Пеметрексед-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПЕМЕТРЕКСЕД-ВІСТА

(PEMETREXED-VISTA)

Состав

действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит пеметрекседу 100 мг(в виде пеметрекседу динатрию гемипентагидрату);

1 флакон содержит пеметрекседу 500 мг(в виде пеметрекседу динатрию гемипентагидрату);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), кислота хлористоводородная разведена*, натрию гидроксид*, вода для инъекций*, азот*.

*- используются только при производстве препарата но не присутствующие в готовом лекарственном средстве.

Врачебная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого к свитло-жовтого цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатним средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзалежни метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследование in vitro продемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу(TS), дегидрофолатредуктазу(DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу(GARFT), которые являются основными фолатзалежними ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспорт пеметрекседу к клетке происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, который связывает фолаты. Попав к клетке, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы за помощью энзиму фолилполиглютаматсинтетази. Поліглютаматні формы кумулюються в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Поліглютамація является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и меньшей мирою-у здоровых тканях. Метаболіти полиглютамату имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, которое приводит к более длительному действию препарата в малигнизованих клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO - 211H продемонстрировали синергичные эффекты при комбинировании пеметрекседу из цисплатином.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства пеметрекседу исследовались в 426 онкобольных пациентов с многочисленными одиночными опухолями после применения пеметрекседу как монотерапии путем 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, что равняется 9 л/м2. Исследование in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседу связывается протеинами плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70-90 % введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 часов после применения. Исследование in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3(транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседу представляет 91,8 мл/хв, а период полувыведения из плазмы - 3,5 часы у пациентов с нормальной функцией почек(клиренс креатинина 90 мл/хв).

Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и представляет 19,3 %. Общее системное влияние пеметрекседу(AUC) и максимальная концентрация в плазме растут пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседу является постоянной в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетични свойства пеметрекседу не влияет сопутствующее применение цисплатину. Применение перорально добавки фоллиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседу.

Клинические характеристики

Показание

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации из цисплатином показан для лечения пациентов с злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации из цисплатином показан для лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких, у которых не было прогресса заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед как монотерапия показан для лечения больных на мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Детский возраст.

Особенные меры безопасности.

Как и во время работы с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседу для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае, если раствор пеметрекседу попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседу попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседу. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния нужно лечить согласно местным стандартам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов(например аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

Сопутствующее применение веществ, которые также выводятся путем тубулярной секреции(пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседу. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства из пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательным образом контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией(клиренс креатинина ≥ 80 мл/хв) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП), таких как ибупрофен(>1600 мг/сутки) и аспирин(≥ 1,3 г/сутки), могут снижать выведение пеметрекседу и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной почечной функцией(клиренс креатинина ≥ 80 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести(клиренс креатинина 45-79 мл/хв) сопутствующего применения пеметрекседу с нестероидными противовоспалительными препаратами(например ибупрофеном или аспирином) в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, которые имеют длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дни до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПЗП необходимо, следует тщательным образом контролировать состояние пациента относительно явлений токсичности, особенно миелосупресии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед поддается незначительному метаболизму в печенке. Результаты исследований in vitro с микросомами печенки человека дают возможность допустить, что пеметрексед клинически не значимое ингибуе клиренс препаратов, какие метаболизуються с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Через повышенный риск тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельнисть коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНВ(международное нормализованное отношение), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместимое приложение противопоказано: вакцина против желтой лихоманки-через риск развития летальной генерализуемой вакцинной болезни.

Совместимое приложение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины(кроме вакцины против желтой лихорадки, совместимое приложение с которой противопоказано) -через риск системного, возможно летального, заболевание. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует(полиомиелит).

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, который проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии(или панцитопении); миелосупресия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Мієлосупресію у пациентов нужно контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов(АЧН) к значению ≥ 1,5×109/л, а числа тромбоцитов к значению ≥ 100×109/л. Уменьшение дозы в следующих циклах базируется на таких показателях, полученных из предыдущего лечения, : минимальное значение АЧН, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4-го степени, такой как нейтропения, фебрильна нейтропения и инфекция, с нейтропенией 3/4-го степени наблюдались, если предварительно применялись фоллиевая кислота и витамин В12. Поэтому пациенты, которые получают терапию пеметрекседом, должны получать фоллиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, которые не получали кортикостероиды. Предыдущее лечение дексаметазоном(или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/хв ограничен, потому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендовано избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин(> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседу, в день его приложения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которой назначенная терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дни до лечения, в день его приложения и в течение 2 дней после введения пеметрекседу.

Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его приложении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, в которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет.

Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральное потовыделение и асцит, не установленный в полной мере. В ходе исследования пеметрекседу 2-и фазы при участии 31 пациента с одиночными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях было выявленное отсутствие разницы в нормализованной за дозой концентрации в плазме или клиренсу пеметрекседу сравнительно с пациентами, у которых была отсутствующая жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседу пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседу в комбинации из цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию к та/або после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдали в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно при назначении комбинации пеметрекседу с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, в которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, потому совместимое применение ослабленных вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед может повлечь генетические нарушения. Половой зрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Принимая во внимание свойство пеметрекседу вызывать необоротное бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры относительно хранения спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, которые получали лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит приблизительно 54 мг натрия на флакон, что нужно учитывать, если пациент находится на диете с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может повлечь генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных относительно применения пеметрекседу беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев неотложной потреби-писля тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает пеметрексед в грудное молоко. Не исключены появления побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения пеметрекседом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никакие исследования относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, потому пациентам следует быть внимательными во время управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять под надзором квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение комбинации из цисплатином.

Рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Віста представляет 500 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатину представляет 75 мг/м2 ППТ в виде инфузии, которая вводится в течение 2 часов, приблизительно через 30 минуты по завершению инфузии пеметрекседу в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить к или/и после введения цисплатину.

Применение как монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких(НДРЛ) потом предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Віста представляет 500 мг/м2 ППТ в виде внутривенной инфузии, которая вводится в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседу, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероиду должна быть эквивалентная 4 мг дексаметазона перорально дважды на день.

Для уменьшения токсичности пациентам, которые получают лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фоллиевой кислоты или мультивитамины, которые содержат фоллиевую кислоту(350-1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседу следует принять не менее 5 суточных доз фоллиевой кислоты, прием фоллиевой кислоты должен продолжаться в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседу. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседу и 1 раз через каждые 3 циклы после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседу.

Мониторинг.

У пациентов, которые получают пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печенки и почек. Абсолютное число нейтрофилов(АЧН) должно представлять ³ 1,5×109/л, а тромбоцитов - ³ 100×109/л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы(ЛФ), аланинаминотрансферази(АлАт) и аспартатаминотрансферази(АсАт) не должен превышать норму больше чем в 3 разы. Приемлемым считается превышение уровней ферментов ЛФ, АлАт и АсАт не более как в 5 разы сверх нормы при условии наличия опухоли печенки.

Модификация дозы.

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для возобновления. После возобновления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, чтобы отвечают применению Пеметрекседу как монотерапии или в комбинации из цисплатином.

Таблица 1

Модификация дозы пеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Гематологическая токсичность

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США,(СТС v2.0; NCI 1998) отвечают определению кровотечения ³ КЗТ 2-й степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности(за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введения пеметрекседу следует прекратить к достижению низших значений или таким значениям, которые бы отвечали выходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенных в таблице 2.

Таблица 2

Модификация дозы пеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Негематологическая токсичность a, b

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США(СТС v2.0; NCI 1998).

b Кроме нейротоксичности.

Рекомендованная модификация дозы пеметрекседу и цисплатину в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию следует прекратить.

Таблица 3

Модификация дозы пеметрекседу(комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатину.

Нейротоксичность

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США(СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию препаратом Пеметрексед‒Віста следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-й или 4-й степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют высший риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствующая необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью(определенной за стандартной формулой Кокрофта‒Гольта или за скоростью клубочковой фильтрации(ШКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m, - DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировки дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/хв, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/хв была недостаточной, чтобы разработать рекомендации относительно дозирования отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседу пациентам, в которых клиренс креатинина < 45 мл/хв, не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связка между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседу. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печенки, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхнего предела нормы(ВМН) или аминотрансфераз в > 3 разы от ВМН(отсутствующие метастазы в печенке), или в > 5 разы от ВМН(наличие метастазов в печенке), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережение относительно приготовления и применения лекарственного средства Пеметрексед-Віста изложенные в разделе "Особенные меры безопасности". Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации из растворения и разведения пеметрекседу нижеприведены.

Рекомендации относительно применения

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику во время растворения и дальнейшего разведения пеметрекседу для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Каждый флакон содержит излишек пеметрекседу для обеспечения получения дозы, которая отмечена на маркировке.

3. Растворить содержимое 500 мг флакона с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(без консервантов) для получения раствора, который содержит 25 мг/мл пеметрекседу. Осторожно стряхивать каждый флакон к полному растворению лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачный, от бесцветного к желтому или зелено-желтому цвету без посторонних включений. рН полученного раствора представляет 6,6‒7,8. НЕОБХОДИМОЕ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседу дальше нужно развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида(без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседу для инфузий, приготовленный, как описано выше, является совместимым с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально для выявления твердых частиц и обесцвечения перед введением. В случае наличия посторонних частей раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседу предназначен для индивидуального использования. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть. Отсутствующие релевантные данные относительно применения пеметрекседу в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпание. Предсказуемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, который проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея та/або мукозит.

Лечение. Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолинату фоллиевой кислоты.

Побочные реакции

Побочные реакции при применении пеметрекседу, как в монотерапии, так и при комбинированном приложении, о которых чаще всего сообщалось: супрессия костного мозга, который проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, которая проявляется как анорексия, тошнота, блюет, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, аллопецию, слабость, дегидратацию, высыпание, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщалось о синдроме Стівенса-Джонсона и токсичном эпидермальном некролизе.

Ниже приведенная таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином из пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Таблица 4

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности(версия 2.0), кроме критерия "снижения клиренса креатинина"**.

** Этот срок происходит из раздела СТС "Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей".

*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC(версия 2.0; NCI 1998), аллопеция и нарушение вкусовых ощущений должна отмечаться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5 % предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связаны с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC- токсичность, которая наблюдалась в > 1 % и £ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильну нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гамма-глутамилтрансферази(ГГТ), крапивницу и боль в груди.

Клинически значимая CTC- токсичность, которая наблюдалась у £ 1 % пациента, отобранного случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.

В таблице 5 отмечена частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фоллиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациенты, отобранные случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предыдущую химиотерапию.

Таблица 5

* Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC за лабораторными значениями для каждой степени токсичности(версия 2.0).

** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC(версия 2.0; NCI 1998), аллопеция должна отмечаться как токсичность 1-й или 2-й степени.

В этой таблице 5 % предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связаны с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC- токсичность, которая наблюдалась в ³ 1 % и £ 5%(часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильну нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформну эритему и боль в животе.

Клинически значимая CTC- токсичность, которая наблюдалась в < 1 % (редко) пациента, отобранного случайным путем для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3-й и 4-й степени были подобные интегрированным результатам фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом(n =3D 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении(12,8 % против 5,3 % соответственно) и повышения уровня аланинаминотрансферази(15,2 % против 1,9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, были результатом расхождений в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, которые не получали химиотерапию, и тех, которые получали интенсивную предыдущую терапию рака молочной железы, с уже имеющимися метастазами в печенку та/або исходными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 отмечена частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациенты, отобранные случайным путем для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован мисцеворозповсюджений или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

* Р-значення ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фішера.

** В соответствии с критериями Национального института рака, США, СТС(версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, СТС(версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и аллопеция должны отмечаться как степень 1 или 2.

В этой таблице 5 % предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связаны с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1 % и £ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильну нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациента, отобранного случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, загруднинний боль, аритмию, двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность была одинакова во всех популяциях пациентов, которые принимали пеметрексед из цисплатином, независимо от пола.

В таблице 7 отмечена частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в > 5 % из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным путем для терапии плацебо, в ходе исследования поддерживающей терапии с применением исключительно пеметрекседу(исследование JMEN) и для поддерживающей терапии пеметрекседом в ходе длительного пидтримуючего исследования с применением исключительно пеметрекседу(исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фоллиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7.

АлАт - аланинаминотрансфераза; АсАт - аспартатаминотрансфераза; NCI - Национальный институт рака, США; СТСАЕ - общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты : очень часто - ³ 10 %; часто - > 5 % и < 10 %. В этой таблице 5 % предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связаны с пеметрекседом.

** Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC за лабораторными значениями для каждой степени токсичности(версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях отвечает требованиям СТСАЕ, версия 3.0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований пидтримуювальной терапии пеметрекседом JMEN(N =3D 663) и PARAMOUNT(N =3D 539).

**** Обобщенный срок, который включает повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ³ 1 % и £ 5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает фебрильну нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, аллопецию, высыпание/зуд, лихорадку(без нейтропении), заболевание глаз(включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациента, отобранного случайным путем для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформну эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию.

Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом(N =3D 800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, которые получили ≤ 6 циклы поддерживающего лечения пеметрекседом(N =3D 519), сравнительно с пациентами, которые получили > 6 циклы лечения пеметрекседом(N =3D 281). Повышение частоты возникновения побочных реакций(всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3-й или 4-й степени наблюдалось с увеличением длительности применения пеметрекседу(≤ 6 циклів-3,3%; > 6 циклів-6,4%; р =3D 0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3-й, 4-й и 5-й степеней с увеличением длительности применения.

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнениях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, в которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении нечасто сообщалось в ходе клинических исследований пеметрекседу.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях колитив(включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаления слепой кишки) у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

В ходе клинических исследований нечасто сообщалось о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, которые лечились пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, которые получали лечение пеметрекседом, сообщалось нечасто.

О случаях эзофагита/ радиационного эзофагита сообщалось нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседу.

О случаях сепсиса, иногда летальные, сообщалось часто в ходе клинических исследований пеметрекседу.

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседу наблюдались нижеозначенные побочные реакции.

Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами.

Нечасто сообщалось о случаях радиационного пневмонита у пациентов, которые получали радиационную терапию к, под время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщалось о случаях "радиационной памяти" у пациентов, которые раньше получали радиационную терапию.

Нечасто сообщалось о случаях периферической ишемии, которая порою приводила к некрозу конечности.

Редко сообщалось о буллезных состояниях, в т. ч. синдром Стівенса ‒ Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были летальны.

Редко сообщалось об имуноопосередковану гемолитическую анемию у пациентов, которые получали пеметрексед.

Редко сообщалось о случаях анафилактического шока.

Срок пригодности. 3 годы.

Приготовленный раствор. В случае соблюдения рекомендаций из приготовления растворенный лиофилизат и раствор для инфузий препарата не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного лиофилизата и раствора для инфузий пеметрекседу наблюдалась в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий пеметрексед следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2‒8 °C не больше 24 часов.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Пеметрексед несовместимый с растворителями, которые содержат кальций, например с раствором Рінгера. Исследования относительно несовместимости пеметрекседу отсутствуют, потому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Упаковка. Порошок лиофилизированный по 100 мг в флаконах бесцветного стекла вместимостью 10 мл и по 500 мг в флаконах бесцветного стекла вместимостью 25 мл, с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip - top. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Сінтон Хіспанія, С. Л.

Сінтон с.р.о.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.

Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.