Пейона

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПЕЙОНА

(PEYONA®)

Состав

действующее вещество: Caffeine citrate;

1 мл лекарственного средства содержит 20 мг кофеина цитрата(эквивалентно 10 мг кофеина);

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрию цитрат; вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий и орального приложения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор без видимых механических частей.

Фармакотерапевтична группа. Психоаналептики, деривативы ксантина.

Код АТХ N06BC01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кофеин структурно связан с метилксантином теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом аденозинових рецепторов подтипов А1 и А2А, что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, которые приблизительно равняются терапевтическим концентрациям при данных показаниях.

Фармакодинамічні эффекты

Основным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы. Она является основой действия кофеина при апноэ в недоношенных новорожденных и имеет несколько механизмов, включая:

- стимуляцию центров дыхания;

- увеличение минутного объема вентиляции легких;

- снижение порога содержимого углекислоты в крови;

- повышение реагирования на содержимое углекислоты в крови;

- повышение тонуса скелетных мышц;

- снижение диафрагмальной усталости;

- повышенный темп метаболизма;

- повышенное потребление кислорода.

Терапевтическая эффективность и безопасность

Терапевтическая эффективность кофеина цитрата была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали действие кофеина цитрата по плацебо в 85 недоношенных новорожденных(гестационной возраст от 28 до 33 недель), что имели апноэ недоношенных новорожденных. Дети получали внутривенно ударную дозу кофеина 20 мг/кг. Потом внутривенно или оральный(через зонд для кормления) вводилась ежедневная поддерживающая доза 5 мг/кг в течение 10-12 дней. Протокол позволял "мероприятия спасения" по открытой терапии кофеина цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную ударную дозу кофеина 20 мг/кг после 1-го дня терапии до 8-го дня.

Количество дней без апноэ при терапии кофеина цитратом была больше(3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р=3D0,005); также процент пациентов, которые не имели апноэ в течение 8 и больше дней, был выше(22% для кофеина против 0% для плацебо).

В ходе недавно проведенного многоцентрового исследования с плацебо-контролем(n=3D2006) были изучены краткосрочные и долгосрочные(18-21 месяц) показатели недоношенных новорожденных, что получали терапию кофеина цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную ударную дозу кофеина цитрата 20 мг/кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг/кг. В случае сохранения апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума - 10 мг/кг. Корректировка поддерживающей дозы осуществлялась еженедельно, исходя из изменений в весе тела, доза могла вводиться оральный, в случае, если пациент переносил полное энтеральное кормление. В результате терапии кофеином происходило снижение показателя бронхопульмонарной дисплазии [относительный риск(95%СІ) 0,63(от 0,52 до 0,76)] но повышение показателей выживания без нарушений неврологического развития [относительный риск(95%СІ) 0,77(от 0,64 до 0,93)].

Масштаб и направление влияния кофеина на смертность и инвалидизацию колебались в зависимости от степени респираторной поддержки, которой нуждались новорожденные при рандомизации, демонстрируя большую эффективность в новорожденных, что получали поддержку [относительный риск(95%СІ) смертности и инвалидизации - см. таблицу ниже].

Смертность и инвалидизация в группе с респираторной поддержкой на начало исследования

Фармакокинетика.

Кофеину цитрат дисоциюе в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизуеться при инфузии или оральном введении.

Всасывание

Действие кофеина в составе кофеина цитрата наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После орального введения 10 мг кофеина на 1 кг веса недоношенным новорожденным пиковая концентрация кофеина в плазме(Cмакс) колеблется от 6 до 10 мг/л, а среднее время достижения пиковой концентрации(tмакс) колеблется в пределах от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, но tмакс может быть больше.

Распределение

Кофеин быстро попадает в мозг после введения кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинно-мозговой жидкости недоношенных новорожденных приблизительно равняется концентрации в плазме. Средний объем распределения(Vр) кофеина у новорожденных(0,8 - 0,9 л/кг) является несколько выше, чем у взрослых пациентов(0,6 л/кг). Даны о связывании протеинов плазмы в новорожденных и младенцев отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания протеинов плазмы in vitro, как сообщается, представляет 36%.

Кофеин проникает через плаценту в кровообращение плода и выделяется в молоко матери.

Биотрансформация

Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных является очень ограниченным через недостаточное развитие печеночной ферментной системы, и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2(CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.

Есть сообщение о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином в недоношенных новорожденных; уровень кофеина представляет близко 25% уровня теофиллина после введения теофиллина и ожидается, что близко 3-8% введенного кофеина конвертируется в теофиллин.

Выведение

У младенцев в раннем возрасте выведения кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых в связи с недостаточно развитой функцией печенки та/або почек. У новорожденных младенцев клиренс кофеина почти полностью происходит за счет почечного выведения. Средняя длительность полувыведения(t1/2) части кофеина, выведенного в первичном состоянии с мочой(Ае) у младенцев обратно пропорциональный связаны с гестационным/постменструальным возрастом. В новорожденных t1/2 представляет приблизительно 3 - 4 дни, а Ае представляет приблизительно 86%(в течение 6 дней). На девятом месяце метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека(t1/2 =3D 5 часы, Ае =3D 1%).

Исследования фармакокинетики кофеина в новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводились.

При наличии значительных поражений печенки, учитывая значительный потенциал к аккумуляции, требуется снижение ежедневной поддерживающей дозы, при этом размер дозы должен определяться выходя из показателей уровня кофеина в крови. В недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом был выявлен более длительный период полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме сверх норм колебаний, что позволяет допустить потребность в особенно осторожном дозировании для таких пациентов.

Клинические характеристики

Показание

Лечения первичного апноэ в недоношенных новорожденных.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

В недоношенных новорожденных происходит взаимопревращение между кофеином и теофиллином. Эти активные вещества не должны использоваться одновременно.

Цитохром P450 1A2(CYP1A2) является основным ферментом, который участвует в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин имеет потенциал к взаимодействию с действующими веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибують CYP1A2 или индуктируют CYP1A2. Однако метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных младенцев является ограниченным в связи с недостаточной зрелостью их печеночной ферментной системы.

Невзирая на ограниченность имеющихся данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных младенцев, может быть необходимым снижения дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые снижают скорость выведения кофеина у взрослых лиц(например, циметидин и кетоконазол). Также может быть необходимым повышения дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые повышают скорость выведения кофеина(например, фенобарбитал и фенитоин). Если есть сомнения относительно возможного взаимодействия, необходимо осуществлять мониторинг концентрации кофеина в плазме.

Поскольку чрезмерное развитие микрофлоры в кишечнике может быть связано с развитием некротических энтероколитов, одновременное введение кофеина цитрата и лекарственных средств, которые подавляют желудочную секрецию(блокаторы Н2 антигистаминных рецепторов или ингибиторы протонного насоса) теоретически повышает риск некротических энтероколитов.

Одновременное введение кофеина и доксапраму может усилить их стимулювальну действую на сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную систему. Если же показано одновременное применение этих препаратов, необходимо вести внимательный мониторинг сердечного ритма и артериального давления.

Особенности применения

Апноэ

Апноэ в недоношенных новорожденных диагностируется методом исключения. Другие причины апноэ(например, расстройства центральной нервной системы, первичная легочная недостаточность, анемия, сепсис, метаболические расстройства, сердечно-сосудистые расстройства, обструктивное апноэ) должны быть исключены или должна быть проведена их надлежащая терапия к началу терапии кофеина цитратом. Отсутствие эффективности терапии кофеином(при необходимости, подтвержденная показателем уровня в плазме) может свидетельствовать о других причинах апноэ.

Употребление кофеина

У новорожденных детей, чьи матери потребляли большой объем кофеина к родам, базовая концентрация кофеина в плазме должна быть определена к началу терапии кофеина цитратом, поскольку кофеин проникает через плаценту к обмену веществ плода.

Матери новорожденных детей, которые проходят терапию кофеина цитратом, не должны употреблять еду, напитки или лекарственные средства, которые содержат кофеин, поскольку кофеин попадает к грудному молоку.

Теофиллин

У новорожденных детей, которые раньше получали терапию теофиллином, необходимо определить базовую концентрацию кофеина, прежде чем начать терапию кофеина цитратом, поскольку в новорожденных теофиллин метаболизуеться в кофеин.

Эпилептические нападения

Кофеин является стимулятором центральной нервной системы. Есть сообщение о нападениях при его передозировке. С особенной осмотрительностью необходимо применять кофеину цитрат для новорожденных, что имеют расстройства, связанные с эпилептическими нападениями.

Сердечно-сосудистые реакции

В опубликованных исследованиях было продемонстрировано, что употребление кофеина приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, выбросов объема крови из левого желудочка сердца и систологичного объема сердца. Таким образом кофеину цитрат необходимо применять с осторожностью для новорожденных, что страдают заболеванием сердечно-сосудистой системы. Существует доказательство того, что кофеин вызывает тахиаритмию в склонных к этому людей. В новорожденных это обычно просто синусовая тахикардия. Если были какие-то необычные нарушения ритма на кардиотокографи(КТГ) к рождению ребенка, кофеина цитрат следует вводить с осторожностью.

Почечная и печеночная недостаточность

Недоношенным новорожденным младенцам с нарушением функции почек или печенки вводить кофеину цитрат необходимо с осмотрительностью. Ради избежания токсикации у этой категории пациентов необходимо определять дозы на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме.

Некротический энтероколит

Некротический энтероколит является распространенной причиной заболеваемости и смертности среди недоношенных новорожденных. Есть сообщение о возможной связи между применением метилксантина и развитием некротического энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или другого метилксантина и некротическим энтероколитом не была установлена. Все недоношенные новорожденные младенцы, а особенно те, которые получают терапию кофеина цитратом, должны проходить внимательный мониторинг на предмет развития некротического энтероколита.

Кофеину цитрат следует применять с осторожностью для детей, которые страдают на гастроэзофагальный рефлюкс, потому что лечение может усилить это состояние.

Кофеину цитрат убыстряет метаболизм, который может привести к повышению потребности в энергии и питании в течение терапии.

Диурез и потеря электролитов, вызванные кофеину цитратом, могут нуждаться коррекции водного и электролитного баланса.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

В исследованиях на животных кофеин в больших дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Такие эффекты не связаны с краткосрочным введением в группе недоношенных новорожденных.

Лактация

Кофеин выделяется в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровообращение плода.

Матерям, которые кормят новорожденных детей, которые получают терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления еды, напитков и лекарственных средств, которые содержат кофеин.

У новорожденных детей, чьи матери употребляли большое количество кофеина к родам, базовая концентрация кофеина в плазме должна быть определена к началу лечения кофеина цитратом.

Фертильность

Влияние на репродуктивную систему, которое наблюдалось у животных, отсутствующий в недоношенных новорожденных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствующий.

Способ применения и дозы

Начало терапии кофеина цитратом допускается под надзором врача с опытом проведения реанимационных мероприятий в новорожденных. Лекарственное средство назначается исключительно в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга.

Дозирование

Рекомендованная доза для младенцев, которые впервые проходят терапию, представляет 20 мг кофеина цитрата на 1 кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут с применением шприцевого инфузомата или другого регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часы допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут через каждые 24 часы. Как альтернатива допускается оральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часы с применением таких устройств, как назогастральный зонд.

Рекомендованные ударная и поддерживающая дозы кофеина цитрата указано в таблице ниже с разъяснением соотношения между объемом введенного препарата и объемом введенного кофеина цитрата.

Доза, выраженная как доза кофеина, представляет половину дозы, выраженной у кофеина цитрате(20 мг кофеина цитрата эквивалентно 10 мг кофеина).

* Начало через 24 часы после введения ударной дозы

В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта в недоношенных новорожденных после введения рекомендованной ударной дозы допускается введение повторной ударной дозы в пределах 10-20 мг/кг через 24 часы.

В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта можно рассмотреть вопрос повышения поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг с учитыванием акумуляцийного потенциала кофеина, связанного с его длительным периодом полувыведения в недоношенных новорожденных и прогрессивным повышением способности метаболизувати кофеин с увеличением гестационного возраста. При наличии клинических показаний необходимо вести мониторинг уровня кофеина в плазме. В случае отсутствия надлежащего терапевтического эффекта после введения повторной ударной или поддерживающей дозы в размере 10 мг/кг/день диагноз апноэ в новорожденных может нуждаться пересмотра.

Корректировка дозы и мониторинг

Необходимо периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме в течение лечения, а особенно, если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности.

Также может быть необходимым откорректировать дозу в соответствии с решением врача, принятого на основе мониторинга концентрации кофеина в плазме при наличии факторов риска, таких как:

- маловатый гестационный возраст плода(менее 28 недель) та/або низкая масса тела(менее 1000 г), в частности, при получении парентерального питания;

- печеночная или почечная недостаточность;

- эпилепсия;

- клинически значимая сердечная недостаточность;

- параллельное введение лекарственных средств, которые влияют на метаболизм кофеина;

- мать ребенка употребляет кофеин в период грудного кормления.

Рекомендуется определить базовый уровень кофеина :

- у детей, чья мать употребляла большое количество кофеина к родам;

- у детей, которые раньше получали теофиллин, что метаболизуеться в кофеин.

Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных является более длительным чем обычный, а в связи с его высоким потенциалом к аккумуляции, может требоваться более длительный мониторинг состояния детей, которые прошли более длительное лечение.

Образцы крови для мониторинга необходимо отбирать непосредственно перед введением следующей дозы в случае отсутствия эффективности терапевтического лечения и через 2 - 4 часы после введения в случае подозрения на токсикацию.

Невзирая на то, что терапевтический уровень кофеина в плазме не определенно в литературных источниках, во время исследований уровень кофеина, который ассоциировался с терапевтической эффективностью, находился в пределах от 8 до 30 мг/л. Вопросы безопасности обычно не затрагивались в случае пребывания уровня кофеина в пределах 50 мг/л.

Длительность терапии

Оптимальную длительность лечения не определенно. В результатах недавно проведенного многоцентрового исследования на недоношенных новорожденных сообщалось о длительности терапии в 37 дни.

В клинической практике лечения обычно длилось к достижению новорожденными гестационного возраста 37 недели, в пределах которого первичное апноэ обычно проходит. Однако это ограничение может быть пересмотрено врачом в отдельных случаях, в зависимости от эффективности лечения, наличия случаев апноэ невзирая на терапию или другие клинические факторы. Рекомендуется прекратить введение кофеина цитрата в случае отсутствия значимых случаев апноэ в течение 5-7 дней.

В случае повторных проявлений апноэ введения кофеина цитрата необходимо возобновить из поддерживающей дозы или половины ударной дозы, в зависимости от промежутка времени между прекращением введения кофеина цитрата и возобновлением случаев апноэ.

В связи с замедленным выведением кофеина у этой группы пациентов требования относительно снижения дозы и прекращения лечения отсутствуют.

В связи с риском повторных случаев апноэ после прекращения терапии кофеина цитратом необходимо продолжать мониторинг состояния пациента в течение приблизительно одной недели.

Печеночная и почечная недостаточность

Беспечность кофеина цитрата для пациентов с почечной недостаточностью не была доказана. При наличии почечной недостаточности акумуляцийний потенциал растет. Необходимо уменьшить ежедневную поддерживающую дозу кофеина цитрата в соответствии с показателем уровня кофеина в плазме.

У пациентов с очень малым гестационным возрастом клиренс кофеина не зависит от функции печенки. Печеночный метаболизм кофеина развивается постепенно в течение нескольких недель после рождения, а у младенцев старшего возраста печеночная недостаточность может требовать мониторинга уровня кофеина в плазме и корректировки дозы.

Способ введения

Кофеину цитрат может вводиться методом внутривенной инфузии или оральный. Не допускается введения лекарственного средства методом внутримышечной, подкожной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции.

При внутривенном введении кофеина цитрат вводится методом контролируемой внутривенной инфузии с использованием шприцевого инфузомата или другого устройства для контролируемых инфузий. Кофеину цитрат может вводиться без разведения или разведенным стерильными растворами для инфузий, такими как раствор глюкозы 50 мг/мл(5%), натрия хлорид 9 мг/мл(0,9%) или кальцию глюконат 100 мг/мл(10%), немедленно после исключения из ампулы.

Деть.

Препарат применяют недоношенным новорожденным.

Передозировка

Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме находился в пределах от 50 мг/л до 350 мг/л.

Симптомы

В литературных источниках сообщения о симптомах передозировки кофеина в недоношенных новорожденных включают гипогликемию, гипокалиемию, мелкий тремор конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонус, тоніко-клонічні судороги, эпилептические нападения, тахипноэ, тахикардию, блюет, раздражение желудка, кишечно-желудочное кровотечение, лихорадку, синдром повышенной нервно-рефлекторной збуджуваности, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемую подвижность челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, был усложнен интравентрикулярной кровотечением и длительными неврологическими осложнениями. Сообщения о летальных случаях в результате передозировки кофеина среди недоношенных новорожденных отсутствуют.

Действия в случае передозировки

В случае передозировки кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо осуществлять мониторинг уровня калия и глюкозы и принимать меры для корректировки гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме снижается после заменимого переливания крови. Терапия судорог может проводиться внутривенным введением антиконвульсантив(диазепам или барбитураты, такие как пентобарбитал натрию или фенобарбитал).

Побочные реакции

Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и другого метилксантина дают информацию о вероятных побочных реакциях на кофеину цитрат. Описанное действие включает стимуляцию центральной нервной системы, такую как раздражительность, возбужденное состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной збуджуваности, влияния на сердечно-сосудистую систему, такие как тахикардия, гипертензия и увеличение систологичного объема сердца. Эти эффекты являются дозозависимыми и могут требовать измерения концентрации в плазме и снижения дозы.

Побочные реакции, которые могут быть связаны с кофеином цитратом и о которых сообщалось в медицинской литературе, перечислены ниже за классами систем органов и частотой выявления(MedDRA).

Частота побочных реакций определяется таким образом: очень распространенные(≥1/10), распространенные(от ≥1/100 к <1/10), нераспространенные(от ≥1/1000 к <1/100), редкие(от ≥ 1/10000 к <1/1000), очень редкие(<1/10000) и неизвестно(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Описание некоторых побочных реакций

Некротические энтероколиты являются распространенным фактором смертности и заболеваемости среди недоношенных новорожденных детей. Есть сведения о возможной связи между применением метилксантина и возникновением некротических энтероколитов. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или другого метилксантина и некротическими энтероколитами не была установлена.

В двойном слепом исследовании с плацебо-контролем кофеина цитрата с 85 недоношенных новорожденных некротические энтероколиты были диагностированы в слепой фазе исследования у 2-х детей, которые получали активную терапию, у 1-еи ребенка, который получал плацебо, и у 3-ох детей, которые получали кофеин в течение открытой фазы исследования. Трое из детей, которые имели некротические энтероколиты в течение исследования, умерли. Большое многоцентровое исследование(n=3D2006) долгосрочных результатов в недоношенных новорожденных, что получали терапию кофеина цитратом, не продемонстрировало повышения частоты некротических энтероколитов в группе кофеина в сравнении из плацебо. Все недоношены новорожденные, что получают терапию кофеина цитратом, должны проходить тщательный мониторинг на предмет развития некротических энтероколитов.

Наблюдались повреждение мозга, судороги и глухота, но они были более частыми в группе плацебо.

Кофеин способен подавлять синтез эритропоэтина и соответственно снижать содержимое гемоглобина при длительном приложении.

Временные снижения уровня тироксина(Т4) отмечались у младенцев в начале терапии, но они не длились в течение всей терапии.

Имеющиеся данные не свидетельствуют о любых длительных побочных реакциях на терапию кофеином в новорожденных со стороны неврологического развития, задержки увеличения веса или сердечно-сосудистой, пищеварительной или эндокринной систем. Кофеин не усиливает церебральную гипоксию и не отягощает последствия любых повреждений, но такую возможность не следует полностью исключать.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Необходимо продолжать вести мониторинг соотношения "польза/риск" лекарственного средства.

Срок пригодности. 3 годы.

После открытия ампулы - немедленно использовать лекарственное средство.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Раствор для инфузий и орального приложения по 1 мл в ампуле; по 5 ампулы в контурной ячейковой упаковке, 2 контурные ячейковые упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом, только в условиях стационара.

Производитель. Альфаcігма С.п.А. / Alfasigma S.г. A.

К'єзі Фармас'ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Енріко Ферме, 1 - 65020 Аланно(провинция Пескара), Италия / Via Enrico Fermi, 1 - 65020 Alanno(PE), Italy.

ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.