Коломицин Инъекция

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Коломіцин Инъекция

(Сolomycin Injection)

Состав

действующее вещество: колистиметат натрию;

1 флакон содержит 1000000 МО или 2000000 МО, эквивалентно 33,3 мг или 66,6 мг колистиметату натрия.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций, инфузий или ингаляций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета порошок.

Фармакотерапевтична группа. Антибактериальные средства для системного приложения.

Код АТX J01X B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Колістиметат натрия - циклический полипептидный антибиотик, который происходит от Bacillus polymyxa var. colistinus и принадлежат к группе полимиксинов. Полимиксину антибиотики - это катионные агенты, которые действуют путем повреждения клеточных мембран. В результате их физиологичное влияние является летальным для бактерий. Полимиксины действуют избирательно на грамотрицательные бактерии, которые имеют гидрофобную внешнюю мембрану.

Резистентность

Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замищуються этаноламином или аминоарабинозой. У резистентных от природы грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, наблюдается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой.

Перекрестная резистентность

Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином В. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксина путем вышеупомянутого механизма не предусматривает резистентности к другим группам препаратов.

Контрольные точки

Предложена общая MІК(минимальная ингибуюча концентрация) для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрию, представляет ≤ 4 мг/л.

Бактерии, для которых МИК колистиметату натрию представляет ≥ 8 мг/л, расцениваются как резистентные.

Чувствительность

Преобладание приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и времени для избранных видов бактерий, а потому желательным является получение местной информации относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При назначении лекарственного средства следует учитывать местные показатели резистентности микроорганизмов к колистиметату натрию. Если местное распространение резистентности является таким, что польза препарата при некоторых видах инфекций является сомнительной, это следует учитывать и обратиться за советом к экспертам.

Обычно чувствительные виды

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenza

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемной

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans(раньше известен как Alcaligenes xylosoxidans)

Естественно резистентные организмы

Burkholderia cepacia и родственные виды.

Proteus species

Providencia species

Serratia species

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание из желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев происходит лишь незначительной мерой.

Когда препарат вводился путем распыленности, сообщалось о неравномерном всасывании, которое зависит от размера частиц аэрозолю, системах распылителя и состояния легких. В ходе исследований при участии здоровых добровольцев и пациентов с разными инфекциями сообщалось, что концентрация препарата в плазме крови варьировалась от нуля к потенциально терапевтическим концентрациям 4 мг/л и больше. Поэтому следует всегда принимать во внимание возможность системной абсорбции при применении путем ингаляций.

Распределение

У пациентов с кистозным фиброзом после применения 7,5 мг/кг/время препарата в отдельных дозах, которые вводились в виде 30-минутных внутривенных инфузий к стабилизации состояния, Cmax представляла 23 ± 6 мг/л, а Cmin через 8 часы представляла 4,5 ± 4 мг/л. В другом исследовании, где подобным пациентам вводили 2 миллионы единиц каждые 8 часы в течение 12 дней, Cmax представляла 12,9 мг/л(5,7-29,6 мг/л), а Cmin - 2,76 мг/л(1-6,2 мг/л). У здоровых добровольцев потом болюсной инъекции 150 мг(приблизительно 2 миллионы единиц) максимальная концентрация в плазме крови 18 мг/л достигалась через 10 хв после введения препарата.

Связывание с белками крови незначительно. Полимиксины кумулюються в печенке, почках, мозге, сердце и мышцах.

В ходе исследования у пациентов с кистозным фиброзом постоянный объем распределения представлял 0,09 л/кг.

Биотрансформация

In vivo колистиметат натрия превращается в основу. Поскольку 80 % дозы оказываются в моче в неизмененном виде, а с желчью препарат не выводятся, можно допустить, что остальной введенный препарат инактивируется в тканях. Механизм инактивации неизвестен.

Выведение

Главный путь выведения препарата после парентерального приема - выведение почками 40 % парентеральной дозы, которая оказывается в моче в течение 8 часов, и приблизительно 80 % - через 24 часы. Поскольку колистиметат натрию в значительной степени выводится с мочой, пациентам с почечной недостаточностью нужное уменьшение дозы для предотвращения накопления препарата.

После внутривенного введения здоровым взрослым добровольцам период полувыведения препарата представляет приблизительно 1,5 часы. В исследовании, где пациентам с кистозным фиброзом вводили разовую 30-минутную внутривенную инфузию, период полувыведения представлял 3,4 ± 1,4 часы.

Выведение колистиметату натрия после ингаляции не было изучено. В ходе исследования у пациентов с кистозным фиброзом не было выявлено колистиметату натрию в моче после того, как они вдыхали 1 миллион единиц 2 разы на сутки в течение 3 месяцев.

Кинетика колистиметату натрия подобна у детей и взрослых, включая лица пожилого возраста при условии нормальной функции почек. Хотя даны относительно применения препарата младенцам ограничены, допускается, что кинетика препарата у младенцев подобна кинетике у детей и взрослых, но следует учитывать возможность высших максимальных концентраций в сыворотке крови и более длительный период полувыведения у таких пациентов, а следовательно, необходимо контролировать уровни препарата в сыворотке крови.

Клинические характеристики

Показание

Препарат предназначен для лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами, :

лечения ингаляциями легочной инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с кистозным фиброзом.

Внутривенное введение для лечения некоторых тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, включая инфекции нижних дыхательных путей и мочевого тракта, когда более широко используемые системные антибактериальные средства противопоказаны или неэффективны через развитие бактериальной резистентности.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к колистиметату натрию(колистину) или к полимиксину B.

Наличие у пациента myasthenia gravis.

Особенные меры безопасности

Ингаляция антибиотиков как процедура может повлечь бронхоспазм, которого можно избежать или купировать с помощью соответствующих β2-агонистив. Если это средство не помогает, лечение следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение колистиметату натрия с другими лекарственными средствами, которые имеют нейротоксичный та/або нефротоксический эффект, нуждается большой осторожности.

Следует с осторожностью назначать одновременно разные врачебные формы колистиметату натрия через нехватку опыта, а также через возможность суммарной токсичности.

Исследований взаимодействия in vivo не проводилось. Механизм превращения колистиметату натрия на действующее вещество, колистин, не изученный. Механизм клиренса колистину, в частности почечного обмена, тоже не описанный. Колістиметат натрия или колистин не индуктировал активность ни одного из протестированных ферментов P450(CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4/5) в in vitro исследованиях с гепатоцитами человека.

Следует принимать во внимание потенциал взаимодействия лекарственных средств, когда коломицин назначают с препаратами, которые подавляют или индуктируют ферменти-метаболизатори лекарственных средств, или с препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта.

Принимая во внимание влияние колистину на высвобождение ацетилхолина следует с осторожностью назначать недеполяризующие мышечные релаксанты пациентам, которые получают колистиметат натрию, поскольку их эффекты могут быть пролонгированными.

Следует избегать одновременного применения колистиметату натрия с другими лекарственными средствами, которые имеют нейротоксичный та/або нефротоксический потенциал. К ним принадлежат антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При одновременном приложении с антибиотиками группы цефалоспоринив может увеличиваться риск нефротоксичности.

Особенности применения

Следует рассмотреть одновременное применение внутривенного колистиметату натрия с другим антибактериальным препаратом, когда это возможно, с учетом чувствительности возбудителя/возбудителей к лечению. Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному колистину, особенно при применении как монотерапии, следует рассмотреть одновременное приложение вместе с другим антибактериальным средством с целью предупреждения возникновения резистентности.

Клинические данные относительно эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметату натрия ограничены. Рекомендованные дозы во всех субпопуляциях основываются на ограниченных данных(клинических и фармакокинетичних/фармакодинамичних данных). В частности, существуют ограниченные данные относительно безопасности высоких доз(> 6000000 МО/день) и использования погрузочной дозы, а также относительно особенных групп пациентов(пациенты с нарушениями функции почек и дети). Колістиметат натрия следует применять лишь тогда, когда другие, чаще применяемые антибиотики являются неэффективными или неприемлемыми.

У всех пациентов рекомендуется оценивать функцию почек в начале лечения и контролировать ее в ходе лечения. Дозу колистиметату натрия следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина. Пациенты с гиповолемией или те, кто получает другие потенциально нефротоксические препараты, имеют повышенный риск нефротоксического действия колистину. В некоторых исследованиях нефротоксичность связывали с кумулятивной дозой и длительностью лечения. Пользу от удлинения лечения следует взвешивать относительно потенциально повышенного риска нефротоксичности.

Необходимая осторожность при применении колистиметату натрия младенцам(в возрасте до 1 года), поскольку почечная функция в этой возрастной группе еще недостаточно зрела. Кроме того, влияние незрелой почечной и метаболической функции на превращение колистиметату натрия на колистин неизвестно.

В случае возникновения аллергической реакции лечения колистиметатом натрия необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

Сообщалось, что высокие концентрации колистиметату натрия в сыворотке крови, которые могут быть связаны с передозировкой или отсутствием уменьшения дозы у пациентов с нарушением функции почек, приводят к возникновению нейротоксичных эффектов, таких как парестезия лица, мышечная слабость, вертиго, нечеткое вещание, вазомоторная нестабильность, нарушение зрения, спутывание сознания, психоз и апноэ. Необходимый мониторинг относительно периоральной парестезии и парестезии конечностей, которые являются признаками передозировки.

Известно, что колистиметат натрию уменьшает пресинаптическое высвобождение ацетилхолину в нервно-мышечном соединении, потому пациентам с миастенией gravis его следует применять крайне осторожно и только в случае неотложной потребности.

После внутримышечного применения колистиметату натрия сообщалось об остановке дыхания. Нарушение функции почек повышает вероятность апноэ и нервно-мышечной блокады после применения колистиметату натрия.

Следует проявлять особенную осторожность при применении препарата пациентам из порфириею.

При применении почти всех антибактериальных средств сообщалось об антибіотико-асоційований колите и псевдомембранозном колите, которые могут возникать и при применении колистиметату натрия. Степень их тяжести может варьировать от слабо выраженного к такому, которое угрожает жизни. Важно рассматривать этот диагноз у пациентов, в которых возникает диарея под время или после применения колистиметату натрия. Может быть нужное прекращение терапии и применение специфических мероприятий для лечения Clostridium difficile. Не следует применять лекарственные средства, которые подавляют перистальтику.

При внутривенном применении колистиметат натрия не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер в клинически значимой степени. Інтратекальне или внутрижелудочковое применение колистиметату натрия для лечения менингита не изучалось системно в клинических исследованиях, на его поддержку существуют лишь сообщения об отдельных случаях. Даны относительно дозирования очень ограничены. Чаще всего при применении колистиметату натрия наблюдался такой неблагоприятный эффект, как асептический менингит.

При ингаляции антибиотиков может возникать бронхоспазм. Его можно предупредить или лечить надлежащим использованием β2-агонистив, если это не помогает, лечение следует прекратить.

Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, это может навредить здоровью.

Применение в период беременности или кормления груддю

Нет достаточных данных относительно применения колистиметату натрия беременным женщинам. Исследование разовых доз при участии женщин показало, что колистиметат натрию проникает сквозь плацентный барьер, потому может существовать риск фетотоксичности в случае назначения беременным повторных доз.

Даны относительно возможной генотоксичности препарата ограничены, а даны относительно канцерогенности колистиметату натрия отсутствуют. Продемонстрировано, что in vitro колистиметат натрия вызывает хромосомные отклонения в человеческих лимфоцитах. Этот эффект может быть связанным с сокращением митотического индекса, что также наблюдалось.

Колістиметат натрия можно применять в период беременности лишь в том случае, если польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Колістиметат натрия в небольших концентрациях проникает в грудное молоко, потому кормление груддю во время лечения препаратом лучше прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Во время парентерального лечения колистиметатом натрия может развиться нейротоксичность в т.о. с головокружением, спутыванием сознания и нарушением зрения. Пациентам следует рекомендовать избегать управления автотранспортом и работы с другими механизмами во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы

СИСТЕМНОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ.

Коломіцин можно вводить в виде 50 мл внутривенной инфузии в течение 30 минут. Пациенты с полностью имплантированным устройством венозного доступа(TIVAD) могут переносить болюсну инъекцию в дозе до 2000000 МО в 10 мл, которые вводят в течение не менее 5 минут.

Приготовлены растворы.

Раствор для инфузий/инъекций остается физически и химически стабильным в течение 28 дней при температуре 4 °С.

С микробиологической точки зрения, растворы следует сразу использовать. Если раствор был использован не сразу, то за срок и условия его хранения к использованию несет ответственность пользователь. Как правило, растворы следует хранить не дольше 24 часов при температуре 2-8 °С, кроме возобновленных и разведенных в контролируемых и валидованих стерильных условиях.

Раствор для ингаляций имеет такую же стабильность после приготовления, как описано выше, а потому нуждаются таких же условий хранения и использования. Пациентам, которые самостоятельно лечатся ингаляциями антибиотиком, рекомендовано использовать растворы сразу после приготовления. Если это невозможно, то растворы следует хранить не дольше 24 часов в холодильнике.

Парентеральное введение.

Обычную дозу для взрослых 2000000 МО следует растворить в 10-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенных инфузий или в воде для инъекций к образованию прозрачного раствора. Раствор предназначен лишь для одноразового приложения и любой остаток раствора необходимо утилизировать.

Доза препарата зависит от тяжести и вида инфекции, а также от возраста, массы тела и состояния почечной функции пациента. Если клиническая или бактериологическая эффективность препарата снижена, дозу можно увеличить в зависимости от состояния пациента.

Больным с нарушением функции почек, новорожденным и пациентам с кистозным фиброзом рекомендуется контроль за концентрацией препарата в плазме крови. Концентрация 10-15 мг/л(приблизительно 125-200 МО/мл) колистиметату натрию обычно являются достаточными для лечения большинства инфекций.

Обычно лечение рекомендуется проводить в течение минимум 5 дни. Лечение респираторных обострений у пациентов с кистозным фиброзом следует продолжать до 12 дней.

Дети и взрослые(включая пациентов пожилого возраста)

С массой тела до 60 кг: 50 000-75 000 МО/кг/добу. Общую суточную дозу нужно разделить на 3 введения, интервал между которыми представляет приблизительно 8 часы Максимальная суточная доза представляет

75 000 МО/кг/добу.

С массой тела больше 60 кг: 1000000-2000000 МО 3 разы на сутки. Максимальная суточная доза представляет 6000000 МО.

При нарушенном распределении у пациентов с кистозным фиброзом может возникнуть потребность в высших дозах для поддержки терапевтических уровней препарата в плазме крови.

Нарушение функции почек

В нижеприведенной таблице даны указания относительно дозирования препарата пациентам с массой тела

60 кг и больше. Необходимо иметь в виду, что дальнейшую коррекцию следует проводить, принимая во внимание концентрацию препарата у крови и признака токсичности.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек(масса тела ≥ 60 кг)

Ингаляция.

Необходимое количество порошка следует растворить преимущественно в 2-4 мл 0,9 % натрия хлорида и залить в распылитель. Альтернативно можно использовать воду для инъекций. Раствор будет несколько мутным и может пениться при стряхивании. Обычно для подачи антибиотиков используются струйные или ультразвуковые распылители. Они должны обеспечивать выход препарата в оптимальном для дыхания диапазоне диаметра частиц 0,5-5 микроны при применении соответствующего компрессора. Следует придерживаться инструкций производителя при работе и присмотре за распылителем и компрессором.

Препарат из распылителя может попадать в воздух или распылитель может быть оснащен фильтром. Распиловку следует проводить в хорошо проветриваемой комнате.

Раствор предназначен лишь для одноразового приложения и любой остаток раствора необходимо утилизировать.

В небольших неконтролируемых клинических исследованиях дозы от 500000 МО дважды на сутки до 2000000 МО трижды на сутки считались безопасными и эффективными для пациентов с кистозным фиброзом.

Нижеозначенные дозы приведены как рекомендации, они могут корегуватися в соответствии с клинической реакций пациента :

деть <2 годов ‒ 500000-1000000 МО 2 разы на сутки.

деть >2 годов и взрослые ‒ 1000000-2000000 МО 2 разы на сутки.

Деть. Применять детям из рождения.

Передозировка.

Передозировка препарата может повлечь нейромышечную блокаду, что, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, апноэ и остановке дыхания. Передозировка может повлечь острую почечную недостаточность, которая характеризуется снижением мочеотделения и повышением концентрации АСК(азот мочевины крови) и креатинину в плазме крови.

Специфический антидот отсутствует. Рекомендованная пидтримуюча терапия. Можно применить такие мероприятия для увеличения скорости выведения колистину, как, например, форсированный диурез с использованием маннита, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный гемодиализ, но их эффективность невідомa.

Побочные реакции

Вероятность развития нежелательных явлений может быть связана с возрастом, функцией почек и состоянием пациента.

В 27 % больных кистозным фиброзом сообщалось о развитии невралгических реакций. Обычно эти реакции были умеренными и проходили самостоятельно во время лечения или после его прекращения.

Нейротоксичность может быть связана с передозировкой, недостаточно сниженной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нейромышечных блокаторов или других препаратов с подобными невралгическими эффектами. Уменьшение дозы может облегчить эти симптомы. Побочные эффекты могут включать апноэ, транзиторные нарушения чувствительности(такие как парестезия лица и головокружения), зуд, крапивницу, атаксию, гипотензию и редко - вазомоторную неустойчивость, неразборчивое вещание, нарушение зрения, спутывание сознания или психоз.

Нежелательные эффекты со стороны почек обычно возникали после приема доз, которые превышали рекомендованные, у пациентов с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, или в результате сопутствующего применения других нефротоксических препаратов. Эти реакции обычно являются оборотными при прекращении лечения.

У пациентов с кистозным фиброзом, которые проходили лечение рекомендованными дозами препарата, реакции нефротоксичности возникали редко(менее чем в 1 % больных). У тяжелобольных госпитализированных пациентов без диагностированного кистозного фиброза о признаках нефротоксичности сообщалось приблизительно в 20 % случаи.

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые включали высыпание на коже и медикаментозную лихорадку. В случае возникновения таких симптомов лечения препаратом следует прекратить.

В месте инъекции может возникнуть раздражение.

Ингаляционное приложение

Ингаляция может вызывать кашель или бронхоспазм.

Сообщалось о боли в горле и ротовой полости, что мог быть вызван инфекцией Candida albicans или повышенной чувствительностью. Высыпание на коже также могут указывать на повышенную чувствительность. В случае возникновения таких симптомов лечения следует прекратить.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Следует избегать смешанных инфузий, инъекций и ингаляций, которые содержат колистиметат натрию.

Упаковка

По 10 флаконы в картонной коробке.

Флаконы закупорены резиновыми пробками из хлорбутилкаучука и запечатаны алюминиевой обтискной крышкой с красным пластиковым колпачком типа flip - off для дозирования 1000000 МО и с лиловым пластиковым колпачком типа flip - off для дозирования 2000000 МО.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Пен Фармасьютікал Сервісез Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Юнітс 23-24, Тафарнаубах Індастріал Естеіт, Тафарнаубах, Тредегар, NP22 3АА, Великая Британия.