Казано®

Инструкция по применению

КАЗАНО®

(KAZANO® )

Состав

действующие вещества: alogliptin benzoate; metformin hydrochloride;

1 таблетка содержит 17 мг алоглиптину бензоата(эквивалентно 12,5 мг алоглиптину ) и 500 мг метформину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421); целлюлоза микрокристаллическая; повидон; кросповидон; магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза 2910; тальк; титану диоксид(E 171); железа оксид желт(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

свитло-жовти продовгувати таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравированием "12, 5/500" с одной стороны и "322М" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антидиабетические препараты. Комбинации пероральных сахароснижающих средств. Код АТХ A10B D13.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Алогліптин и метформину гидрохлорид. Препарат Казано® являет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с разным, но взаимодополняющим механизмом действия, которое предназначено для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа, : алоглиптину, ингибитору дипептидилпептидази- 4(DPP - 4), и метформину, представителя класса бигуанидив.

Алогліптин.

Алогліптин повышает концентрацию инкретинових гормонов : глюкагоноподибного пептиду- 1(GLP - 1) и глюкозозалежного инсулинотропного полипептида(GIP), что высвобождаются в кровь клетками тонкого кишечника в ответ на прием еды. Эти гормоны вызывают увеличение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы в соответствии с уровнем глюкозы в крови и инактивируются ферментом DPP - 4 в течение нескольких минут. GLP - 1 также подавляет секрецию глюкагону альфа-клитинами поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печенке. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, концентрация GLP - 1 снижается, но инсулиновая реакция на GLP - 1 хранится.

Алогліптин - ингибитор DPP - 4, который замедляет инактивацию инкретинових гормонов, тем же увеличивает их концентрацию в крови и снижает базальный и постпрандиальний уровни глюкозы в плазме крови, в зависимости от уровня глюкозы крови, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Поскольку алоглиптин является высокоселективным ингибитором фермента DPP - 4, в терапевтических концентрациях in vitro не подавляет активность ферментов DPP - 8 или DPP - 9.

Метформину гидрохлорид.

Метформин - бигуанид, что улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом 2 типа, снижает базальный и постпрандиальний уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печенке, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность до инсулина путем усиления периферического увлечения и утилизации глюкозы.

Метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых добровольцев и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снизиться.

Фармакодинамика.

Алогліптин. Применение разовой дозы алоглиптину здоровыми добровольцами приводило к максимальному ингибування DPP - 4 в течение 2-3 часов после приема. Максимальное ингибування DPP - 4 превышало 93 % при применении алоглиптину в дозах 12,5-800 мг. Інгібуюча активность относительно DPP - 4 остается на уровне выше 80 % в течение 24 часов при применении доз, больше или эквивалентные 25 мг. Максимальная и общая экспозиции активного GLP - 1 в течение 24 часов были в 3 и 4 разы больше при применении алоглиптину(25-200 мг) сравнительно с плацебо.

В 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании применения алоглиптину в дозе 25 мг продемонстрировало снижение постпрандиального уровня глюкагону при повышенном уровне активного GLP - 1 сравнительно с плацебо в течение 8-часового периода после приема еды. Данное исследование из применения 25 мг алоглиптину продемонстрировало снижение уровня глюкозы в крови через 2 часы после приема еды сравнительно с плацебо(- 30 мг/дл сравнительно с 17 мг/дл).

Применение многократных доз алоглиптину у пациентов с сахарным диабетом 2 типа также приводило к максимальному ингибування DPP - 4 в течение 1-2 часов и превышало 93 % для всех дозирований(25, 100 и 400 мг) после приема разовой дозы и после 14 дней применения 1 раз в сутки. При применении вышеупомянутых доз алоглиптину ингибування DPP - 4 оставалось выше 81 % в течение 24 часов после 14 дней приема препарата.

Фармакокинетика.

Абсорбция и биодоступность.

Алогліптин и метформину гидрохлорид. В ходе исследования биоэквивалентности препарата Казано® площадь под фармакокинетичной кривой(AUC) и максимальная концентрация(Cmax) после применения разовой дозы комбинации алоглиптину и метформину в форме таблеток были биоэквивалентны аналогичным показателям совместимо примененных таблетированных форм алоглиптину 12,5 мг и метформину гидрохлориду 500 или 1000 мг у здоровых добровольцев натощак. Применение препарата Казано® с едой не приводило к любым изменениям в общей экспозиции(AUC) алоглиптину и метформину. Средние пиковые концентрации алоглиптину и метформину были снижены на 13 % и 28 % соответственно при приеме еды. Никаких изменений пиковой плазменной концентрации(Tmax) алоглиптину при приеме еды не было выявлено, однако была задержка в достижении пиковой плазменной концентрации(Tmax) метформину на 1,5 часы. Маловероятно, чтобы эти изменения были клинически значимыми.

Алогліптин. Абсолютная биодоступность алоглиптину приближается до 100 %. Прием одновременно с едой, обогащенной жирами, не приводил к изменению показателей суммарной и пиковой экспозиции алоглиптину. Таким образом, алоглиптин можно принимать независимо от приема еды.

Метформину гидрохлорид. Абсолютная биодоступность метформину после применения таблеток метформину гидрохлорида 500 мг натощак приближается до 50-60 %. Результаты исследований разовых доз таблеток метформину гидрохлорида для перорального приложения 500-1500 мг и 850-2550 мг свидетельствуют об отсутствии пропорциональной зависимости биодоступности с увеличением дозы, и скорее обусловленно сниженной абсорбцией, чем ускоренной элиминацией. Прием еды уменьшает степень абсорбции и незначительной мерой задерживает абсорбцию метформину, о чем свидетельствует снижение средней концентрации в плазме крови приблизительно на 40 %, уменьшение AUC на 25 % и удлинение времени достижения максимальной концентрации в плазме(Tmax) на 35 хв после применения таблетки метформину гидрохлорида 850 мг с едой в сравнении с применением эквивалентной дозы натощак. Клиническое значение уменьшения вышеупомянутых показателей неизвестно.

Распределение.

Алогліптин. После внутривенного введения разовой дозы 12,5 мг алоглиптину здоровым добровольцам объем распределения в терминальной фазе представлял 417 л, что свидетельствует о хорошем распределении препарата в тканях. Алогліптин на 20 % связывается с белками плазмы.

Метформину гидрохлорид. Мнимый объем распределения(V/F) после одноразового перорального применения таблеток метформину гидрохлорида с немедленным высвобождением 850 мг представлял в среднем 654 ± 358 л. Связывание метформину с белками плазмы крови незначительно. Метформин распределяется среди эритроцитов. При применении обычных клинических доз и обычного режима дозирования стабильные концентрации метформину в плазме крови достигаются в пределах от 24 до 48 часов и в целом представляют < 1 мкг/мл. Во время проведения контролируемых клинических испытаний метформину максимальные концентрации в плазме крови не превышали 5 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Метаболизм.

Алогліптин. Алогліптин не испытывает интенсивного метаболизма; 60-71 % введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

После перорального применения дозы меченого [14C] алоглиптину было выявлено два второстепенных метаболити, N- деметилеваний алоглиптин(М- I), присутствующий в количестве < 1 % количества исходного вещества, и N- ацетилированный алоглиптин(М- II), присутствующий в количестве < 6 % количества исходного вещества. М- I есть активным метаболитом и выступает в качестве ингибитора DPP - 4, как и алоглиптин. М- II не осуществляет ни одного ингибуючего влиянию на DPP - 4 или на другие родственны из DPP - 4 ферменты. Даны in vitro указывают на то, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптину.

Метформину гидрохлорид. Исследования с внутривенным введением одноразовой дозы здоровым добровольцам показали, что метформин екскретуеться в неизмененном виде с мочой и не поддается метаболизму в печенке(у людей не было выявлено никаких метаболитив) или экскреции с желчью.

Экскреция и элиминация.

Алогліптин. Период полувыведения алоглиптину складывает приблизительно 21 час. Основной путь выведения [14C] меченого алоглиптину - почечная экскреция(76 %), выводится с калом 13 %, достигая 89 % общего выведения примененной радиоактивной дозы. Показатель почечного клиренса алоглиптину(9,6 л/год) свидетельствует об определенном уровне активного выведения препарата почками. Общий клиренс представляет 14 л/часами

Метформину гидрохлорид. Почечный клиренс метформину превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, что указывает на канальцеву секрецию как основной путь элиминации. После перорального применения метформину приблизительно 90 % препарата, который всосался, выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы представляет около 6,2 часа. Из крови период полувыведения продлевается приблизительно до 17,6 часа, которые указывают на возможное участие эритроцитов как депо распределения препарата.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Казано® назначают для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа как дополнение к диете и режиму физических нагрузок, когда комбинированная терапия алоглиптином и метформином является целесообразной.

Противопоказание

Препарат Казано® противопоказан у пациентов из:

- заболеванием почек или нарушением функции нырок(уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл в мужчин и ≥ 1,4 мг/дл в женщин или уровень креатинина в сыворотке крови > 135 мкмоль/л у мужчин и > 110 мкмоль/л в женщин, или патологические показатели клиренса креатинина < 60 мл/хв), который также может быть результатом таких состояний, как острая сердечно-сосудистая недостаточность(шок), острый инфаркт миокарда, септицемия;

- острый или хронический метаболический ацидоз, который включает и диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином;

- серьезные реакции гиперчувствительности, которые включают анафилактические реакции, ангионевротический отек, тяжелые кожные побочные реакции в анамнезе при применении алоглиптину, метформину или любого другого компонента препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Алогліптин и метформину гидрохлорид. Совместимое приложение 100 мг алоглиптину 1 раз в сутки и 1000 мг метформину гидрохлорида 2 разы на сутки в течение 6 дней не имеет значимого влияния на фармакокинетику алоглиптину и метформину гидрохлориду. Специальных фармакокинетичних исследований взаимодействия препарата Казано® не проводилось, однако даны исследований отдельных его компонентов.

Алогліптин.

Алогліптин выводится из организма преимущественно почками. Метаболизм через ферментативную систему цитохромов(CYP) имеет незначительный характер. Поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP, из CYP- субстратами или с лекарственными средствами, что екскретуються почками, не наблюдалось.

Метформину гидрохлорид.

Лактоацидоз. Совместимое применение препарата с йодосодержащими контрастными средствами или алкоголем может привести к развитию лактоацидозу.

Ингибиторы карбоангидразы. Топірамат или другие ингибиторы карбоангидразы(например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению концентрации бикарбонатов в сыворотке крови, вызывают появление неанионного промежутка и гиперхлоремичного метаболического ацидоза. Сопутствующее применение этих препаратов может приводить к развитию метаболического ацидоза. В связи с повышенным риском развития лактоацидозу пациентам, которые проходили лечение метформином, вышеупомянутые препараты следует применять с осторожностью.

Катионные лекарственные средства. Катионные лекарственные средства(например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся путем почечной канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие из метформином, конкурируя за общую почечную канальцеву транспортную систему.

Невзирая на то, что вышеупомянутые взаимодействия имеют в основном теоретическое значение(за исключением циметидину), рекомендуется тщательное наблюдение по состоянию пациентов и коррекция дозирования препарата Казано® та/або интерферуючего препарату пациентам, которые принимают катионные лекарственные средства, что екскретуються проксимальными отделами почечных канальцив.

Применение метформину с другими лекарственными средствами. Некоторые лекарственные средства могут вызывать развитие гипергликемии и потерю контроля над уровнем сахара в крови(тиазидни и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазини, препараты щитовидной железы, естрогени, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов, изониазид). При применении вышеупомянутых лекарственных средств пациенты, которые проходят терапию препаратом Казано®, должны тщательным образом контролировать уровень сахара в крови и после прекращения их приема проходить тщательное обследование с целью выявления гипогликемии.

Особенности применения

Алогліптин.

Острый панкреатит. В постмаркетинговом периоде у пациентов, которые проходили терапию алоглиптином или другими ингибиторами DDP, - 4, сообщалось о возникновении острого панкреатита. В начале терапии алоглиптином, пациентам необходимо проводить тщательное наблюдение на наличие симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит применения препарата Казано® следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговом периоде у пациентов, которые проходили терапию алоглиптином или другими ингибиторами DDP, - 4, сообщалось о возникновении серьезных реакций гиперчувствительности : анафилаксия, ангионевротический отек, тяжелые побочные реакции со стороны кожи, включая синдром Стівенса-Джонсона. Если есть подозрения относительно развития серьезных реакций гиперчувствительности, применения препарата следует отменить.

Влияние на печенку. В постмаркетинговый период сообщалось о нарушении функций печенки и печеночной недостаточности. Следует проводить тщательный мониторинг функций печенки.

Пациентам с симптомами, которые могут свидетельствовать о поражении печенки, необходимо сразу провести функциональные печеночные пробы. В случае выявления нарушения или ухудшения функциональных проб печенки, которые не имеют альтернативных причин, применение препарата Казано ®следует прекратить.

Гипогликемия. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина такие как сульфонилсечевина известны своей способностью вызывать гипогликемию. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии в случае, когда вышеупомянутые лекарственные средства применяются в комбинации с препаратом Казано®, следует рассмотреть возможность снижения дозирования инсулина или стимуляторов секреции инсулина.

Метформину гидрохлорид.

Лактоацидоз. Лактоацидоз является очень редким, но серьезным и потенциально смертельным метаболическим осложнением, которое может возникать в результате накопления метформину. Зарегистрированные случаи лактоацидозу имели место преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Факторы риска возникновения лактоацидозу, такие как чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функций печенки, и любое состояние, связанное с гипоксией, должны быть учтены к началу лечения препаратом. Пациенты пожилого возраста более склонные к снижению функции почек, потому терапия у таких пациентов должна сопровождаться тщательным контролем функции почек(определением клиренса креатинина). При возникновении подозрения на лактоацидоз лечение препаратом Казано® должно быть прекращено.

В случае появления признаков лактоацидозу лечения препаратом Казано® надо немедленно прекратить, больного срочно госпитализировать(смертность достигает 50 %).

Частота зарегистрированных случаев лактоацидозу у больных, которые применяли метформину гидрохлорид, очень низкая(приблизительно 0,03 случаи/1000 пацієнто-років, в т.о. приблизительно 0,015 летальные случаи/1000 пацієнто-років). Нет никаких сообщений о развитии лактоацидозу у больных, которые применяли метформин во время клинических исследований(больше 20000 пацієнто-лет). В случае, когда лактоацидоз был вызван метформином, уровень метформину в плазме крови, как правило, превышал 5 мкг/мл.

Функция почек. Метформин выводится в основном почками. Риск накопления метформину и развития лактоацидозу зависит от степени нарушения функции почек.

Пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови(уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл в мужчин и ≥ 1,4 мг/дл в женщин или уровень креатинина в сыворотке крови > 135 мкмоль/л у мужчин и > 110 мкмоль/л в женщин, или патологические показатели клиренса креатинина < 60 мл/хв) не следует применять препарат Казано®.

Перед началом и во время лечения(не менее 1 раза на год) препаратом Казано® необходимо контролировать функцию почек.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Алогліптин и метформину гидрохлорид. Препарат применяют во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Адекватные и хорошо контролируемые исследования препарата Казано® и его компонентов при участии беременных женщин не проводились. Согласно доклиническим исследованиям при применении препарата Казано® риск аномалий развития плода отсутствует. Поскольку исследование репродуктивной функции животных не всегда прогнозирует риск и влияние на человеческий организм, препарат Казано®, как и другие антидиабетические средства, можно применять в период беременности лишь в случае явной необходимости.

При совместимом приложении 100 мг/кг алоглиптину и 150 мг/кг метформину в исследованиях на животных в период беременности, что приблизительно в 28 и 2 разы превышают клинические дозы алоглиптину(25 мг) и метформину(2000 мг) (по определению по AUC), аномалий развития плода, связанных с лечением, выявлено не было.

Алогліптин. В исследованиях на беременных животных в период органогенеза не было выявлено тератогенного действия при применении алоглиптину в дозах до 200 и 500 мг/кг, что в 149 и 180 разы соответственно превышают клинические дозы по определению экспозиции лекарственного средства в плазме(AUC).

При применении алоглиптину в дозах до 250 мг/кг(что приблизительно в 95 разы превышают клинические дозы по определению по AUC) у беременных животных с 6-го дня гестации по 20-й день лактации не вызывало негативного влияния на развитие эмбриону и плода.

При пероральном приложении наблюдалось проникновение алоглиптину через плаценту к плода.

Метформину гидрохлорид. В исследованиях на беременных животных не было выявлено тератогенного действия при применении метформину в дозах до 600 мг/кг, что приблизительно в 2-6 разы превышают максимальную рекомендованную дозу для человека в 2000 мг, исходя из расчета на площадь поверхности тела. Метформину гидрохлорид не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости.

Кормление груддю.

Алогліптин и метформину гидрохлорид. Специальных исследований комбинации компонентов препарата Казано® проведено не было. Согласно исследованиям, проведенным с каждым активным компонентом препарата отдельно, алоглиптин и метформин екскретувались в грудное молоко животных. Неизвестно, или екскретуеться комбинация алоглиптину/метформину в грудное молоко человека. Поскольку много лекарственных средств проникают в грудное молоко человека, препарат Казано® следует с осторожностью назначать в период кормления груддю.

Алогліптин. Неизвестно, или выделяется алоглиптин с грудным молоком.

Метформину гидрохлорид. Метформину гидрохлорид выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Алогліптин и метформин не влияют на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами и не вызывают ухудшения умственных способностей.

Способ применения и дозы

- Начальная рекомендованная доза препарата Казано® должна быть подобрана индивидуально и базироваться на текущем режиме лечения.

- Препарат Казано® следует принимать 2 разы на сутки во время еды с постепенным увеличением дозы, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с метформином. Таблетки следует глотать целыми, не разламывать.

- Дозу препарата можно откорректировать с учетом эффективности и переносимости; не превышать максимальную рекомендованную суточную дозу 25 мг алоглиптину и 2000 мг метформину гидрохлорида.

- Для разных режимов дозирования препарат Казано® представлен в виде 12,5мг/500 мг и 12,5 мг/1000 мг таблеток, покрытые пленочной оболочкой.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функции почек. Применение препарата Казано® противопоказано пациентам с заболеванием почек или нарушением функции почек(уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл в мужчин и ≥ 1,4 мг/дл в женщин или уровень креатинина в сыворотке крови > 135 мкмоль/л у мужчин и > 110 мкмоль/л в женщин, или патологические показатели клиренса креатинина < 60 мл/хв).

Нарушение функции печенки. Не следует применять препарат Казано® при заболевании печенки в активной фазе или повышении уровня сывороточных трансаминаз(АЛТ в 2,5 разы выше верхнего предела нормы).

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста могут иметь сниженную функцию почек. Поскольку применение метформину противопоказано пациентам с почечной недостаточностью, следует регулярно контролировать функцию почек пациентам пожилого возраста и с осторожностью применять препарат Казано® с увеличением возраста пациента(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Даны относительно безопасности и эффективности применения препарата Казано® детям отсутствуют.

Передозировка.

Алогліптин/метформину гидрохлорид. Данных относительно передозировки препаратом Казано® нет.

Алогліптин. Во время клинических исследований алоглиптин применяли в таких наивысших дозах: разовые дозы 800 мг здоровым добровольцам и 400 мг один раз на сутки в течение 14 суток пациентам с диабетом 2 типа(соответственно 32 - и 16-кратное превышение максимальной рекомендованной клинической дозы 25 мг). При применении вышеупомянутых доз препарата серьезные побочные реакции не наблюдались.

В случае передозировки целесообразно начать удаление неабсорбированных веществ с желудочно-кишечного тракта, проводить необходимый клинический мониторинг и пидтримуюче лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента.

Путем гемодиализа алоглиптин выводится в небольших количествах(при проведении 3-часового гемодиализа удаляется около 7 % препарата). Таким образом, гемодиализ имеет незначительное клиническое значение при передозировке. Неизвестно, или удаляется алоглиптин путем перитонеального диализа.

Метформину гидрохлорид. Были случаи передозировки метформину, включая прием в количествах, которые превышают 50 г. Гипогликемию наблюдали приблизительно в 10 % всех случаев передозировки, однако причинная связь с передозировкой метформину установлена не был. О развитии лактоацидозу сообщалось приблизительно в 32 % всех случаев передозировки метформину(см. раздел "Особенности применения"). Поскольку метформин поддается диализу с клиренсом 170 мл/хв в условиях хорошей гемодинамики, возможное проведение гемодиализа для выведения излишка метформину при подозрении на его передозировку.

Побочные реакции

Отмечены побочные реакции за органами и системами, частота которых базируется на данных клинических и постмаркетинговых исследований.

Нежелательные эффекты за частотой возникновения классифицируют за такими категориями:

очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(частота не определена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия.

Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: боль в животе, диарея, тошнота, блюет.

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна болезнь.

Неизвестно: острый панкреатит, диспепсия, вздутие, анорексия.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд, сыпь.

Неизвестно: тяжелые кожные заболевания, включая синдром Стівенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек.

Со стороны печенки.

Неизвестно: дисфункция печенки, в том числе печеночная недостаточность.

Нарушение обмена веществ.

Очень редко: лактоацидоз, дефицит витамина B12.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 7 таблетки в блистере. По 4 или по 8 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Такеда Ирландия Лтд, Ирландия/Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Брей Бизнес Парк, Кілруддері, Ко. Уіклоу, Ирландия/Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.