Паклитаксел Актавис

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛІТАКСЕЛ АКТАВІС

(PACLITAXEL ACTAVIS)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, масло рицина полиетоксилевана, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор, от бесцветного к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Паклітаксел является ингибитором образования микротрубочек, который способствует складыванию микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их путем предупреждения деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапе митозу. Кроме этого, паклитаксел нарушает порядок размещения микротрубочек или связывает их на протяжении клеточного цикла, формируя из них множественные "звезды" во время митозу.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитакселу в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитакселу определялась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов. Средний полупериод терминальной фазы представляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/год/м2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высших концентрациях паклитакселу в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение трехчасовых вливаний фармакокинетика паклитакселу с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась соответственно на 75 % и 81 %.

Колебания уровня системной экспозиции паклитакселу для каждого больного были минимальны. При численных курсах лечения кумуляции паклитакселу не наблюдается.

Исследование in vitro показывают, что 89-98 % препарату находятся в связанном состоянии. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу у человека окончательно не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1,3 % до 12,6 % от введенной дозы, которая указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма гидроксилировал метаболити. Основным механизмом метаболизма паклитакселу является метаболизм в печенке и выделение с желчью. Влияние нарушений функции почек или печенки на метаболизм паклитакселу в организме после трехчасового вливания не исследовалось.

Клинические характеристики

Показание

· Рак яичников :

- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером больше 1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы :

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами, или из трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину HER - 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

· Саркома Капоші(СК) у больных СПИДОМ(у больных СПИДОМ в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

- Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного препарата(особенно к маслу рицины полиетоксилеваной).

- Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1,5 ´ 109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1´109/л), тромбоцитопения(< 100х109/л).

- Тяжелые нарушения функции печенки.

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе из Паклітакселом Актавіс, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с сдержкой всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможное выпадение осадка, который растворяется после незначительного стряхивания или без него при нагревании к комнатной температуре. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в случае выявления нерастворенного осадка такие флаконы подлежат утилизации.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте из паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, которые содержат цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклітаксел Актавіс необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовлены растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DЕНР) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного вилужування DЕНР.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности таков же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через
24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYР3А4 цитохрома Р450.

Клинические исследования продемонстрировали, что СYР2С8-опосередковане превращения паклитакселу на 6α-гидроксипаклитаксел является основным путем метаболизма препарата у человека. Параллельный прием кетоконазолу, мощного ингибитора СYР3А4, не замедляет выведения паклитакселу из организма, потому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Дополнительная информация о потенциальном взаимодействии паклитакселу с субстратами/ингибиторами СYР3А4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном применении паклитакселу с лекарственными средствами, которые способны выступать в качестве ингибиторов(например эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторов(например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ефавиренз, невирапин) изоферментов СYР2С8 или СYР3А4.

Исследование при участии больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно, потому паклитаксел необходимо с осторожностью применять у пациентов, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение паклитакселом необходимо осуществлять под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна екстравазация во время введения препарата рекомендуется тщательным образом наблюдать за зоной инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитакселу, с целью предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности, пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів. При комбинированном приложении вместе с цисплатином Паклітаксел Актавісо следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, гипотензией(что нуждаются соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей, наблюдались менее чем в 1 % больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосередкованими реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливания препарата паклитаксел необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Подавление функции костного мозга(главным образом нейтропения) является токсичным эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо определять содержимое форменных элементов крови не менее два раза на неделю.

Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л
( ≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші).

Пациентам, в которых во время курса лечения паклитакселом наблюдается тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или нейтропенический сепсис, дозу паклитакселу, что применяется в следующих курсах лечения, уменьшают(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тяжелые нарушения функции печенки

Паклітаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку может повыситься риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресия ІІІ- ІV степени.

Нет никаких доказательств того, что при введении паклитакселу в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушением функции печенки легкой степени пидвищуется его токсичность. При более длительном введении паклитакселу пациентам с нарушением функции печенки умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупресии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать относительно развития тяжелой миелосупресии(см. "Способ применения и дозы"). Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушением функции печенки легкой или средней степени.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко при применении паклитакселу в виде монотерапии. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения отмеченным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется присматривать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитакселу. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб и в целом такие состояния не нуждаются лечения. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контроля функции сердца. Больным, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения необходимо проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и Эхокг исследование, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например каждые 3 месяцы). Такой мониторинг дает возможность вовремя обнаруживать развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинив(в мг/м² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы). Более детальнее см. инструкции трастузумабу или доксорубицину.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при дальнейших курсах лечения дозу Паклітакселу Актавіс рекомендуется уменьшить на 20 % (у больных саркомой Капоші - на 25 %). У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, которые получали лечение первой линии, при применении паклитакселу в виде трехчасовой инфузии в комбинации из цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще сравнительно с отдельным применением паклитакселу и циклофосфамину, со следующим применением цисплатину.

Следует избегать внутриартериального введения паклитакселу, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких, независимо от их последовательности, были отмеченные случаи развития интерстициального пневмонита.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистуючеи диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоші редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитакселу следует уменьшить на 25 %.

Вспомогательные вещества

Паклітаксел содержит масло рицину полиетоксилевану, которая может повлечь тяжелые аллергические реакции.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Пациенты мужского пола должны обратиться за консультацией касательно криоконсервации спермы к началу лечения паклитакселом через риск бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не зарегистрировано сообщений о том, что паклитаксел влияет на скорость реакции. Однако необходимо учитывать, что Паклітаксел содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы

К началу лечения Паклітакселом Актавісо всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами
Н2-рецепторів по такой схеме:

Таблица 1.

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

Рекомендованная комбинированная схема паклитакселу и цисплатину. В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы Паклітаксел Актавіс :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, с интервалом 3 недели в ходе 4 курсов лечения после лечения AЦ.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Рекомендованная доза паклитакселу - 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путем трехчасовых

внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При применении в комбинации из трастузумабом рекомендованную дозу паклитакселу - 175 мг/м2 - вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы. Интервал между курсами -
3 недели. Инфузию паклитакселу можно начинать спустя сутки после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения следующих доз трастузумабу, если предыдущее введение трастузумабу переносилось хорошо(детальнее см. инструкцию трастузумабу).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкие. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, потом - применять цисплатин в дозе
80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Рекомендованная доза препарата представляет
100 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Следующие дозы паклитакселу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Следующую дозу паклитакселу можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов до уровня ≥ 100×109/л
( ≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Больным, в которых была отмечена значительная нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшать на 20 % (25 % в случае саркомы Капоші).

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для раствора для инфузий Паклітаксел Актавіс необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации паклитакселу 0,3-1,2 мг/мл.

Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного вилужування DEHP.

Готовы к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре(приблизительно 25 °С). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Деть.

Не рекомендуется применять паклитаксел у детей младший 18 годы через нехватку данных относительно безопасности и эффективности.

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Передозировка у детей может быть связана с острой токсичностью этанола.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются. Возраст не влиял на ни один из наблюдаемых видов токсичности.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями(гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применения бронходилататорив, или генерализуемая крапивница) отмечались у двух(<1%) пациентов. У 34% пациентов(17% во всех курсах) отмечались незначительные реакции гиперчувствительности. Такие незначительные реакции, главным образом приливы и сыпи, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Самым распространенным серьезным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения(< 500 клетки/мм3) наблюдалась в 28 % пациентов, однако не ассоциировалась с фебрильними эпизодами. Только у 1% пациентов тяжелая нейтропения длилась ≥ 7 дни. Сообщалось о тромбоцитопении у 11% пациентов. У трех процентов больных по крайней мере один раз на протяжении исследования отмечалось максимальное снижение количества тромбоцитов на уровне < 500х109/л. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, при этом в тяжелой форме(гемоглобин <5 ммоль/л) - только в 6% больных. Частота и степень анемии зависят от исходных показателей гемоглобина.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в более тяжелой форме на фоне трехчасовой инфузии паклитакселу в дозе 175 мг/м2(в 85 % случаи - нейротоксичность, в 15 % случаи - тяжелая), чем при инфузии паклитакселу в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов(в 25 % случаи - периферическую невропатию, в 3 % - тяжелая) в комбинации из цисплатином. Выявленный очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении инфузией паклитакселу в течение 3 часов с дальнейшим введением цисплатину. Периферическая нейропатия может возникнуть уже после первого курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдались в 60 % пациентов, при этом в 13 % больных в тяжелой форме.

Реакции в месте инъекции, которые возникают при внутривенном введении препарата, могут приводить к возникновению локального отека, боли, эритемы и индурации. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Сообщалось о лущении та/або отслоениях кожи, которые иногда были связаны с екстравазациею. Также возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих его введений. Доныне не существует специфического лечения реакций транссудации.

В некоторых случаях, развитие реакции в месте инъекции наблюдалось или во время длительного вливания препарата или аж через 7-10 дни.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Аллопеция наблюдалась в > 80 % пациенты, которые получали паклитаксел. В большинстве случаев аллопеция наблюдалась меньше, чем через месяц после начала лечения паклитакселом. Потеря волос в размере ≥ 50 % может ожидаться в большинстве пациентов, в которых отмечается аллопеция.

В таблице дальше приведенный перечень побочных реакций, независимо от их тяжести, что связываются с монотерапией паклитакселом, который вводился путем трехчасовых инфузий пациентам с метастатическим заболеванием(812 пациентов, которых лечили в ходе клинических исследований) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании* применения паклитакселу.

За частотой изложены дальше побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частота не может быть установлена при имеющихся данных). В пределах каждой категории частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

У пациентов с раком молочных желез, которые получали Паклітаксел в составе адъювантной терапии после схемы АС, отмечалась высшая частота нейросенсорной токсичности, реакций гиперчувствительности, артралгии/миалгии, анемии, инфекций, лихорадки, тошноты/блюющего и диареи, чем у больных, которые лечились только по схеме АС. Однако частота этих побочных реакций отвечала частоте, которая наблюдалась на фоне монотерапии Паклітакселом, согласно вышеприведенному.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпи, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и длительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнительно с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 20 %) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, которые получали стандартную терапию
5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом. В одиночных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых одиночных исключений с летальным следствием, пациенты отвечали на адекватную терапию.

У пациентов, которые одновременно проходили лучевую терапию, сообщалось о лучевом пневмоните.

Побочные эффекты у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и у больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, была сравнимой.

Расстройства со стороны кроветворной и лимфатической системы. Подавление функции костного мозга было главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения(< 0,5×109/л) наблюдалась в 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена в 39 % пациентов. Длительность нейтропении представляла больше 7 суток в 41 % больных и 30-35 сутки в 8 % больных. У всех пациентов, которые находились под надзором, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести длительностью больше 7 суток представляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, наблюдалась в 14 % пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом были отмечены три септических эпизода(2,8 %), связанных с применением препарата, которые привели к летальному следствию.

Тромбоцитопения наблюдалась в 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения(< 50×109/л) - в 9 %. Лишь в 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л по меньшей мере 1 раз на протяжении периода лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы.

Анемия(Hb < 11 г/дл) отмечалась у 61 % пациента, а тяжелая анемия(Hb < 8 г/дл) - в 10 %. Трансфузій эритроцитарной массы требовал 21 % пациента.

Расстройства со стороны печенки и желчевыводящих путей. Повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ(СГОТ) отмечалось, соответственно, в 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными начальными показателями функции печенки(больше половины из этих пациентов получало ингибиторы протеазы). Значительное повышение отмеченных показателей наблюдалось у 1 % случая.

Срок пригодности. К открытию флакона. 3 годы.

После открытия флакона перед разведением. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °С.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не больше 28 дней при температуре не выше 25 °С. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь(медицинский персонал).

После разведения

После разведения раствор для инфузий есть химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °С.

Условия хранения. Хранить флакон в коробке для защиты от света. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка. По 5 мл(30 мг) или по 16,67 мл(16,7 мл) (100 мг), или по 25 мл(150 мг), или по 43,33 мл(260 мг), или по 50 мл(300 мг) в флаконе; по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма СРЛ.

Актавіс Италия С.п.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия.