Пегферон

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПЕГФЕРОН

PEGFERON

Состав:

1 флакон содержит:

действующее вещество: 180 мкг/1 мл пегинтерферону альфа-2а;

вспомогательные вещества: натрию хлорид; спирт бензиловый; натрию ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; полисорбат 80; 10% раствор натрия ацетат, тригидрат к рН 6,0(добавляется только при необходимости); 10% кислота уксусная к рН 6,0(добавляется только при необходимости); вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветного к слегка желтоватому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Иммуностимуляторы. Интерфероны. Пегінтерферон альфа-2а.

Код АТХ L03A B11.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Пегільований интерферон альфа-2а(Пегферон) являет собой конъюгат ПЭГ(бис-монометоксиполиетиленгликолю) с интерфероном альфа-2а. Іn vitro Пегферон имеет противовирусное и антипролиферативное действие, которое является характерным для интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а конъюгований из бис-монометоксиполиетиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения представляет приблизительно 60000, около 20000 приходится на белковую составляющую.

Фармакодинанамічні эффекты.

У пациентов с хроническим гепатитом Со снижения уровня РНК вируса гепатита С(ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегферон 180 мкг происходит в две фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часы после первой инъекции препарата, вторая фаза происходит в течение следующих 4-16 недели у пациентов со стойким вирусологическим ответом.

Рибавірин не осуществляет значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недели у пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилеваним интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика.

Всасывание. После однократного подкожного введения 180 мкг пегинтерферону альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в сыворотке крови через 3-6 часы. Через 24 часы концентрация в сыворотке крови достигает 80 % от максимальной. Всасывание пегинтерферону альфа-2а длительное, максимальные концентрации в сыворотке крови отмечаются через 72-96 часы после введения препарата. Абсолютная биодоступность пегинтерферону альфа-2а представляет 84 %, и аналогична такой биодоступности интерферона альфа-2а.

Распределение. Пегінтерферон альфа-2а оказывается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии(Vss) после внутривенного введения представляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, которые получены в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а оказывается в высоких концентрациях в крови и также в печенке, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегферон охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах свидетельствуют, что препарат с радиоизотопной меткой выводится преимущественно почками.

Выведение. Системный клиренс пегинтерферону альфа-2а у человека в 100 разы ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев представляет около 60-80 часов сравнительно со стандартным интерфероном - 3-4 часы. После подкожного введения терминальный период полувыведения представляет около 160 часов(от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отображать не только фазу выведения соединения, но также и стойкую абсорбцию Пегферону.

Линейность/нелинейность. При введении препарата Пегферон 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного влияния у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6-8 недели терапии пегинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 разы выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недели терапии соотношения пиковой и конечной концентрации представляет 1,5-2. Концентрации препарата Пегферон в сыворотке крови поддерживаются в течение недели(168 часы) после введения.

Фармакокинетика в особенных группах больных.

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением периода полувыведения. У пациентов(n=3D3) с клиренсом креатинина 20-40 мл/хв отмечается снижение клиренса пегинтерферону альфа-2а на 25 % сравнимо с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, которые получают сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферону альфа-2а на 25-45 %, и экспозиция препарата в дозе 135 мкг подобная экспозиции, отмеченной у пациентов с нормальной почечной функцией в дозе 180 мкг(см. разделы "Способ применения и дозы").

Пол

Фармакокінетичні показатели препарата Пегферон у здоровых пациентов женского и мужского пола после одноразовой подкожной инъекции были сравненными.

Больные пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 62 лет всасывания препарата Пегферон после одноразовой подкожной инъекции 180 мкг было замедленным(однако стойким) сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами(tmax 115 часы сравнительно с 82 часами). Площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) несколько увеличивается у пациентов в возрасте от 62 лет(1663 сравнительно с 1295 нг х год/мл), однако максимальные концентрации у пациентов в возрасте до и от 62 лет были одинаковы(9,1 и 10,3 нг/мл соответственно). С учетом данных относительно экспозиции, фармакодинамичной ответа и переносимости, снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не нужно(см. разделы "Способ применения и дозы").

Больные с нарушением функции печенки

Фармакокинетика препарата Пегферон у здоровых лиц и больных гепатитом С или В была похожей. У больных с циррозом(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) фармакокинетични характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегферон следует ограничить участком передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, была на 20-30 % более высокой при инъекции именно в эти участки. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в каких Пегферон вводили подкожно в участок плеча.

Клинические характеристики

Показание

Хронический гепатит С

Пегферон в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С с компенсированным заболеванием печенки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Относительно специфической активности к генотипу вируса гепатита С, см. раздел "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства".

Хронический гепатит В

Лечение хронического гепатита В HВеAg- позитивного и HВeAg- негативного у взрослых пациентов с компенсированным поражением печенки и признаками вирусной репликации, повышенным уровнем аланинаминотрансферази(АЛТ) и гистологически подтвержденным воспалением печенки та/або фиброзом(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, интерферонов альфа, генно-инженерных препаратов, полученных с помощью E.coli, полиетиленгликолю или к любому из вспомогательных веществ(см. раздел "Состав").

Аутоімунний гепатит.

Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печенки.

Наличие в анамнезе тяжелой болезни сердца, в том числе нестабильной или неконтролируемой болезни сердца в течение предыдущих 6 месяцы(см. раздел "Особенности применения").

Цирроз с суммой баллов ≥6 за шкалой Чайлда-П'ю у пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, кроме случаев, когда повышение данного показаника не связано с непрямой гипербилирубинемией в результате приема препаратов, таких как атазанавир и индинавир.

Комбинированное лечение препаратом Пегферон из телбивудином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования из изучения взаимодействия проводили лишь с участием взрослых пациентов.

Терапия препаратом Пегферон 180 мкг/неделя в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетичний профиль толбутамиду, мефенитоину, дапсону и дебризохину у здоровых мужчин добровольцев, что свидетельствует о том, что препарат Пегферон in vivo не влияет на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450, 3А4, 2С9, 2С19, 2D6.

В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина(маркеру активности цитохрома Р450 1А2) на 25 %, что свидетельствует о том, что препарат Пегферон является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При сопутствующем применении теофиллина и препарата Пегферон следует контролировать концентрации теофиллина в сыворотке крови и должным образом откорректировать дозу этого препарата. Максимального уровня взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегферон достигает, достоверно, потом больше чем через 4 недель применения препарата Пегферон.

Пациенты, инфицированные лишь вирусом гепатита С или вирусом гепатита В, : в исследовании фармакокинетики у 24 пациентов из ВГС, которые сопутствующий применяли метадон в пидтримуючих дозах(средняя - 95 мг; интервал доз : 30-150 мг), лечение препаратом Пегферон в дозе 180 мкг подкожно 1 раз в неделю в течение 4 недель приводило к росту средних уровней метадона на 10 % и 15 % сравнительно с начальным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; тем не менее, за пациентами следует наблюдать на наличие признаков и симптомов токсичного влияния метадона. Особенно следует рассмотреть риск удлинения интервала QTc у пациентов, которые принимают метадон в высоких дозах.

Рибавірин, ингибуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу, может вмешиваться в метаболизм азатиоприну; это приводит к аккумуляции 6-метилтиоинозин монофосфатазы(6-МТИМФ), которая сопровождается миелотоксичнистю у пациентов, которые лечатся азатиоприном. Следует избегать сопутствующего приложения пегинтерферону альфа-2а и рибавирину из азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирину и азатиоприну оправдывает возможный риск, рекомендуется пристально контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном на случай признаков миелотоксичности, и в случае их возникновения прекратить применение этих препаратов(см. раздел "Особенности применения").

Результаты подисследований фармакокинетики в рамках основных исследований фазы ІІІ не свидетельствовали о фармакокинетичну взаимодействую между ламивудином и препаратом Пегферон у пациентов с ХГВ или препаратом Пегферон и рибавирином у пациентов из ХГС.

В клиническом исследовании комбинации телбивудину в дозе 600 мг на сутки с пегилеваним интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно у пациентов из ВГВ было установлено, что такая комбинация ассоциирует с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм этого явления неизвестен; поэтому сопутствующее применение телбивудину и других интерферонов(пегилеваних или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. Более того, польза от применения телбивудину с интерфероном альфа(пегилеваним или стандартным) на данное время не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегферон из телбивудином противопоказана(см. раздел "Противопоказания").

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС : не отмечалось выраженных признаков межврачебного взаимодействия в 47 пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, которые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики из изучения влияния рибавирину на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(ламивудину и зидовудину или ставудину). Однако через значительную вариабельнисть доверительные интервалы были достаточно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(НІЗТ) не влияло на плазменные экспозиции рибавирину.

Не рекомендуется сопутствующее применение рибавирину и диданозину. Экспозиции диданозину или его активного метаболиту(дидеоксиаденозин- 5 '- трифосфату) in vitro росли при сопутствующем применении диданозину из рибавирином. На фоне приема рибавирину отмеченные случаи летальной печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии/лактацидозу.

Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудину как составной терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. Через повышенный риск анемии не рекомендуется применять рибавирин сопутствующий из зидовудином(см. раздел "Особенности применения"). Следует рассмотреть альтернативу зидовудину в составе комбинированной терапии антиретровирусной терапии, если она уже установлена. Это особенно важно в случае пациентов с наличием в анамнезе вызванной зидовудином анемии.

Особенности применения.

Нейропсихические расстройства: у некоторых больных как во время лечения препаратом Пегферон, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы(ЦНС), в частности: депрессия, суицидальний настроение и суицидальни попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей(например, гомоцидни идеи), биполярные расстройства, мания, спутывание сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать по состоянию пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств хранятся или ухудшаются, или оказывается суицидальний настроение, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегферон и назначить соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями(в том числе в анамнезе) : если принимается решение о необходимости лечения препаратом Пегферон пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями(в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать лишь после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Пациенты, которые употребляют/злоупотребляют психоактивными веществами, : при лечении интерферонами альфа у пациентов, инфицированных ВГС, и которые одновременно имеют расстройства, связанные с злоупотреблением психоактивными веществами(алкоголь, канабис, другое), существует повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических расстройств. Если принимать решение о назначении интерферонов альфа перед началом лечения, следует тщательным образом оценить и соответствующим образом контролировать наличие сопутствующих психических расстройств и потенциального употребления других веществ. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включая привлечение психиатра или нарколога для обследования, лечения и наблюдения пациентов. Таких пациентов следует тщательным образом наблюдать во время лечения и даже по завершению лечения. Рекомендуется раннее вмешательство с целью повторного возникновения или развития психических расстройств и употребления веществ.

Лабораторные показатели к и во время лечения

К началу лечения препаратом Пегферон больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Пегферон можно назначать при следующих лабораторных показателях: количество тромбоцитов ³ 90000 клетки в 1 мм3, абсолютное количество нейтрофилов ³ 1500 клетки в 1 мм3, надлежащий контроль функции щитовидной железы(ТТГ и Т4).

Гематологический анализ следует повторить после 2 и 4 недель, биохимический анализ следует провести через 4 недели. Дополнительные анализы следует проводить периодически на протяжении лечения(включительно с мониторингом глюкозы).

В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегферон снижалась как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное килькись нейтрофилов(АЧН) обычно в первые 2 недели терапии(см. раздел "Побочные реакции"). Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недели терапии встречалось нечасто. Уменьшение АЧН было обратным после уменьшения дозы или отмены препарата(см. раздел "Способ применения и дозы"), в большинстве пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недели и возвращался к начальному значению у всех пациентов приблизительно чере 16 недели.

При лечении препаратом Пегферон наблюдалось уменьшение количество тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось до начального уровня(см. раздел "Побочные реакции"). В некоторых случаях может нуждаться изменение дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегферон и рибавирином возникновение анемии(гемоглобин ≤ 10 г/дл) наблюдалось в 15 % пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирину(см. раздел "Побочные реакции"). У женщин риск развития анемии более высок.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пегферон в комбинации с другими потенциально миелотоксичними препаратами.

В литературе описанное возникновение панцитопении(анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и притеснение костного мозга в течение 3-7 недель после применения пегинтерферону из рибавирином и сопутствующего применения азатиоприну. Указаны проявления миелотоксичности были обратными в течение 4-6 недель потом отмены противовирусной терапии ВГС и сопутствующий назначенного азатиоприну, и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение комбинации препарата Пегферон из рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, в которых предыдущее лечение было неудачным, недостаточно исследовано в случае тех пациентов, которые прекратили предыдущий курс лечения через нежелательные явления со стороны крови. Врачам, которые назначают лечение таким больным, следует тщательным образом взвесить пользу и риски, связанные с повторной терапией.

Эндокринная система: при использовании интерферонов альфа, в том числе препарату Пегферон, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшения течения имеющихся заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения препаратом Пегферон следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегферон можно начать или продолжить, если уровень ТТГ возможно поддерживать в пределах нормы лекарственно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо определять ТТГ во время лечения(см. раздел "Побочные реакции"). При применении препарата Пегферон наблюдались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациентам с выше отмеченными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не следует начинать терапию препаратом Пегферон или комбинированную терапию Пегферон плюс рибавирин, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, суправентрикулярни аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегферон. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить электрокардиологический контроль. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости уменьшить дозу или прекратить прием рибавирину(см. раздел "Способ применения и дозы").

Функции печенки : При развитии печеночной недостаточности Пегферон следует отменить. Увеличение активности АЛТ сравнительно с начальным значением наблюдалось во время терапии препатом Пегферон, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, невзирая на уменьшение дозы или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию стоит отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострения заболевания печенки встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегферон у пациентов из ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печенки. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, что в 10 разы превышало предел нормы, доза препарата Пегферон была уменьшена, или терапия была временно отменена к нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуєтся чаще контролировать функцию печенки во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности : при терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа(например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат следует отменять и немедленно назначать соответствующую медикаментозную терапию. Скоропреходящая сыпь не нуждается отмены терапии.

Аутоімунні заболевания : при лечении интерферонами альфа описанное возникновение аутоантител и аутоимунних заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты со склонностью к развитию аутоимунних заболеваний. Пациентам с признаками или симптомами, какие похожие с признаками аутоимунних заболеваний, следует проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения лечения интерфероном(см. раздел "Особенности применения" и "Побочные реакции"). У пациентов с хроническим гепатитом С, которые получают лечение интерфероном, сообщали о случаях синдрома Фогта-Коянагі-Харада(Vogt - Koyanagi - Harada,(VKH) - увеаменингеальний синдром). VKH синдром - гранулематозное зажигательное заболевание, которое поражает глаза, органы слуха, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на VKH синдром противовирусное лечение следует отменить и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов(см. раздел "Побочные реакции").

Лихорадка и инфекции. Хотя повышение температуры может быть предопределено гриппоподобным синдромом, который часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать другие причины лихорадки(в частности серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегферон, описаны инфекционные заболевания(бактериальные, вирусные, грибку). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечение препаратом Пегферон и назначить соответствующую терапию.

Офтальмологические изменения: во время лечения препаратом Пегферон изредка отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, "ватные" экссудаты, отек диска зрительного нерва, невропатию зрительного нерва и обструкция артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или потери зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. Больным с сопутствующими заболеваниями органов зрения(например, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные обзоры во время терапии препаратом Пегферон. Лечение препаратом Пегферон необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.

Изменения со стороны органов дыхания : во время терапии препаратом Пегферон описана легочная симптоматика, включая одышку, легочный инфильтрат, пневмонию и пневмонит. При наличии персистиючих(стойких) легочного инфильтрата или инфильтрата непонятного генеза, или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи: применение интерферонов альфа асоцийовалося с обострением или индуктированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегферон стоит назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Трансплантация: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегферон плюс рибавирин не установлена у пациентов с трансплантацией печенки и других органов. При применении препарата Пегферон в монотерапии или в комбинации из рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печенки и почек.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС : перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с инструкциями для медицинского применения антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС, для понимания и коррекции токсичных эффектов, специфических для каждого препарата, и возможности перекрытия токсичного действия препарата Пегферон, в качестве монотерапии или в комбинации из рибавирином. У пациентов, которые одновременно получали ставудин и интерферон из или без рибавирину, частота возникновения панкреатита и/или лактацидозу представляла 3 %. Пациенты с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ), могут находиться в группе риска лактацидозу. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарату Пегферон и рибавирин к ВААРТ(см. инструкцию для медицинского применения рибавирину).

У пациентов с ко-інфекцією и выраженным циррозом, которые получают ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегферон, повышенный риск развития летальной печеночной недостаточности и, возможно, летального следствия. Начальные показатели, которые могут быть связаны с печеночной недостаточностью у пациентов с ко-інфекцією и циррозом, включают: повышен сывороточный билирубин, сниженный уровень гемоглобина, повышенную щелочную фосфатазу или сниженный уровень тромбоцитов и лечения диданозином(ddI).

Одновременное применение рибавирину и зидовудину не рекомендуется через повышенный риск возникновения анемии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Необходимый тщательный мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов печеночной декомпенсации(включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозный расширенных вен, нарушения синтетической функции печенки; показатель за шкалой Чайльда-П'ю ≥7) у пациентов с ко-інфекцією во время лечения. Показатель за шкалой Чайльда-П'ю не всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под воздействием таких факторов как непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия в результате медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегферон следует немедленно отменить.

У пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл недостаточно данных из эффективности и безопасности применения препарата Пегферон. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегферон пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Стоматологические изменения: у пациентов, которые получают комбинированную терапию препаратом Пегферон и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения препаратом Пегферон и рибавирином может повлечь сухость полости рта, что разрушительным образом действует на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациентам следует тщательным образом чистить зубы дважды на день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать блюет, после которого рекомендуется тщательным образом полоскать рота.

Применение пегинтерферону в качестве длительной пидтримуючеи монотерапии(применение вне пределов зарегистрированных показаний)

В рандомизированном контролируемом исследовании(HALT - C) у пациентов с ВГС и фиброзом печенки разной стадии, которые не ответили на предыдущее лечение, при монотерапии препаратом Пегферон в дозе 90 мкг/неделя в течение 3,5 года не наблюдалось значительного сокращения скорости прогресса фиброза или связанных с ним клинических событий.

Вспомогательные вещества

Пегферон содержит спирт бензиловый 10 мг/мл. Препарат нельзя применять недоношенным детям и новорожденным. Спирт бензиловый может вызывать токсичные реакции и анафилактоидни реакции в новорожденных и детей в возрасте до 3 лет.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль/дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Надлежащих данных относительно применения пегинтерферону альфа-2а беременным женщинам нет или эти данные являются ограниченными. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных было выявлено токсичное влияние на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Пегферон следует применять в период беременности лишь если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или пегинтерферон альфа-2а/метаболити проникают в грудное молоко человека. Через возможность побочных реакций у грудных младенцев грудное выкармливание следует прекратить перед началом лечения.

Фертильность

Нет данных относительно влияния пегинтерферону альфа-2а на фертильность у женщин. У самок обезьян наблюдалось удлинение менструального цикла при применении пегинтерферону альфа-2а.

Применение из рибавирином

Значительный тератогенный та/або ембриоцидний эффект наблюдался у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирину в период беременности противопоказано. Особенную осторожность следует соблюдать для избежания беременности женщинам, которые принимают Пегферон в комбинации из рибавирином или партнершам мужчин, которые применяют такую комбинацию препаратов. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения да еще 4 месяцы по его завершению. Пациентам мужчинам или их партнерам следует применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 7 месяцы по его завершению(см. инструкцию для медицинского применения рибавирину).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пегферон осуществляет слабое или умеренное влияние на способность управления автотранспортом и на работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутывания сознания и слабости следует воздержаться от управления автомобилем или работы с машинами и механизмами.

Способ применения и дозы.

Раствор для инъекции предназначен только для разового приложения. Перед применением раствор следует проверять визуально на наличие частей и изменение цвета.

При лечении в домашних условиях пациенты должны быть проинформированы о порядке утилизации и о запрете повторного использования одноразовых шприцев и игл.

Лечение препаратом Пегферон следует проводить под спостерженням квалифицированного врача, который имеет опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С.

В случае применения препарата Пегферон в комбинации с другими лекарственными средствами также следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения препаратов, которые применяют в комбинации с препаратом Пегферон.

Монотерапия гепатита С препаратом Пегферон показана лишь в случаях противопоказаний к применению других лекарственных средств.

Дозы и длительность лечения

Хронический гепатит В(ХГВ)

При HВеAg- позитивному и HВeAg- негативном хроническом гепатите В рекомендованная доза препарата Пегферон представляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в участок передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 недель.

Хронический гепатит С(ХГС) - раньше нелеченые пациенты

При монотерапии или комбинированной терапии из рибавирином рекомендованная доза препарата Пегферон представляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, в участок передней брюшной стенки или бедра.

Дозы рибавирину, что применяются в комбинации из Пегфероном, приведенные в таблице 1. Применять рибавирин рекомендовано во время еды.

Длительность лечения - двухкомпонентная терапия препаратом Пегферон и рибавирином

Длительность комбинированной терапии ХГС из рибавирином зависит от генотипа вируса.

Длительность терапии пациентов с генотипом 1, в которых на 4-й неделе лечения определяется РНК вируса гепатита С(РНК ВГС), должен представлять 48 недели, независимо от начальной вирусной нагрузки.

Длительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой(≤ 800000 МО/мл);
• с генотипом 4, в которых на 4-й неделе результат определения РНК ВГС негативен и остается негативным на 24 недели.

Однако в целом длительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с высоким риском рецидива сравнительно с длительностью лечения 48 недели(см. раздел "Фармакологические свойства"). У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусным нагрузкам(>800000 МО/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС негативен и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение длительности терапии может очень негативно повлиять на стойкость вирусологического ответа. У пациентов с 2 и 3 генотипом, в которых через 4 недели терапии оказывается РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, длительность лечения должна представлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой(≤ 800000 МО/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС негативен и остается негативным через 16 недели. В целом, в случае 16-недельного курса достоверность ответа на лечение может быть меньшей, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии(см. раздел "Фармакологические свойства"). У таких пациентов переносимость комбинированной терапии и наличие дополнительных клинических или прогностических факторов, таких как степень фиброза, должны быть учтенными при решении вопроса отклонения от стандартной 24-недельной длительности лечения. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении длительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусным нагрузкам(>800000 МО/мл), в которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС негативен, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение длительности терапии может очень негативно повлиять на стойкость вирусологического ответа(см. таблицу 1).

Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегферон и рибавирином(1000-1200 мг/сутки) в течение 48 недель.

Таблица 1. Рекомендации относительно дозирования препарата Пегферон и рибавирину у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С

* Быстрый вирусологический ответ(ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусологический ответ(ШВВ) - негативная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка - ≤800 000 МО/мл. Высокая вирусная нагрузка - >800 000 МО/мл.

а На данное время неизвестно, или высшая доза рибавирину(например 1000/1200 мг/сутки в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сутки при сокращении длительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, которые не ответили на лечение, и пациентов с рецидивом.

Рекомендованная длительность монотерапии препаратом Пегферон представляет 48 недели.

Взрослые пациенты, которые имели опыт лечения

Рекомендованная доза препарата Пегферон в комбинации из рибавирином представляет 180 мкг подкожно 1 раз в неделю. Доза рибавирину представляет 1000 мг/сутки при массе тела <75 кг и 1200 мг/сутки при массе тела ≥75 кг, независимо от генотипа. При выявлении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендованная общая длительность лечения представляет 48 недели. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилеваним интерфероном и рибавирином, рекомендованная общая длительность терапии должна представлять 72 недели(см. раздел "Фармакологические свойства").

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС

180 мкг 1 раз в неделю подкожно как монотерапия или в комбинации из рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирину у пациентов с генотипом 1 представляет 1000 мг/сутки при массе тела <75 кг и 1200 мг/сутки при массе тела ≥75 кг. Доза рибавирину у пациентов, инфицированных другими генотипами, кроме генотипа 1, представляет 800 мг/сутки. Курс лечения длительностью менее 48 недель должным образом не изучали.

Длительность лечения препаратом Пегферон в комбинации с другими лекарственными средствами

См. инструкцию для медицинского приложения на лекарственные средства, которые применяются в комбинации с препаратом Пегферон.

Прогнозируемость эффективности лечения препаратом Пегферон и рибавирином в качестве двухкомпонентной терапии в ранее нелеченых пациентов

Ранний вирусологический ответ(определена как снижение вирусной нагрузки на 2 log или когда уровни РНК вирусного гепатита C не определяются) на 12-й неделе терапии может служить как прогноз стойкого вирусологического ответа(см. таблицу 2).

Таблица 2. Прогностические значения вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии взрослых пациентов с хроническим гепатитом С препаратом Пегферон в рекомендованном режиме

Негативное прогностическое значение стойкого ответа у пациентов, которые применяли Пегферон в виде монотерапии, представляло 98 %.

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов из коинфекциею ВІЛ-ВГС, которые применяли Пегферон отдельно или в комбинации из рибавирином(100 % (130/130) или 98 % (83/85), соответственно). Позитивные прогнозные значения 45 % (50/110) и 70 % (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей Вич-инфекцией, которые получали комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия при применении двухкомпонентной терапии препаратом Пегферон и рибавирином у пациентов, которые раньше получали лечение

У пациентов, которые не ответили на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-й неделе(уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть <50 МО/мл) является прогностическим критерием достижения стойкого вирусологического ответа. Достоверность не достижения стойкого вирусологического ответа при длительности лечения 48 или 72 недели, в случае отсутствия вирусной супрессии на 12-й неделе, представляла 96 % (363 с 380) и 96 % (324 с 339) соответственно. Достоверность достижения стойкого вирологичной ответа при длительности лечения 48 или 72 недели, в случае вирусной супрессии на 12-й неделе, представляла 35 % (20 с 57) и 57 % (57 с 100) соответственно.

Коррекция дозы у пациентов, учитывая побочные реакции

Общие. Если коррекция дозы нужна через побочные клинические и/или лабораторные реакции средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно уменьшить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы, вплоть до начальной(см. разделы "Особенности применения" и "Косвенное действие").

Гематологические(см. также таблицу 3). Взрослым пациентам уменьшения дозы рекомендовано, если абсолютное число нейтрофилов(АЧН) представляет от 500 к < 750 клетки/мм3. Больным из АЧН < 500 клетки/мм3 лечения стоит прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клетки/мм3. Применение препарата Пегферон стоит возобновить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется, если число тромбоцитов представляет от 25 000 к < 50 000 клетки/мм3. Больным с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток/мм3 рекомендуется прекратить лечение препаратом.

Рекомендации по лечению анемии, которая возникла во время терапии у взрослых

1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирину до 600 мг/сутки(200 мг утром и 400 мг вечером), если:

- гемоглобин снижается до уровня менее 10 г/дл, но остается ≥ 8,5 г/дл у пациентов без значительной сердечно-сосудистой патологии;

- гемоглобин снижается на 2 г/дл или больше в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирину к начальной.

2) Прием рибавирину необходимо прекратить, если:

- гемоглобин снижается до уровня менее 8,5 г/дл у пациентов без значительной сердечно-сосудистой

патологии;

- уровень гемоглобина остается менее 12 г/дл через 4 недели, невзирая на уменьшение

дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После нормализации уровня гемоглобина возможное возобновление приема рибавирину в дозе 600 мг/сутки с дальнейшим повышением до 800 мг/сутки на усмотрение врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирину к начальной.

При непереносимости рибавирину следует продолжить монотерапию препаратом Пегферон.

Таблица 3. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций у взрослых пациентов(дополнительную информацию см. выше в тексте)

Нарушение функции печенки. У больных хроническим гепатитом С отмечаются частые колебания нарушений функциональных печеночных проб. Во время терапии препаратом Пегферон наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя к лечению, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях в 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, которые получали комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ(какое превышало верхний предел нормы в ≥10 разы; или которое превышало начальный уровень в ≥2 разы у пациентов с начальным уровнем активности АЛТ в 10 разы выше верхнего предела нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С, сравнительно с показателями к лечению, дозу препарата Пегферон нужно сначала уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, невзирая на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат стоит отменить(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов с хроническим гепатитом В возможное транзиторное повышение уровня АЛТ, что иногда превышает верхний предел нормы в 10 разы и может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечения обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхний предел нормы более, чем в 10 разы. При продолжении терапии необходим более частый контроль функции печенки во время повышения уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегферон терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ(см. раздел "Особенности применения").

Особенные группы больных

Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекция рекомендованной дозы 180 мкг один раз на неделю не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начинать лечение препаратом Пегферон следует из дозы 135 мкг(см. раздел "Фармакокинетика"). Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательным образом наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность. У больных с компенсированным циррозом печенки(класс А за Чайлдом-П'ю) Пегферон эффективный и безопасный. У больных с декомпенсированным циррозом печенки(класс В/С за Чайлдом-П'ю или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применения препарата Пегферон не оценивали(см. раздел "Противопоказания").

За шкалой Чайлда-П'ю пациентов разделяют на классы А, В и С или группы "легких", "умеренных" и "тяжелых" нарушений, что отвечает 5-6, 7-9 и 10-15 баллам соответственно.

Модифицированная оценка

* Градация за Треем, Бернсом и Сандерсом(Trey, Burns and Saunders 1966)

Деть.

Детям не применяется.

Передозировка.

Описанные случаи передозировки препарата Пегферон при применении препарата в течение двух дней подряд(без соблюдения недельного интервала) и ежедневном приложении в течение одной недели(суммарная доза 1260 мкг на неделю). Любых необычных, серьезных и побочных эффектов, которые влияют на лечение, не отмечалось. В клинических исследованиях при злокачественных новообразованиях почки и хроническом миелолейкозе препарат применяли в дозах до 540 и 630 мкг на неделю. Признаками токсичности, что ограничивают дальнейшее приложение в этих дозах, были повышенная утомляемость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Побочные реакции.

Короткое описание профиля безопасности

Хронический гепатит С у взрослых

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегферон подобны отмеченным при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространены побочные реакции при лечении препаратом Пегферон в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не нуждаются коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит В у взрослых

В клинических исследованиях с 48-ми недельным лечением и во время дальнейшего наблюдения без лечения(24 недели) профиль безопасности препарата Пегферон при ХГВ был сравниваемым с таким при ХГС. Частота большинства побочных реакций, за вийнятком лихорадки, при ХГВ была значительно меньшей у пациентов, которые лечились препаратом Пегферон в качестве монотерапии, сравнительно с пациентами при лечении ВГС. В 88 % пациентов, которые получали Пегферон, были отмечены нежелательные явления сравнительно с 53 % пациентов, которые получали ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы в 6 % и 4 % пациентов соответственно в течение периода исследований. В 5 % пациентов, которые получали Пегферон, и менее чем у 1 % пациента, который получал ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Процент пациентов с циррозом, которые прекратили лечение преждевременно, в каждой группе лечения был подобным такому в общей популяции.

Хронический гепатит С - пациенты, которые не ответили на предыдущее лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегферон в комбинации из рибавирином у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравниваемым с таким у пациентов, которые раньше не получали лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72 и 48-недельное лечение пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию пегилеваним интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегферон и рибавирину в 6 % и 7 % соответственно при длительности лечения 48 недели, и в 12 % и 13 % соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходным к циррозу состоянием частота отмены терапии Пегферон и рибавирином была выше в группе больных, которые получали лечение в течение 72 недель(13 % и 15 %), чем в группе больных, которые получали лечение в течение 48 недель(6 % и 6 %). В исследование не включали пациентов, в которых было отменено предыдущее лечение(пегилеваним интерфероном альфа-2b/рибавирином) в виду гематологической токсичности.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом(3 - 6 баллы за шкалой Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не больше 50 000 клеток/мм3 получало 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, отмеченным в первые 20 недели исследования, принадлежала анемия(у 26% пациентов уровень гемоглобина представлял <10 г/дл), нейтропения(у 30% пациентов абсолютное число нейтрофилов представляло < 750 клетки/мм3) и тромбоцитопения(у 13% пациентов количество тромбоцитов были <50 000 клетки/мм3) (см. раздел "Особенности применения").

Ко-інфекція ВІЛ-ХГС

Профиль безопасности препарата Пегферон(монотерапия или комбинация из рибавирином) у больных с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС был сравниваемым с таким у пациентов с вирусным гепатитом С. К другим нежелательным явлениям, которые возникали у ≥ 1 %-≤ 2 % пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС при лечении препаратом Пегферон/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактатацидоз, грипп, пневмония, аффективна лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия препаратом Пегферон ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось до начального уровня после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегферон не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Даны о применении у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегферон хронического гепатита В или хронического гепатита С у взрослых пациентов, или также при терапии препаратом Пегферон в комбинации из рибавирином хронического гепатита С в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период.

Для описания частоты побочных реакций, которые были поставлены в известность в клинических исследованиях, используются следующие категории: очень распространены(≥1/10), распространенные(≥ 1/100 и < 1/10), нераспространенные(≥1/1000 и < 1/100), редко распространенные(> 1/10000 и < 1/1000), очень редко распространенные(< 1/10000), частота неизвестна. Частота спонтанных сообщений побочных эффектов из пост-маркетингового периода является неизвестной(не может быть рассчитана из имеющихся данных). Побочные реакции поданы в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазия : распространены - бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; нераспространены - пневмония, инфекции кожи; редко распространены - эндокардит, внешний отит; частота неизвестна -сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нераспространены - новообразование печенки.

Со стороны крови и лимфатической системы : распространены - тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко распространены - панцитопения; очень редко распространены - апластична анемия; частота неизвестна - парциальная червоноклитинна аплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: нераспространены - саркоидоз, тиреоидит; редко распространены - анафилаксия, системный красный вивчак, ревматоидный артрит; очень редко распространены - идиопатическая или тромботична тромбоцитопеническая пурпура; частота неизвестна - отторжение трансплантату печенки и почек, болезнь Вогта-Коянагі-Харада.

Эндокринные расстройства: распространены - гипотиреоз, гипертиреоз; нераспространены - диабет; редко распространены - диабетический кетоацидоз.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень распространены - анорексия; нераспространены - дегидратация.

Психические расстройства: очень распространены - депрессия*, тревожность, бессонница*; распространены - агрессивность, изменение настроения, эмоциональные расстройства, нервозность, снижение либидо; нераспространены - суицидальни мысли, галлюцинации; редко распространены - суицид, психические расстройства; частота неизвестна - мания, биполярные расстройства, гомицидальни идеи.

Неврологические расстройства: очень распространены - головная боль, головокружение*, нарушения концентрации внимания; распространены - синкопе, мигрень, нарушение памяти, слабость, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость; нераспространены - периферическая невропатия; редко распространены - запятая, судороги, паралич лицевого нерва; частота неизвестна - ишемия головного мозга.

Со стороны органов зрения : распространены - нечеткость зрения, боль в глазном яблоке, зажигательные заболевания глаз, ксерофтальмия; нераспространены - кровоизлияние в сетчатку; редко распространены - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, расстройства сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы; очень редко распространены - потеря зрения; частота неизвестна - серьезные случаи расслоения сетчатки.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : распространены - вертиго, боль в усе; нераспространены: потеря слуха.

Кардиальные нарушения: распространены - тахикардия, периферические отеки, сердцебиение; редко распространены - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, стенокардия, аритмия, фибрилляция передсердь, перикардит, суправентрикулярна тахикардия.

Со стороны сосудов: распространены - приливы; нераспространены - гипертензия; редко распространены - кровоизлияние в головной мозг, васкулит; частота неизвестна - ишемия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены - одышка, кашель; распространены - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, заложенность пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле; нераспространены - стридор; редко распространены - интерстицийна пневмония(включая случаи с летальным следствием), эмболия легочной артерии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространены - диарея*, тошнота*, боль в животе*; распространены - блюет, диспепсия, дисфагия, язвы ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость ротовой полости; нераспространены - желудочно-кишечное кровотечение; редко распространены - пептическая язва, панкреатит; частота неизвестна - ишемический колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: нераспространены - нарушение функции печенки; редко распространены - печеночная недостаточность, холангит, жировая инфильтрация печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены - аллопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; распространены - псориаз, крапивница, экзема, высыпание, повышенное потовыделение, реакции фотосенсибилизации, ночное потение; очень редко распространены - синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень распространены - миальгия, артралгии; распространены - боли в спине, артрит, мышечная слабость, боли в костях, боли в шеи, костно-мышечную боль, мышечные судороги; редко распространены - миозит; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны сечевидильной системы: редко распространены - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : распространены - импотенция.

Общие расстройства и изменения в месте введения : очень распространены - гипертермия, озноб*, боль*, астения, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции*, раздражительность*, распространены - боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, приливы, жажда.

Исследование: распространены - снижение массы тела.

Травмы и отравления : редко распространены - передозировка вещества.

* Указанные побочные реакции были распространенными(≥ 1/100 и < 1/10) у пациентов из ХГВ, которые получали монотерапию препаратом Пегферон.

Описание отдельных побочных реакций

Лабораторные показатели

Лечение препаратом Пегферон сопровождалось следующими изменениями лабораторных показателей : повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями(гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией(см. раздел "Особенности применения").

При монотерапии препаратом Пегферон и при комбинированной терапии из рибавирином у 2 % пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия препаратом Пегферон ассоциировалась со снижением гематологических показателей(лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и снижением гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались до начального уровня через 4-8 недели после прекращения терапии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). У 24 % (216/887) пациентов, которые получали 180 мкг препарату Пегферон и 1000-1200 мг рибавирину в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести(абсолютное количество нейтрофилов : 0,749-0,5 х 109/л), а в 5 % (41/887) пациентов - тяжелую нейтропению(абсолютное количество нейтрофилов : <0,5 х 109/л).

Антитела к интерферону: в 1-5 % пациентов, которые получали препарат Пегферон, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом В. Однако корреляция между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не выявлена.

Функция щитовидной железы : лечение препаратом Пегферон сопровождалось клинически существенными изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые нуждались медицинского вмешательства(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения(4,9 %) этих изменений при терапии препаратом Пегферон/рибавирин и другими интерферонами одинаковая.

Лабораторные показатели при ко-інфекції ВІЛ-ВГС : невзирая на то, что явления гематологической токсичности(нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-інфекцією ВІЛ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корегуеться изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии нуждается редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клетки/мм3 наблюдалось в 13 % и 11 % пациенты, которые получали монотерапию препаратом Пегферон и терапию препаратом Пегферон/рибавирином, соответственно. Снижение количества тромбоцитов ниже 50000 клетки/ мм3 наблюдалось при монотерапии препаратом Пегферон в 10 % пациентов, а при комбинированной терапии - в 8 %. В 7 % больных, которые получали монотерапию препаратом Пегферон, и в 14 % больных, которые получали Пегферон/рибавирин, была зарегистрированная анемия(гемоглобин < 10 г/дл).

Срок пригодности.

4 годы(из даты изготовления in bulk).

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. В случае отсутствия исследований совместимости данный лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 1 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По 1 мл в флаконе; по 4 флаконы в контурной ячейковой упаковке;

по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ЛЮМ'ЄР ФАРМА", Украина (упаковки из формы in bulk производства :

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария(Базель);

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария(Кайсераугст) ).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04073, г. Киев, пр-т Московский, конур. 13.