Осени®

Инструкция по применению

ОСЕНИ®

(OSENI®)

Состав

действующие вещества: alogliptin benzoate, pioglitazone hydrochloride;

1 таблетку по 25 мг/30 мг содержит алоглиптину 25 мг(в виде алоглиптину бензоата) и пиоглитазону 30 мг(в виде пиоглитазону гидрохлорида);

1 таблетку по 25 мг/45 мг содержит алоглиптину 25 мг(в виде алоглиптину бензоата) и пиоглитазону 45 мг(в виде пиоглитазону гидрохлорида);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; лактоза, моногидрат; натрию кроскармелоза; магнию стеарат;

оболочка таблетки : гипромелоза 2910; тальк; титану диоксид(Е 171); железа оксид желт(Е 172); железа оксид красен(Е 172); полиетиленгликоль 8000; чернила серые F1.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг/30 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки персикового цвета с маркировкой "A/P" и "25/30" с одной стороны;

таблетки по 25 мг/45 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки красного цвета с маркировкой "A/P" и "25/45" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антидиабетические препараты. Комбинации пероральных сахароснижающих средств. Код АТХ А10В D09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Препарат Осени® ‒ комбинация двух гипогликемических препаратов с разным, но взаимодополняющим механизмом действия, которое предназначено для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, : алоглиптин, ингибитор дипептидилпептидази- 4(DPP - 4), и пиоглитазон, представитель класса тиазолидиндионив.

Исследования с применением моделей сахарного диабета у животных показали, что лечение с одновременным использованием алоглиптину и пиоглитазону приводило как к адитивного, так и к синергичному улучшению контроля гликемии, увеличивало содержимое инсулина в поджелудочной железе и нормализовало распределение бета-клеток в поджелудочной железе.

Алогліптин. Алогліптин ‒ мощный и высокоселективный ингибитор DPP - 4, что имеет больше чем в 10000 разы высшую селективность относительно DPP - 4, чем другие родственные ферменты, включая DPP - 8 и DPP - 9. DPP - 4 является основным ферментом, который участвует в быстрой деградации инкретинових гормонов, включая глюкагоноподибний пептид- 1(GLP - 1) и глюкозозалежний инсулинотропний полипептид(GIP), которые секретируются в кишечнике и уровень которых повышается в ответ на прием еды. GLP - 1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, GLP - 1 ингибуе секрецию глюкагону и продуцирование глюкозы печенкой. Поэтому алоглиптин улучшает контроль гликемии с помощью привлечения глюкозозалежного механизма, который обеспечивает усиление высвобождения инсулина и подавляет высвобождение глюкагону в условиях высоких концентраций глюкозы.

Піоглітазон. Эффекты пиоглитазону могут быть опосредствованными снижением резистентности к инсулину. Считается, что пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов(рецепторы, которые активируются пероксисомними пролифераторами гамма), что у животных приводит к увеличению чувствительности к инсулину клеток печенки, жировых клеток и клеток скелетных мышц. Было выявлено, что лечение с применением пиоглитазону уменьшает продуцирование глюкозы в печенке и увеличивает утилизацию глюкозы периферийными тканями в случае наличия резистентности к инсулину.

После лечения с применением пиоглитазону у пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшаются постпрандиальний гликемичний контроль и контроль гликемии натощак. Улучшение гликемичного контроля связано со снижением как постпрандиальной плазменной концентрации инсулина, так и концентрации натощак.

Анализ с использованием гомеостатической модели оценки(HOMA) указывает на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также повышает чувствительность до инсулина. Двухгодичные клинические исследования продемонстрировали сохранение этого эффекта.

В однолетних клинических испытаниях пиоглитазон постоянно показывал статистически значимое снижение отношения альбумин/креатинин в сравнении с начальными показателями.

Эффект пиоглитазону(45 мг как монотерапия в сравнении из плацебо) исследовался в небольшом 18-недельном исследовании при участии пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Применение пиоглитазону ассоциировалось со значимым увеличением массы тела. При этом отмечалось значимое уменьшение количеству висцерального жира, в то время как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. На фоне применения пиоглитазону похожие изменения распределения жировых отложений в организме сопровождались улучшением чувствительности к инсулину.

В большинстве клинических испытаний с применением пиоглитазону наблюдалось уменьшение общего уровня триглицеридов плазмы крови, а также свободных жирных кислот и увеличения уровней холестерина ЛПВЩ(липопротеина высокой плотности) в сравнении из плацебо с небольшим, но клинически незначащим увеличением уровней холестерина ЛПНЩ(липопротеина низкой плотности).

В клинических испытаниях, которые длились до два года, пиоглитазон уменьшал общий уровень триглицеридов в плазме крови, а также уровень свободных жирных кислот и увеличивал уровни холестерина ЛПВЩ в сравнении из плацебо, метформином или гликлазидом.

Піоглітазон не повлек статистически значимых увеличений уровней холестерина ЛПНЩ в сравнении из плацебо, в то время как при применении метформину и гликлазиду наблюдалось их снижение. В 20-недельном исследовании, кроме уменьшения уровня триглицеридов натощак, пиоглитазон уменьшал постпрандиальну гипертриглицеридемию, действуя как на триглицериды, которые всосались в кишечнике, так и на триглицериды, синтезированные в печенке. Отмеченные эффекты не зависели от влияния пиоглитазону на гликемию и статистически значимо отличались от соответствующих показателей на фоне применения глибенкламиду.

Фармакокинетика.

Результаты исследований биоэквивалентности, которые проводились при участии здоровых добровольцев, продемонстрировали, что препарат Осени®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, есть биоэквивалентным соответствующим дозам алоглиптину и пиоглитазону, которые назначались совместимо в виде отдельных таблеток.

Совместимое приложение 25 мг алоглиптину 1 раз в сутки и 45 мг пиоглитазону 1 раз в сутки в течение 12 дней у здоровых добровольцев не мало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптину, пиоглитазону или их активных метаболитив.

Прием препарата Осени® вместе с едой не влияет на общую экспозицию алоглиптину или пиоглитазону. Поэтому препарат Осени® можно применять независимо от приема еды.

Алогліптин. Было определено, что фармакокинетика алоглиптину у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа подобная.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность алоглиптину приближается до 100 %.

Прием одновременно с едой с высоким содержанием жиров не приводил к изменению показателей суммарной и пиковой экспозиции алоглиптину. Таким образом, алоглиптин можно принимать как с едой, так и независимо от приема еды.

После перорального приложения здоровыми добровольцами разовых доз до 800 мг алоглиптину препарат быстро всасывается, максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 1-2 часы после приема(медианное значение Tmax).

После многократного приема как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдается клинически значимой кумуляции препарата.

Суммарная и пиковая экспозиции алоглиптину после приема разовых доз от 6,25 до 100 мг(что охватывает диапазон терапевтических доз) растет пропорционально повышению дозы. Коэффициент вариации AUC алоглиптину у пациентов был небольшим(17 %).

Распределение. После внутривенного введения разовой дозы 12,5 мг алоглиптину здоровым добровольцам объем распределения в терминальной фазе представлял 417 л, что свидетельствует о хорошем распределении препарата в тканях. Алогліптин на 20-30 % связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Алогліптин не испытывает значительного метаболизма; 60-70 % введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

После перорального применения дозы меченого [14C] алоглиптину было выявлено два второстепенных метаболити: N- деметилеваний алоглиптин(М- I), присутствующий в количестве < 1 % от количества исходного вещества, и N- ацетилированный алоглиптин(М- II), присутствующий в количестве < 6 % от количества исходного вещества. М- I есть активным метаболитом и выступает в качестве высокоселективного ингибитора DPP - 4, за действием подобным к алоглиптину. М- II не осуществляет ни одного ингибуючего влиянию на DPP - 4 или на другие родственные из DPP ферменты. Даны in vitro указывают, что в частичном метаболизме алоглиптину участвуют CYP2D6 и CYP3A4.

Исследование in vitro свидетельствуют, что алоглиптин в концентрациях, которых можно достичь с применением рекомендованной дозы 25 мг, не осуществляет индуктирующего влияния на изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9 или ингибуючего влиянию на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4. Исследование in vitro показали, что алоглиптин осуществляет слабое индуктирующее влияние на CYP3A4, но в исследованиях in vivo индукция CYP3A4 под воздействием алоглиптину не была выявлена.

В исследованиях in vitro алоглиптин не выступал в качестве ингибитора почечных транспортеров OAT1, OAT3 и OCT2.

Алогліптин существует преимущественно в форме(R) -енантиомера(> 99 %). Хіральне превращения в(S) -енантиомер in vivo почти или полностью отсутствует. При применении препарата в терапевтических дозах присутствие(S) -енантиомера не оказывается.

Выведение. Во время выведения алоглиптину среднее терминальное время полувыведения(T1/2) представляет приблизительно 21 час.

После перорального применения дозы меченого [14C] алоглиптину 76 % общей радиоактивной дозы выводилось с мочой, а 13 % дозы ‒ с калом.

Средний показатель почечного клиренса алоглиптину(170 мл/хв) превышал среднюю расчетную скорость клубочковой фильтрации(приблизительно 120 мл/хв), которая свидетельствует об определенном уровне активного выведения препарата почками.

Піоглітазон. Абсорбция. После перорального приема пиоглитазон быстро абсорбируется, а максимальный показатель концентрации неизмененного пиоглитазону в сыворотке обычно достигается через 2 часы после приема. Пропорциональное увеличение сывороточной концентрации наблюдалось при введении доз от 2 до 60 мг. Равновесное состояние достигается через 4-7 дни приема доз. Повторное приложение не приводит к кумуляции исходного соединения или ее метаболитив. Прием еды не влияет на абсорбцию. Абсолютная биодоступность представляет больше чем 80 %.

Распределение. Расчетный объем распределения в организме человека представляет 19 л.

Піоглітазон и все его активные метаболити хорошо связываются с белками плазмы(> 99 %).

Биотрансформация. Піоглітазон в значительной мере испытывает печеночный метаболизм путем гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит преимущественно за участием изоферменту 2C8 цитохрома P450, хотя другие изоформи также могут быть задействованы, но в меньшей мере. Три метаболити пиоглитазону из шести установленных является активными(M - II, M - III и M - IV). Если принимать во внимание активность, концентрацию и связывание с белками крови, то пиоглитазон и метаболит M - III обеспечивают одинаковый взнос в эффективность препарата. Исходя из этого же расчета, взнос M - IV в эффективность приблизительно втрое больше, чем взнос пиоглитазону, в то время как относительная эффективность M - II является минимальной.

В исследованиях in vitro было определено, что пиоглитазон не ингибуе ни одного подтипа цитохрома P450. Индукция основных изоферментов P450, таких как 1A, 2C8/9 и 3A4, что часто индуктируются разными соединениями, у человека отсутствует.

Исследования взаимодействий показали, что пиоглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарину, фенпрокумону и метформину. Прием пиоглитазону одновременно с гемфиброзилом(ингибитором изоферменту 2C8 цитохрома P450) или одновременно с рифампицином(индуктором изоферменту 2C8 цитохрома P450) увеличивает или уменьшает соответственно концентрацию пиоглитазону в сыворотке крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Выведение. После перорального приема человеком пиоглитазону, меченого радиоактивным изотопом, меченое соединение оказывалось преимущественно в калении(55 %) и в меньшем количестве - в моче(45%). У животных только незначительное количество неизмененного пиоглитазону может быть выявлено в моче или в калении. Средний период полувыведения для неизмененного пиоглитазону из сыворотки крови у человека - 5-6 часы, а для его активных метаболитив в целом - 16-23 часы.

Клинические характеристики

Показание

Терапия второй и третьей линии взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

- как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов(особенно с избыточной массой тела) с противопоказаниями и непереносимостью метформину, когда монотерапия пиоглитазоном не обеспечивает адекватного контроля гликемии;

- в тройной комбинированной терапии из метформином как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов(особенно с избыточной массой тела), когда терапия максимально допустимыми дозами метформину и пиоглитазону не обеспечивает адекватного контроля гликемии.

Также препарат Осени® можно применять для замещения совместимого применения алоглиптину и пиоглитазону в виде отдельных таблеток у тех взрослых пациентов с диабетом 2 типа, которые уже получают лечение этой комбинацией.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата, серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитора DРР - 4 в анамнезе, включая анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек(см. раздел "Особенности применения" и "Побочные реакции");

- нарушение функции почек умеренной и тяжелой степени;

- сердечная недостаточность, имеющаяся или в анамнезе(І- IV стадии за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации; см. раздел "Особенности применения");

- печеночная недостаточность(см. раздел "Особенности применения");

- диабетический кетоацидоз;

- рак мочевого пузыря, имеющийся или в анамнезе(см. раздел "Особенности применения");

- макрогематурия неопределенного происхождения(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное приложение здоровыми добровольцами алоглиптину в дозе 25 мг 1 раз в сутки и пиоглитазону 45 мг 1 раз в сутки на протяжении 12 дней не мало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптину, пиоглитазону или их активных метаболитив.

Специальные фармакокинетични исследования взаимодействия препарата Осени® с другими лекарственными средствами не проводились. Нижеследующие данные отображают информацию относительно взаимодействия отдельно каждого активного вещества препарата Осени® (алоглиптину/пиоглитазону).

Влияние других лекарственных средств на алоглиптин. Алогліптин выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. Метаболизм через ферментативную систему цитохрома Р450(СYР) незначителен. Поэтому взаимодействию с ингибиторами СYР не ожидается.

Результаты клинических исследований взаимодействия препаратов гемфиброзилу(ингибитора СYР2С8/9), флуконазолу(ингибитора СYР2С9), кетоконазолу(ингибитора СYР3А4), циклоспорину(ингибитора р-глікопротеїну), воглибози(ингибитора альфа-глюкозидази), дигоксину, метформину, циметидину, пиоглитазону или аторвастатину также демонстрируют отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптину.

Влияние алоглиптину на другие лекарственные средства. Исследование in vitro свидетельствуют, что алоглиптин в рекомендованной дозе 25 мг не делает ингибуючеи или индуктирующего действия на изоферменты CYP 450. Таким образом, взаимодействие с субстратами изоферментов CYP 450 не ожидается. Исследование in vitro продемонстрировали, что алоглиптин не выступает ни в качестве субстрата, ни ингибитора основных транспортеров, привлеченных к процессам распределения лекарственных веществ в почках, а именно: транспортера органических анионив- 1, транспортера органических анионив- 3 или транспортера органических катионив- 2(ОСТ2). Клинические данные также не указывают на наличие взаимодействий с ингибиторами или субстратами р-глікопротеїну.

В ходе клинических исследований алоглиптин не обнаруживал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина,(R) -варфарину, пиоглитазону, глибуриду, толбутамиду,(S) -варфарину, декстрометорфану, аторвастатину, мидазоламу, пероральных контрацептивов(норэтиндрону и етинилестрадиолу), дигоксина, фексофенадину, метформину или циметидину. Это подтверждает in vivo низкую склонность алоглиптину к взаимодействиям с субстратами CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-глікопротеїном и ОСТ2.

У здоровых добровольцев алоглиптин при одновременном приложении из варфарином не влияет на значение протромбинового времени или международного нормализованного индекса(МНІ).

Одновременное применение алоглиптину с другими антидиабетическими лекарственными средствами. Результаты исследований с применением метформину, пиоглитазону(тиазолидиндиону), воглибози(ингибитора альфа-глюкозидази) и глибуриду(препарату сульфонилсечевини) не показали клинически важных фармакокинетичних взаимодействий.

Взаимодействия из пиоглитазоном. Одновременное применение пиоглитазону из гемфиброзилом(ингибитором фермента 2С8 системы цитохрома Р450) приводит к 3-разовому повышению площади под кривой "концентрация-время"(AUC) пиоглитазону. Поскольку существует потенциал для повышения риска развития дозозависимых побочных явлений, может быть нужное снижение дозы пиоглитазону при одновременном приложении из гемфиброзилом при условии тщательного мониторинга гликемичного контроля(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение пиоглитазону из рифампицином(индуктором фермента 2С8 системы цитохрома Р450) приводит к снижению на 54 % AUC пиоглитазону. Может быть нужное повышение дозы пиоглитазону при одновременном приложении из рифампицином при условии тщательного мониторинга гликемичного контроля(см. раздел "Особенности применения").

Исследования взаимодействия доказали, что пиоглитазон существенно не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарину, фенпрокумону и метформину. Одновременное применение пиоглитазону с производными сульфонилсечевини не влияет на фармакокинетику этих препаратов. Исследования свидетельствуют об отсутствии у человека индукции основных ферментов системы цитохрома Р450, которые чаще всего испытывают индукции, - 1А, 2С8/9 и 3А4. Согласно исследованиям in vitro ингибування любого подтипа ферментной системы цитохрома Р450 не происходит. Следовательно, можно ожидать отсутствие взаимодействия с веществами, какие метаболизуються этими ферментами, например, с пероральными контрацептивами, циклоспорином, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами редуктази ГМКА- КoA.

Особенности применения

Препарат Осени® не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Препарат Осени® не является заменителем инсулина для инсулинозависимых пациентов.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность. Піоглітазон может повлечь задержку жидкости в организме, который может заострить или вызывать сердечную недостаточность. Лечения пиоглитазоном пациентов, которые имеют хотя бы один фактор риска развития застойной сердечной недостаточности(например, инфаркт миокарда в анамнезе или симптоматическую ишемическую болезнь сердца, или пожилой возраст), следует начинать с минимальной дозы с дальнейшим ее постепенным повышением. Эту группу пациентов следует постоянно наблюдать на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела или появления отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным резервом. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности при комбинированной терапии пиоглитазоном из инсулином или при применении пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе. При комбинированной терапии пиоглитазоном из инсулином пациентов следует постоянно наблюдать на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела или появления отеков. Поскольку инсулин и пиоглитазон ассоциируются с задержкой жидкости, их одновременное приложение может усилить риск отеков. В постмаркетинговый период сообщалось о возникновении периферических отеков и сердечной недостаточности у пациентов, которые совместимо применяли пиоглитазон и нестероидные противовоспалительные средства, включая ингибиторы ЦОГ- 2. При любом ухудшении функции сердца применения препарата Осени® следует отменить.

Влияние пиоглитазону на сердечно-сосудистую систему изучалось в исследовании с привлечением пациентов в возрасте до 75 лет, больных диабетом 2 типа, которые имеют значимые макроваскулярные заболевания в анамнезе. Піоглітазон или плацебо добавляли к антидиабетической и сердечно-сосудистой терапии в течение периода до 3,5 лет. Это исследование показало увеличение количеству сообщений о сердечной недостаточности, что, однако, не приводило к увеличению летальных случаев в этом исследовании.

Пациенты пожилого возраста. Перед и во время терапии препаратом Осени® у лиц пожилого возраста следует тщательным образом оценить преимущества ожидаемой пользы над возможными рисками, связанными с возрастом пациента(особенно такими, как рак мочевого пузыря, переломы и сердечная недостаточность, что ассоциируются с влиянием пиоглитазону).

Рак мочевого пузыря. Данные метаанализа контролируемых клинических исследований пиоглитазону свидетельствуют о большей частоте выявления рака мочевого пузыря(19 случаи из 12506 пациентов, 0,15 %), чем в контрольных группах(7 случаи из 10212 пациентов, 0,07 %), ВР(отношение рисков) =3D 2,64(95 % ДІ(доверительный интервал) 1,11-6,31, Р=3D0,029). После исключения пациентов, которые применяли препарат менее года на время постановки диагноза рака мочевого пузыря, частота выявления рака мочевого пузыря представляла 7 случаи(0,06 %) в опытной группе против 2 случаев(0,02 %) в контрольных группах. Доступные эпидемиологические данные также свидетельствуют о незначительном росте риска рака мочевого пузыря у больных сахарным диабетом, которые получали лечение пиоглитазоном, особенно у пациентов, которые проходили лечение пиоглитазоном в течение наиболее длительного времени и в наивысших суммарных дозах. Нельзя полностью исключить риск развития рака мочевого пузыря после кратковременного применения пиоглитазону.

К началу лечения препаратом Осени® следует оценить факторы риска развития рака мочевого пузыря(возраст, курение в анамнезе, влияние некоторых лекарственных средств, например, циклофосфамиду, в связи с профессиональной деятельностью или через получение химиотерапии, и раньше проведена лучевая терапия в участке таза). Перед началом терапии следует исследовать наличие макроскопической гематурии.

Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если во время лечения развилась макроскопическая гематурия или другие симптомы, такие как дизурия или недержание мочи.

Мониторинг функций печенки. По данным постмаркетингового применения пиоглитазону, существуют редкие сообщения о развитии гепатоцеллюлярной дисфункции(см. раздел "Побочные реакции"). При применении алоглиптину были получены постмаркетинговые сообщения о возникновении дисфункции печенки, включая печеночную недостаточность. Поэтому пациентам, которые применяют препарат Осени®, рекомендуется периодически проверять уровень печеночных ферментов. Перед началом лечения препаратом всем пациентам следует проверить уровень печеночных ферментов. Не следует начинать лечения препаратом Осени® пациентам с увеличенным уровнем печеночных ферментов(увеличение уровня АЛТ в 2,5 разы за верхний предел нормы) или другими признаками заболевания печенки.

В начале терапии препаратом Осени®, базируясь на клинической оценке состояния пациента, рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня печеночных ферментов. Если во время терапии препаратом уровень АЛТ втрое превышает верхний предел нормы, следует как можно быстрее провести повторный тест относительно определения уровня печеночных ферментов. Если уровень АЛТ остается втрое больше от верхнего предела нормы, лечения препаратом следует прекратить. В случае возникновения у пациента симптомов, которые могут указывать на развитие нарушений печенки, а именно: немотивована тошнота, блюет, боль в животе, усталость, отсутствие аппетита та/або потемнения мочи, следует провести исследование уровня печеночных ферментов. Решение об удлинении терапии препаратом Осени® принимается на основе клинического состояния и лабораторных показателей. При наличии желтухи следует прекратить применение препарата.

Почечная недостаточность. Необходимо проводить корректировку дозы алоглиптину пациентам с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности или пациентам с терминальной степенью почечной недостаточности, которые нуждаются проведения диализа. Рекомендуется проводить соответствующую оценку функции почек к началу лечения препаратом Осени® и периодически в течение лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Препарат Осени® не следует применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности или пациентам с терминальной степенью почечной недостаточности, которые нуждаются проведения диализа. Информация относительно применения алоглиптину и пиоглитазону пациентам, которые нуждаются проведения диализа, отсутствующая, потому таким пациентам не следует применять препарат.

Увеличение массы тела. В клинических исследованиях пиоглитазону были получены данные о дозозависимом увеличении массы тела, которое может быть связано с накоплением жировых отложений, а в некоторых случаях ассоциировалось с задержкой жидкости. В некоторых случаях увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, потому следует тщательным образом контролировать массу тела. Соблюдение диеты ‒ составная часть лечения диабета. Пациентам рекомендуется сурово соблюдать низкокалорийную диету.

Изменения показателей крови. Во время лечения пиоглитазоном наблюдалось небольшое снижение среднего уровня гемоглобина(относительное снижение на 4 %) и гематокрита(относительное снижение на 4,1 %) в результате гемодилюции. В сравнительных контролируемых исследованиях с применением пиоглитазону подобные изменения наблюдались на фоне применения метформину(относительное снижение гемоглобина - на 3-4 %, гематокриту - на 3,6-4,1 %) и в меньшей мере для производных сульфонилсечевини и инсулину(относительное снижение гемоглобина - на 1-2 %, гематокриту - на 1-3,2 %).

После 3-6 месяцев лечения препаратом Осени® следует обследовать пациента для оценки эффективности терапии(например, уменьшение HbA1c). Применение препарата Осени® следует прекратить при отсутствии адекватной реакции на терапию. Учитывая потенциальный риск длительного применения пиоглитазону, врач должен сопоставлять потенциальную пользу с возможными осложнениями.

Применение с другими гипогликемическими препаратами и гипогликемия. Через повышенный риск развития гипогликемии при совместимом применении препарата Осени® из метформином может быть нужное снижение дозы метформину или пиоглитазону, что является компонентом препарата Осени®, с целью снижения риска развития гипогликемии при их совместимом приложении(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинации, которые не изучались. Эффективность и безопасность трехкомпонентной терапии препаратом Осени® и препаратами сульфонилсечевини не были установлены, потому их совместимое приложение не рекомендуется.

Не следует совместимо применять препарат Осени® из инсулином, поскольку безопасность и эффективность такой комбинации не установлены.

Нарушение со стороны органов зрения. При применении тиазолидиндионив, включая пиоглитазон, зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека, который сопровождается снижением остроты зрения. Много таких пациентов также страдает на периферические отеки. Неизвестно, или существует прямой звʼязок между применением пиоглитазону и развитием макулярного отека, но врач должен иметь в виду возможность развития макулярного отека, если у пациента при применении препарата Осени® изʼявятся жалобы на нарушение остроты зрения. В таком случае необходимая консультация офтальмолога.

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и ексфолиативни кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона и мультиформну эритему, были зафиксированы во время применения ингибиторов DPP - 4 и алоглиптину согласно спонтанным сообщениям в постмаркетинговый период применения препарата. Во время проведения клинических исследований сообщения относительно возникновения анафилактических реакций на фоне применения алоглиптину приходили с низкой частотой.

Острый панкреатит. Применение ингибиторов DРР - 4 связывают с потенциальным риском развития острого панкреатита.

Зафиксированные спонтанные сообщения о развитии острого панкреатита в постмаркетинговый период. Пациентов следует проинформировать о характерном симптоме острого панкреатита - постоянной сильной боли в животе, которая может отдавать в спину. При подозрении на панкреатит следует прекратить лечение препаратом Осени®. Лечения препаратом не возобновляют в случае подтверждения острого панкреатита. Необходимо с осторожностью применять препарат пациентам с панкреатитом в анамнезе.

Другое. Совокупный анализ побочных реакций в виде перелома костей указывает на увеличение количества случаев перелома костей у женщин. Переломы наблюдались в 2,6 % женщин, которые принимали пиоглитазон, в сравнении из 1,7 % женщин, которые принимали препарат сравнения. Не наблюдалось повышения уровня переломов у мужчин, которые принимали пиоглитазон(1,3 %), в сравнении с теми, которые принимали препарат сравнения(1,5 %). По данным некоторых эпидемиологических исследований риск возникновения переломов является одинаково высоким как у женщин, так и у мужчин. Следует учитывать риск переломов у женщин при долговременном лечении препаратом Осени®.

Терапия пиоглитазоном пациентов с синдромом поликистозних яичников может приводить к возобновлению овуляции, которая является следствием усиления действия инсулина. Такие пациентки рискуют забеременеть. Пациенток следует предупреждать о возможности беременности. Если пациентки планируют забеременеть или беременность уже наступила, препарат Осени® следует отменить(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Препарат Осени® следует применять с осторожностью во время сопутствующего введения ингибиторов(например, гемфиброзилу) или индукторов(например, рифампицину) фермента 2C8 цитохрома Р450. В таких случаях следует тщательным образом проводить гликемичний контроль, а в случае необходимости корректировать дозу пиоглитазону или схему антидиабетической терапии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат Осени® содержит лактозу, потому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Данных относительно применения препарата Осени® беременными женщинами нет. Доклинические исследования применения алоглиптину и пиоглитазону как комбинированной терапии указывают на наличие токсичного влияния на репродуктивную функцию(незначительная задержка роста и отклонение от нормы развития внутренних органов плода, связанные с применением пиоглитазону). Препарат Осени® не следует применять во время беременности.

Риск, связанный с применением алоглиптину. Данных относительно применения алоглиптину беременными женщинами нет. Доклинические исследования не указывают на наличие прямых или непрямых негативных эффектов относительно токсичного влияния на репродуктивную функцию.

Риск, связанный с применением пиоглитазону. Данных относительно безопасности применения пиоглитазону беременными женщинами нет. Доклинические исследования применения пиоглитазону указывают на задержку внутриутробного роста плода. Задержка внутриутробного роста плода обусловлена действием пиоглитазону, что снижает гиперинсулинемию матери и повышенную инсулинорезистентность, которая возникает в период беременности, которая приводит к уменьшению доступности метаболических субстратов, которые содействуют развитию плода. Клиническая значимость данного механизма у человека неизвестна.

Кормление груддю. Не было проведено исследований применения комбинированных активных веществ препарата Осени® на лактуючих животных. Согласно исследованиям, которые были проведены с применением отдельных активных веществ, алоглиптин и пиоглитазон выводятся с грудным молоком у животных.

Неизвестно, или выделяется алоглиптин и пиоглитазон в грудное молоко. Риск для ребенка, который находится на грудном выкармливании, не может быть исключенным. В случае необходимости лечения следует решить вопрос о прекращении кормления груддю.

Фертильность. Влияние препарата Осени® на фертильность человека не изучалось. Доклинические исследования алоглиптину не указывают на наличие негативного влияния на фертильность. Доклинические исследования пиоглитазону не указывают на наличие влияния на копуляцию, оплодотворение и коэффициент фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Алогліптин и пиоглитазон незначительной мерой влияют или вообще не влияют на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Однако пациентам, в которых наблюдались расстройства зрения, следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами. Пациентов нужно предупредить о риске развития гипогликемии при применении препарата Осени® в комбинации с другими антидиабетическими средствами, которые способны вызывать гипогликемию.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения. Препарат Осени® следует принимать 1 раз в сутки независимо от приема еды. Таблетку следует глотать целой, запивая необходимым количеством воды. Если доза препарата пропущена, рекомендовано как можно быстрее принять эту дозу, но не следует применять двойную дозу в один и тот же день с целью пополнения пропущенной дозы.

Взрослые(≥ 18 годы). Дозу препарата назначают индивидуально на основе текущей схемы лечения пациента.

Для пациентов с противопоказаниями и непереносимостью метформину, когда монотерапия пиоглитазоном не обеспечивает адекватного контроля гликемии, рекомендованная доза препарата Осени® представляет 1 таблетку по 25 мг/30 мг или 25 мг/45 мг 1 раз в сутки и зависит от дозы пиоглитазону, которую уже принимает пациент.

Для пациентов, в которых двойная терапия пиоглитазоном с максимальной переносимой дозой метформину не обеспечивает адекватного контроля, дозу метформину рекомендовано оставить неизмененной и назначить одновременно препарат Осени®. Рекомендованная доза представляет 1 таблетку по 25 мг/30 мг или 25 мг/45 мг 1 раз в сутки и зависит от дозы пиоглитазону, которую уже принимает пациент.

С осторожностью следует применять алоглиптин в комбинированной терапии из метформином и тиазолидиндионом, поскольку повышенный риск развития гипогликемии наблюдался во время проведения тройной комбинированной терапии(см. раздел "Особенности применения"). В случае гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низших доз тиазолидиндиону или метформину.

Для пациентов при переходе из приема комбинации алоглиптину и пиоглитазону в виде отдельных таблеток на прием алоглиптину и пиоглитазону в виде одной таблетки суточные дозы должны оставаться неизмененными.

Не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу, которая представляет 25 мг алоглиптину и 45 мг пиоглитазону.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы). Пациенты не нуждаются корректировки дозы в зависимости от возраста(см. раздел "Особенности применения"). Однако пациентам пожилого возраста следует применять алоглиптин с осторожностью в связи с возможным снижением функции почек в этой популяции.

Почечная недостаточность. Пациенты с легкой степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина > 50 до ≤ 80 мл/хв) не нуждаются корректировки дозы препарата Осени®.

Пациентам с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности(клиренс креатинина ≤ 50 мл/хв) или с терминальной стадией заболевания нырок, который нуждается диализа, не следует применять препарат Осени®.

Рекомендуется проводить соответствующую оценку функции почек к началу и периодически в течение терапии препаратом Осени® (см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Препарат Осени® не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Осени® детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Даны относительно передозировки препаратом отсутствуют.

Алогліптин. Во время клинических исследований алоглиптин применяли в таких наивысших дозах: разовые дозы 800 мг здоровым добровольцам и 400 мг один раз на сутки в течение 14 суток пациентам с диабетом 2 типа(соответственно в 32 и 16 разы больше рекомендованная суточная доза 25 мг на сутки).

Піоглітазон. Во время клинических исследований пациенты принимали пиоглитазон в дозах, которые превышали максимальную рекомендованную дозу, - 45 мг на сутки.

Максимальная доза, о которой сообщалось, - 120 мг на сутки в течение 4 суток, а дальше - 180 мг на сутки в течение 7 суток - не ассоциировалась с любыми симптомами.

При совместимом приложении с производными сульфонилсечевини и инсулином может возникнуть гипогликемия.

Лечение. В случае передозировки следует начать соответствующее пидтримуюче лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Путем гемодиализа алоглиптин выводится в минимальных количествах(около 7 % препарата выводилось во время проведения 3-часового гемодиализа). Таким образом, гемодиализ имеет незначительное клиническое значение при передозировке. Данных относительно выведения алоглиптину путем перитонеального диализа нет.

Побочные реакции

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и ˂ 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и ˂ 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(частота не определена по клиническим данным).

Алогліптин.

Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд, сыпь.

Алогліптин/пиоглитазон.

Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, синусит.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: тошнота, диспепсия, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: миалгия.

Общие расстройства.

Часто: периферический отек, увеличение массы тела.

Побочные реакции, зафиксированные в постмаркетинговый период.

Алогліптин.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: реакции гиперчувствительности.

Со стороны пищеварительной системы.

Неизвестно: острый панкреатит.

Со стороны печенки.

Неизвестно: нарушение функции печенки, включая печеночную недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Неизвестно: ексфолиативни кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну эритему, ангионевротический отек, обрызгивалʼянку.

Піоглітазон.

Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции верхних дыхательных путей.

Нечасто: синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы).

Нечасто: рак мочевого пузыря.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции.

Со стороны нервной системы.

Часто: гипестезия.

Нечасто: бессонница.

Со стороны органов зрения.

Часто: нарушение зрения.

Неизвестно: макулярный отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: перелом костей.

Обследование.

Часто: увеличение массы тела.

Неизвестно: повышение уровня аланинаминотрансферази.

Описание отдельных побочных реакций.

Постмаркетинговые спонтанные сообщения относительно возникновения реакций гиперчувствительности у пациентов, которые применяли пиоглитазон, включали анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу.

Сообщалось о нарушении зрения преимущественно в начале лечения в результате изменения уровня глюкозы в крови, которая вызывает временное изменение кривизны и показателя преломления хрусталика, как отмечалось при применении других сахароснижающих препаратов.

В ходе контролируемых клинических исследований об отеке сообщили 6-9 % пациентам, которые больше чем 1 год применяли пиоглитазон. Частота возникновения отека у пациентов из групп препаратов сравнения(препараты сульфонилсечевини, метформин) представляла 2-5 %. Как правило, сообщалось об отеках от легкого к умеренной степени, что обычно не требовали прекращения терапии.

Совокупный анализ побочных реакций в виде перелома костей указывает на увеличение количества случаев перелома костей у женщин. Переломы наблюдались в 2,6 % женщин, которые принимали пиоглитазон, в сравнении из 1,7 % женщин, которые принимали препарат сравнения. Не наблюдалось повышения уровня переломов у мужчин, которые принимали пиоглитазон(1,3 %), в сравнении с теми, которые принимали препарат сравнения(1,5 %).

Согласно исследованиям с активным контролем у пациентов из группы препарата сравнения среднее повышение массы тела при монотерапии пиоглитазоном представляло 2-3 кг за 1 год. В исследованиях из изучения комбинации препаратов совместимое применение пиоглитазону из метформином привело к среднему увеличению массы тела на 1,5 кг за 1 год, с препаратом сульфонилсечевини - на 2,8 кг.

В постмаркетинговом исследовании сообщалось о жидких случаях увеличения уровня печеночных ферментов и развитии гепатоцеллюлярной дисфункции. Очень редко сообщалось о летальных случаях. Причинно-следственной связи между этими явлениями и применением препарата Осени® не было установлено.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения. Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 7 таблетки в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Такеда Ирландия Лтд, Ирландия/Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Брей Бизнес Парк, Кілруддері, Ко. Уіклоу, Ирландия/Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.