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Зонінг Ендюстріель - Рю дю Парк Ендюстріель 39, Марш-ан-Фаменн, 6900, Бельгия