Ириновиста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІРИНОВІСТА

(IRINOVISTA)

Состав

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлориду тригидрату 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит(Е 420), кислота молочная, натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета, который имеет расцветку не больше чем GY3, свободен от видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотекан есть полусинтетическим производным камптотецину. ІриноВіста ‒ это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической, сравнительно с иринотеканом, относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим к S- фазы клеточного цикла.

Были случаи, когда иринотекан и SN - 38 in vitro не распознаются в значительной степени Р-глікопротеїном мультирезистентным белком и делают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину. Больше того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують Р-глікопротеїн мультирезистентный белок(винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата

ІриноВіста, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

- Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

· В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые раньше не получали лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата "1 раз на 2 недели"(см. раздел "Способ применения и дозы") или "1 раз в неделю". При режиме лечения "1 раз на 2 недели" на 1-й день после введения иринотекану в дозе 180 мг/м2 поверхности тела(1 раз на каждые 2 недели) проводить инфузии фолиниевой кислоты(200 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ(400 мг/м2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м2 поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиниеву кислоту и 5-фторурацил вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения "1 раз в неделю" в течение 6 недель после введения иринотекану в дозе 80 мг/м2 поверхности тела проводят инфузии фолиниевой кислоты(500 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацилу(2300 мг/м2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекану оценивали в 198 пациентов.

НЗ: Не значимый.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы "1 раз в неделю" частота развития диареи тяжелой степени представляла 44,4 % у пациентов, которые получали иринотекан, и 25,6 % ‒ у пациентов, которые получали лишь 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени(количество нейтрофилов меньше 500 клеток/мм3) представляла 5,8 % у пациентов, которые получали иринотекан, и 2,4 % у пациентов, которые получали лишь 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана к окончательному ухудшению состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекан была значительно больше, чем в группе лечения лишь 5-ФУ/ФК(р =3D 0,046).

Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ - C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения показателя Глобального Состояния Здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекану были немного лучшими(хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

· В комбинированной терапии из бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумабу в комбинации из іринотекан/5-ФУ/ФК как лечение первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы ІІІ с активным контролем(исследование AVF2107g). Добавление бевацизумабу к комбинации іринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, избранные по возрасту, статью, состоянием здоровья, расположением первичной опухоли, количеством пораженных органов и длительностью метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

а - 5 мг/кг через каждые 2 недели;

бы - сравнительно с контрольной группой.

· В режиме комбинированной терапии из цетуксимабом.

Рандомизированное исследование EMR 62 202‒013 с участием 599 пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые раньше не получали лечения, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимабу и иринотекану из или без добавлением инфузий 5-фторурацилу/фолиниевой кислоты(5-ФУ/ФК) (599 пациенты). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, которые характеризовались диким типом этого гена, представляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведено в таблице ниже.

ДІ - доверительный интервал.

· В комбинированной терапии из капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы(CAIRO) подтверждают применение капецитабину в начальной дозе 1000 мг/м2 поверхности тела(в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации из иринотеканом как терапии терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациенты было рандомизировано в группы последовательного лечения(n=3D410) или комбинированной терапии(n=3D410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии(капецитабин в дозировании 1250 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки в течение 14 дней), терапии второй линии(иринотекан 350 мг/м2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии(капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии(капецитабин в дозировании 1000 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом(250 мг/м2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии(капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживания без прогресса в группе пациентов, которые начали получать лечение, представляла 5,8 месяца(95 % ДІ: 5,1‑6,2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапией и 7,8 месяца(95 % ДІ: 7,0‑8,3 месяца) для XELIRI(р =3D 0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы ІІ(AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабину в начальной дозе 800 мг/м2 поверхности тела(в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом как терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациенты было рандомизировано для лечения комбинацией капецитабину и иринотекану(XELIRI) и бевацизумабом : капецитабин(800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан(200 мг/м2 поверхности тела в виде инфузии длительностью 30 минуты в 1-й день каждого цикла длительностью 3 недели) и бевацизумаб(7,5 мг/кг в виде инфузии длительностью 30‒90 минуты в 1-й день каждого цикла длительностью 3 недели); в целом 118 пациенты было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации из оксалиплатином и бевацизумабом : капецитабин(1000 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин(130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1 день каждого цикла длительностью 3 недели) и бевацизумаб(7,5 мг/кг в виде инфузии длительностью 30‒90 минуты в 1-й день каждого цикла длительностью 3 недели). Выживание без прогресса через 6 месяцы в группе пациентов, которые начали получать лечение, представляло 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % - в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа(полный и частичный ответ) представляла 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

- Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования ІІ/ІІІ фазы с применением схемы дозирования 1 раз на 3 недели для лечения больше чем 980 пациенты с метастатическим колоректальным раком, в которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекану оценивали в 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденный прогресс заболевания на при применении 5-ФУ.

НЗ : не применимо.

* : Статистически значимая разница.

В исследованиях ІІ фазы, проведенных с участием 455 пациенты с применением схемы дозирования 1 раз на 3 недели выживания без прогресса через 6 месяцы представляло 30 %, а медиана выживания представляла 9 месяцы. Медиана к прогрессу представляла 18 недели.

Также были проведенные исследования ІІ фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий длительностью 90 хв еженедельно в течение 4 недель с дальнейшим периодом отдыха длительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана к прогрессу представляла 17 недели, а медиана выживания представляла 10 месяцы. Профиль беспечности, что наблюдался у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м2 поверхности тела, был подобным показателям, полученным в исследованиях схемы введения иринотекану 1 раз на 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 11 дни.

· В комбинированной терапии из цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекану.

Эффективность применения комбинации цетуксимабу и иринотекану исследовали в 2-х клинических исследованиях. В целом комбинированную терапию получили 356 пациенты с метастатическим колоректальным раком, что експресував рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно - пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекану оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья за Карновським представлял 60 баллы, но в большинстве пациентов - ≥ 80 баллам.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202‒007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом(218 пациенты) с монотерапией цетуксимабом(111 пациента).

В открытом исследовании IMCL CP02 - 9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию(138 пациенты).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

ДІ - доверительный интервал.

1 - частота контроля болезни(пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение по меньшей мере 6 месяцы).

2 - частота объективного ответа(пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживания без прогресса комбинация цетуксимабу и иринотекану является эффективнее, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влиянию на общую выживаемость(соотношение рисков 0,91, значение р =3D 0,48).

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые имели место при применении иринотекану(например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

· Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты анализа цели свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или гомозигота за алелем UGT1A1*28(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлена.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

На данное время недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании И фазы с участием 60 пациенты, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс иринотекану из плазмы крови представлял 15 л/год/м2, а объем распределения в равновесном состоянии(Vss) равнялся 157 л/м2 поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы в первой фазе трехфазной модели равнялся 12 минуты, во второй фазе - 2,5 часы, а период полувыведения равнялся 14,2 часы. Выведение SN - 38 носит двухфазный характер, а средняя длительность периода полувыведения этого соединения равняется 13,8 часы. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг-год/мл и 451 нг-год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекану был проведен в выборке 148 пациенты с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях ІІ фазы. Фармакокінетичні параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобными параметрам, полученным во время исследований И фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекану(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально к дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы in vitro представляло приблизительно 65 % для иринотекану и приблизительно 95 % для SN - 38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением иринотекану, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что больше 50 % введенной внутривенно дозы иринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом(преимущественно с помощью желчи) и 22 %‒с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгату с помощью печенки и почек(менее 0,5 % дозы иринотекану). Считается, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Дальше в порядке снижения количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 проявляет значимое цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы клиренс иринотекану снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела иринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела иринотекану пациентам с нормальными показателями функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия пациентам, которым установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом ІриноВісту можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, которые раньше не получали лечения от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом ІриноВісту можно применять как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) ІриноВісту можно применять как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание.

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику(см. раздел "Особливостіо применения").

Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных компонентов препарата ІриноВіста.

Период кормления груддю.

Уровень билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы.

Тяжелая недостаточность костного мозга.

Состояние здоровья за индексом ВОЗ >2.

Сопутствующее лечение зверобоем.

Живые атенуйовани вакцины.

Полная информация относительно противопоказаний цетуксимабу или бевацизумабу или капецитабину приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанное одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом ІриноВіста(см. раздел "Противопоказания").

- Вакцина против желтой лихорадки‒через риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

- Зверобой снижает уровень SN - 38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики(n =3D 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %. Потому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом.

- Живые атенуйовани вакцины - через риск развития системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом в результате основного заболевания. Одновременное применение живых атенуйованих вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и на сквозняке 6-ти месяцев после окончания химиотерапии. Возможное применение инактивированных вакцин(вакцина полиомиелита), но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендовано одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом ІриноВіста.

Одновременное применение иринотекану и индукторов/ингибиторов цитохром P450 3A4(CYP3A4) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекану, следует его избегать. (см. раздел "Особенности применения").

Сильные индукторы CYP3A4 та/або UGT1A1(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин:

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы(например кетоконазол) или индукторы(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду, и приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть обусловлено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

Фенитоин - через риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под воздействием фенитоину.

Сильные ингибиторы CYP3A4(например, кетоконазол, итроконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) :

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту APC на 87 %, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109 % сравнительно с применением иринотекану как монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1(например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) :

Одновременное применение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4(например, кризотиниб, иделализиб) :

Риск увеличения токсичности иринотекану в результате снижения его метаболизма при одночасном приложении из кризотинибом или иделализибом.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом ІриноВіста следует с осторожностью.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболичних явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Иммунодепрессанты(например, циклоспорин, такролимус) - через риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечного взаимодействия : невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан делает антихолинестеразну действие, препараты, которые также делают антихолинестеразну действую, могут увеличивать длительность нейромышечного блокирования сульфаметонию, и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации.

5-фторурацил/фолинова кислота: одновременное приложение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Бевацизумаб: Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику иринотекану и его активного метаболиту SN - 38. Однако это не исключает никакого повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация относительно влияния цетуксимабу на профиль беспечности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует.

Особенности применения.

Применять препарат ІриноВіста следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять лишь под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях ІриноВісту необходимо применять лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего положения за индексом ВОЗ ‒ 2.

- В отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения иринотекану, и в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения иринотекану. Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, в которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. В случае отсутствия надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стульев пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили ІриноВісту. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее своего врача из отделения, в котором пациенту вводили ІриноВісту.

Рекомендованное на данное время противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение и по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стульев. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, которая сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациент необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, которая хранится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью даже пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении III - IV степени в соответствии со Шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака(NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым раньше проводили облучение органов малого таза/брюшной полости сравнительно с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или больше также имели значительно высшую вероятность возникновения нейтропении III - IV степени во время первого цикла терапии сравнительно с пациентами, в которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения препаратом ІриноВіста рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении(температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендовано уменьшить дозу в дальнейших циклах лечения(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение со стороны печенки.

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‑3 разы следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекану(см. раздел "Фармакокинетика") и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы - см. раздел "Противопоказания".

Тошнота и блюет.

Перед началом каждого курса лечения препаратом ІриноВіста рекомендуется с профилактической целью применять антиблювальни препараты. При применении иринотекану часто сообщали о возникновении тошноты и блюет. Пациенты с блюет, который сопровождается отсроченной диареей, нуждаются госпитализации в кратчайший срок для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергичний синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний(см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с разными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекану, связывают с антихолистеразной активностью начального соединения иринотекану. Предусматривается, что при применении высших доз иринотекану частота их возникновения будет расти.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергичним синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата ІриноВіста рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны нечастые случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. К факторам риска, возможно, связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных относительно легких, лучевую терапию и колониестимулюючи факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска к началу и во время лечения иринотеканом следует тщательным образом наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендовано промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печенки, пациентам пожилого возраста дозу препарата ІриноВіста следует подбирать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Пациентам не следует применять ІриноВісту к исчезновению обструкции кишечнику(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма в результате тошноты, блюет или диареи. Кроме того, приходили сообщения об одиночных случаях нарушения функции почек в результате синдрома лизиса опухоли.

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию(см. раздел "Побочные реакции"). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются тщательного надзора. Следует принять меры для возведения к минимуму всех факторов риска, которые поддаются регулированию(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, которые имели множественные факторы риска в добавление к основному новообразованию, применению иринотекану в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений(легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным в результате влияния препаратов для химиотерапии(в том числе иринотекану) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным следствием. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Позволяется применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию(например облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может понадобиться корректировка дозы препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D- сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием в результате диареи та/або блюет, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев по завершению лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(например кетоконазол) или индукторами(например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Период беременности.

Данных относительно применения иринотекану беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекану, не следует применять ІриноВісту в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления груддю.

Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, или проникает иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения препаратом ІриноВіста кормления груддю следует приостановить(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата ІриноВіста и рекомендовать им при возникновении отмеченных выше симптомов не руководить автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения лишь взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата ІриноВіста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирать откалиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата ІриноВіста из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, что содержит 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательным образом перемешивать раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендованные дозы препарата.

При монотерапии препарат ІриноВіста обычно назначать 1 раз на 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходим более тщательный надзор или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата(см. раздел "Фармакологические свойства").

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение) : рекомендованная доза препарата ІриноВіста представляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30‒90 минуты через каждые 3 недели(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная терапия(для пациентов, которые раньше не получали лечения) : эффективность и безопасность применения ирингтекану в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по следующей схеме дозирование(см. раздел "Фармакодинамика") - иринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата ІриноВіста представляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенные путем внутривенной инфузии длительностью 30‒90 минуты 1 раз на 2 недели с дальнейшим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацилу. Обычно следует применять такую же дозу иринотекану, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекану. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Коррекция дозы.

Іринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций к степени 0 или 1 за шкалой NCI - CTC(общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата ІриноВіста и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1‒2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата ІриноВіста та/або 5-ФУ следует уменьшить на 15‒- 20 %:

- гематотоксичнисть(нейтропения IV степени, фебрильна нейтропения(нейтропения III‑IV степени, которая сопровождается лихорадкой II‑IV степени), тромбоцитопения и лейкопения(IV степени));

- негематологическая токсичность(III‑IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки.

Длительность лечения.

Лечение препаратом ІриноВіста следует продолжать к объективному прогрессу заболевания или к развитию признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Монотерапия.

- Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата ІриноВіста необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою, больше на 50 %, клиренс иринотекану снижается(см. раздел "Фармакокинетика"), в результате чего растет риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 1,5 раза рекомендованная доза препарата ІриноВіста представляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5‒3 разы рекомендованная доза препарата ІриноВіста представляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы больше чем в 3 разы не следует применять ІриноВісту(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Информация относительно применения иринотекану в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печенки отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять ІриноВісту пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования относительно применения иринотекану такой категории пациентов не проводили(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетичних исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательным образом подбирать дозу, поскольку у таких пациентов намного чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются более интенсивного надзора(см. раздел "Особенности применения").

ІриноВісту следует готовить к применению, подобно другим противоопухолевым препаратам и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательным образом вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки ‒следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, которые применяют для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского заведения, которые применяются к цитотоксическим препаратам.

Деть. Препарат предназначен для лечения лишь взрослых пациентов.

Передозировка.

Были полученные сообщения о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз иринотекану, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату ІриноВіста не существует. Следует проводить максимально интенсивное пидтримуюче лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Даны относительно побочных реакций были тщательным образом собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления нижеприведена. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение похожих побочных реакций.

Самыми распространенными(≥ 1/10) дозолимитуючими побочными реакциями иринотекану являются отсроченная диарея(возникает больше чем через 24 часы после введения препарата) и расстройства со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения есть дозолимитуючим токсичным эффектом. Нейтропения имела оборотный характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов представляло 8 дни.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергичний синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и разные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, что возникали в течение инфузии иринотекану или на протяжении первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина(см. раздел "Особенности применения").

Монотерапия.

О следующих побочных реакциях, что, возможно или наверное, были связаны с введением иринотекану, сообщали в 765 пациентов, которые получали рекомендованную дозу 350 мг/м2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто(³ 1/10), часто(от ³ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ³ 1/1000 к < 1/100), редко(³ 1/10000 к < 1/1000) и очень редко(< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведенные в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом(по схеме 350 мг/м2 каждые 3 недели), :

- Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергичний синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, блюет, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: аллопеция(оборотная).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз(АЛТ и АСТ), повышения уровня билирубина, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций(при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций из контроля диареи. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась в 14 %. Среднее время до появления жидких стульев после инфузии иринотекану представляло 5 дни.

Тошнота и блюет имели тяжелый ход в приблизительно 10 % пациентов, которые получали протиблювальни препараты.

Запор наблюдался в менее чем 10 % пациенты.

Нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень хода(количество нейтрофилов < 500 клетки/мм3) наблюдалась в 22,6 % пациентов. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, в 18 % количество нейтрофилов была менее 1000 клеток/мм3, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов < 500 клетки/мм3.

Полное возобновление показателей обычно длилось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась в 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5,3 % пациентов(1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному следствию.

Об анемии сообщали приблизительно в 58,7 % пациентов(8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопения(< 100000 клетки/мм³) наблюдалась в 7,4 % пациентов(1,8 % всех циклов терапии), среди которых в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы терапии) количество тромбоцитов были на уровне £ 50000 клеток/мм3.

У почти всех пациентов возобновление показателей длилось до 22 дней.

Острый холинергичний синдром.

Транзиторный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов, которые получали монотерапию.

Астения имела тяжелый ход в менее 10 % пациентов, которые получали монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекану не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась в 12 % пациентов, которые получали монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациенты соответственно в случае отсутствия прогрессирующих метастазов в печенке.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось в 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекану или наоборот. Во время комбинированной терапии из цетуксимабом приходили сообщения о дополнительных побочных реакциях, которые ожидаются при применении цетуксимабу(например угревая сыпь в 88 % случаи). Информация относительно побочных реакций комбинированного применения иринотекану и цетуксимабу также приведена в инструкции для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Дальше приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, которые получали капецитабин в комбинации из иринотеканом, в добавление к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высшей частотой сравнительно с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций : тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций : реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции III и IV степеней : фебрильна нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабину приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Дальше приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, которые получали капецитабин в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом, в добавление к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с высшей частотой сравнительно с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции III и IV степеней : нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабину и бевацизумабу приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумабу к болюсной дозе препаратов іринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III / IV степени, - диареи и лейкопении, сравнительно с пациентами, которые получали только болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии из бевацизумабом приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Были проведенные исследования применения иринотекану в комбинации из 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности относительно побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени за шкалой Национального института рака, которые, возможно или наверное, связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов за MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Дальше приведены побочные реакции, что, возможно или наверное, были связаны с применением иринотекану и о которых сообщали в 145 пациентов, которые получали иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м2 в комбинированной терапии из 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии из иринотекану(по схеме 180 мг/м2 каждые 2 недели), :

- Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильна нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: уменьшение аппетиту.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергичний синдром.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, блюет, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: аллопеция(оборотная).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз(АЛТ и АСТ), повышения уровня билирубина, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций(при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций из контроля диареи. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась в 3,9 %.

Тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались с низшей частотой(в 2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Запор в результате применения иринотекану та/або лоперамиду наблюдался в 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень хода(количество нейтрофилов < 500 клетки/мм3) была в 9,8 % пациентов. В циклах терапии, которые подлежали оцениванию, в 67,3 % количество нейтрофилов была менее 1000 клеток/мм3, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клетки/мм3. Полное возобновление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась в 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2,1 % пациентов(0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному следствию.

Анемия наблюдалась в 97,2 % пациентов(2,1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения(< 100000 клетки/мм³) наблюдалась в 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени(< 50000 клетки/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергичний синдром.

Транзиторный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 1,4 % пациентов, которые получали комбинированную терапию.

Астения имела тяжелый ход в 6,2 % пациентов, которые получали комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекану не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место в 6,2 % пациентов, которые получали комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение(I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось в 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациенты соответственно в случае отсутствия прогрессирующих метастазов в печенке. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко приходили сообщения о повышении уровня амилазы та/або липазы.

Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и блюет.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применение иринотекану по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применения иринотекану сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с использованием препарата, : боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушения поступи, спутывание сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферази, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания(стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления(артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное следствие) (см. раздел "Особенности применения").

Післяреєстраційне наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в периоде писляреестрацийного наблюдения неизвестна(невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазия : псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа(Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма : обезвоживание(в результате диареи и блюет), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства вещания, которые преимущественно имели оборотный характер и в некоторых случаях были связаны с холинергичним синдромом, который наблюдался под время или сразу после инфузии иринотекану, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия(под время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения : интерстициальные заболевания легких, которые проявляются в виде легочного инфильтрата, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто(сообщалось о случаях таких ранних эффектов как одышка(см. раздел "Особенности применения")); одышка(см. раздел "Особенности применения"), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предыдущего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был усложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечнику.

Гепатобіларні розлади:стеатогепатит, стеатоз печенки.

Со стороны кожи и подкожной ткани : кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции : реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований : повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, что преимущественно связана с диареей и блюет, очень редко приходили сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз(АСТ и АЛТ) в случае отсутствия прогрессирующих метастазов печенки.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани : сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием та/або гиповолемией, которая развилась в результате тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

* Например, пневмоцистна пневмония, бронхолегеневий аспергилез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатиту В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, которые перенесли обезвоживание в результате диареи та/або блюет или сепсиса.

Срок пригодности. 3 годы.

Раствор препарата ІриноВіста в растворах для инфузий(после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) хранит физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15‒25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температуре 2‒8 °C.

В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендовано готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением, и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора к моменту его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидованих асептических условиях, то его следует хранить при 2‒8 °C не дольше, чем 24 часы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка.

По 5 мл(100 мг) или 15 мл(300 мг) или 25 мл(500 мг) концентрата в флаконе; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфаффенрідер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.