Осені®

Інструкція по застосуванню

ОСЕНІ®

(OSENI®)

Склад

діючі речовини: alogliptin benzoate, pioglitazone hydrochloride;

1 таблетка по 25 мг/30 мг містить алогліптину 25 мг (у вигляді алогліптину бензоату) та піоглітазону 30 мг (у вигляді піоглітазону гідрохлориду);

1 таблетка по 25 мг/45 мг містить алогліптину 25 мг (у вигляді алогліптину бензоату) та піоглітазону 45 мг (у вигляді піоглітазону гідрохлориду);

допоміжні речовини: маніт (Е 421); целюлоза мікрокристалічна; гідроксипропілцелюлоза; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 2910; тальк; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172); поліетиленгліколь 8000; чорнила сірі F1.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг/30 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки персикового кольору з маркуванням «A/P» і «25/30» з одного боку;

таблетки по 25 мг/45 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки червоного кольору з маркуванням «A/P» і «25/45» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антидіабетичні препарати. Комбінації пероральних цукрознижувальних засобів. Код АТХ А10В D09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Препарат Осені® ‒ комбінація двох гіпоглікемічних препаратів з різним, але взаємодоповнюючим механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет 2 типу: алогліптин, інгібітор дипептидилпептидази-4 (DPP-4), та піоглітазон, представник класу тіазолідиндіонів.

Дослідження із застосуванням моделей цукрового діабету у тварин показали, що лікування з одночасним використанням алогліптину та піоглітазону призводило як до адитивного, так і до синергічного покращення контролю глікемії, збільшувало вміст інсуліну в підшлунковій залозі та нормалізувало розподіл бета-клітин у підшлунковій залозі.

Алогліптин. Алогліптин ‒ потужний і високоселективний інгібітор DPP-4, що має більш ніж у 10000 разів вищу селективність відносно DPP-4, ніж інші споріднені ферменти, включаючи DPP-8 і DPP-9. DPP-4 є основним ферментом, що бере участь у швидкій деградації інкретинових гормонів, включаючи глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) та глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP), які секретуються в кишечнику і рівень яких підвищується у відповідь на прийом їжі. GLP-1 і GIP посилюють біосинтез та секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. Крім того, GLP-1 інгібує секрецію глюкагону та продукування глюкози печінкою. Тому алогліптин покращує контроль глікемії за допомогою залучення глюкозозалежного механізму, який забезпечує посилення вивільнення інсуліну та пригнічує вивільнення глюкагону в умовах високих концентрацій глюкози.

Піоглітазон. Ефекти піоглітазону можуть бути опосередкованими зниженням резистентності до інсуліну. Вважається, що піоглітазон діє шляхом активації специфічних ядерних рецепторів (рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами гамма), що у тварин призводить до збільшення чутливості до інсуліну клітин печінки, жирових клітин та клітин скелетних м'язів. Було виявлено, що лікування із застосуванням піоглітазону зменшує продукування глюкози в печінці та збільшує утилізацію глюкози периферійними тканинами у разі наявності резистентності до інсуліну.

Після лікування із застосуванням піоглітазону у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу покращуються постпрандіальний глікемічний контроль та контроль глікемії натще. Покращення глікемічного контролю пов'язане зі зниженням як постпрандіальної плазмової концентрації інсуліну, так і концентрації натще.

Аналіз із використанням гомеостатичної моделі оцінки (HOMA) вказує на те, що піоглітазон покращує функцію бета-клітин, а також підвищує чутливість до інсуліну. Дворічні клінічні дослідження продемонстрували збереження цього ефекту.

В однорічних клінічних випробуваннях піоглітазон постійно показував статистично значуще зниження відношення альбумін/креатинін у порівнянні з початковими показниками.

Ефект піоглітазону (45 мг як монотерапія у порівнянні з плацебо) досліджувався у невеликому 18-тижневому дослідженні за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Застосування піоглітазону асоціювалося зі значущим збільшенням маси тіла. При цьому відзначалося значуще зменшення кількості вісцерального жиру, у той час як екстраабдомінальна жирова маса збільшувалася. На тлі застосування піоглітазону схожі зміни розподілу жирових відкладень в організмі супроводжувались покращенням чутливості до інсуліну.

У більшості клінічних випробувань із застосуванням піоглітазону спостерігалось зменшення загального рівня тригліцеридів плазми крові, а також вільних жирних кислот та збільшення рівнів холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїнів високої щільності) у порівнянні з плацебо з невеликим, але клінічно незначущим збільшенням рівнів холестерину ЛПНЩ (ліпопротеїнів низької щільності).

У клінічних випробуваннях, які тривали до двох років, піоглітазон зменшував загальний рівень тригліцеридів у плазмі крові, а також рівень вільних жирних кислот та збільшував рівні холестерину ЛПВЩ у порівнянні з плацебо, метформіном або гліклазидом.

Піоглітазон не спричинив статистично значущих збільшень рівнів холестерину ЛПНЩ у порівнянні з плацебо, у той час як при застосуванні метформіну та гліклазиду спостерігалось їх зниження. У 20-тижневому дослідженні, окрім зменшення рівня тригліцеридів натще, піоглітазон зменшував постпрандіальну гіпертригліцеридемію, діючи як на тригліцериди, які всмокталися в кишечнику, так і на тригліцериди, синтезовані в печінці. Зазначені ефекти не залежали від впливу піоглітазону на глікемію та були статистично значущо відмінними від відповідних показників на фоні застосування глібенкламіду.

Фармакокінетика.

Результати досліджень біоеквівалентності, які проводилися за участю здорових добровольців, продемонстрували, що препарат Осені®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, є біоеквівалентним відповідним дозам алогліптину та піоглітазону, які призначалися сумісно у вигляді окремих таблеток.

Сумісне застосування 25 мг алогліптину 1 раз на добу та 45 мг піоглітазону 1 раз на добу протягом 12 днів у здорових добровольців не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику алогліптину, піоглітазону або їх активних метаболітів.

Прийом препарату Осені® разом з їжею не впливає на загальну експозицію алогліптину або піоглітазону. Тому препарат Осені® можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Алогліптин. Було визначено, що фармакокінетика алогліптину у здорових добровольців та пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу подібна.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність алогліптину наближається до 100 %.

Прийом одночасно з їжею з високим вмістом жирів не призводив до зміни показників сумарної та пікової експозиції алогліптину. Таким чином, алогліптин можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі.

Після перорального застосування здоровими добровольцями разових доз до 800 мг алогліптину препарат швидко всмоктується, максимальна концентрація препарату у плазмі досягається через 1-2 години після прийому (медіанне значення Tmax).

Після багатократного прийому як у здорових добровольців, так і у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу не спостерігається клінічно значущої кумуляції препарату.

Сумарна та пікова експозиції алогліптину після прийому разових доз від 6,25 до 100 мг (що охоплює діапазон терапевтичних доз) зростає пропорційно підвищенню дози. Коефіцієнт варіації AUC алогліптину у пацієнтів був невеликим (17 %).

Розподіл. Після внутрішньовенного введення разової дози 12,5 мг алогліптину здоровим добровольцям об'єм розподілу у термінальній фазі становив 417 л, що свідчить про гарний розподіл препарату у тканинах. Алогліптин на 20-30 % зв'язується з білками плазми.

Біотрансформація. Алогліптин не зазнає значного метаболізму; 60-70 % введеної дози виводиться з сечею у вигляді незміненого препарату.

Після перорального застосування дози міченого [14C] алогліптину було виявлено два другорядних метаболіти: N-деметильований алогліптин (М-I), присутній у кількості < 1 % від кількості вихідної речовини, та N-ацетильований алогліптин (М-II), присутній у кількості < 6 % від кількості вихідної речовини. М-I є активним метаболітом та виступає високоселективним інгібітором DPP-4, за дією подібним до алогліптину. М-II не здійснює жодного інгібуючого впливу на DPP-4 або на інші споріднені з DPP ферменти. Дані in vitro вказують, що у частковому метаболізмі алогліптину беруть участь CYP2D6 та CYP3A4.

Дослідження in vitro свідчать, що алогліптин у концентраціях, яких можна досягти із застосуванням рекомендованої дози 25 мг, не здійснює індукуючого впливу на ізоферменти CYP1A2, CYP2B6 та CYP2C9 або інгібуючого впливу на ізоферменти CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4. Дослідження in vitro показали, що алогліптин здійснює слабкий індукуючий вплив на CYP3A4, але в дослідженнях in vivo індукцію CYP3A4 під впливом алогліптину не було виявлено.

У дослідженнях in vitro алогліптин не виступав інгібітором ниркових транспортерів OAT1, OAT3 та OCT2.

Алогліптин існує переважно у формі (R)-енантіомера (> 99 %). Хіральне перетворення у (S)-енантіомер in vivo майже або повністю відсутнє. При застосуванні препарату у терапевтичних дозах присутність (S)-енантіомера не виявляється.

Виведення. Під час виведення алогліптину середній термінальний час напіввиведення (T1/2) становить приблизно 21 годину.

Після перорального застосування дози міченого [14C] алогліптину 76 % загальної радіоактивної дози виводилось із сечею, а 13 % дози ‒ з калом.

Середній показник ниркового кліренсу алогліптину (170 мл/хв) перевищував середню розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (приблизно 120 мл/хв), що свідчить про певний рівень активного виведення препарату нирками.

Піоглітазон. Абсорбція. Після перорального прийому піоглітазон швидко абсорбується, а максимальний показник концентрації незміненого піоглітазону в сироватці зазвичай досягається через 2 години після прийому. Пропорційне збільшення сироваткової концентрації спостерігалось при введенні доз від 2 до 60 мг. Рівноважний стан досягається через 4-7 днів прийому доз. Повторне застосування не призводить до кумуляції вихідної сполуки або її метаболітів. Прийом їжі не впливає на абсорбцію. Абсолютна біодоступність становить більше ніж 80 %.

Розподіл. Розрахунковий об'єм розподілу в організмі людини становить 19 л.

Піоглітазон та всі його активні метаболіти добре зв'язуються з білками плазми (> 99 %).

Біотрансформація. Піоглітазон у значній мірі зазнає печінкового метаболізму шляхом гідроксилювання аліфатичних метиленових груп. Це відбувається переважно за участю ізоферменту 2C8 цитохрому P450, хоча інші ізоформи також можуть бути задіяні, але в меншій мірі. Три метаболіти піоглітазону з шести встановлених є активними (M-II, M-III та M-IV). Якщо брати до уваги активність, концентрацію та зв'язування з білками крові, то піоглітазон та метаболіт M-III забезпечують однаковий внесок у ефективність препарату. Виходячи з цього ж розрахунку, внесок M-IV у ефективність приблизно втричі більший, ніж внесок піоглітазону, в той час як відносна ефективність M-II є мінімальною.

У дослідженнях in vitro було визначено, що піоглітазон не інгібує жодного підтипу цитохрому P450. Індукція основних ізоферментів P450, таких як 1A, 2C8/9 та 3A4, що часто індукуються різними сполуками, у людини відсутня.

Дослідження взаємодій показали, що піоглітазон не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину, варфарину, фенпрокумону та метформіну. Прийом піоглітазону одночасно з гемфіброзилом (інгібітором ізоферменту 2C8 цитохрому P450) або одночасно з рифампіцином (індуктором ізоферменту 2C8 цитохрому P450) збільшує або зменшує відповідно концентрацію піоглітазону в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Після перорального прийому людиною піоглітазону, міченого радіоактивним ізотопом, мічена сполука виявлялася переважно у калі (55 %) та у меншій кількості - у сечі (45%). У тварин тільки незначна кількість незміненого піоглітазону може бути виявлена у сечі або у калі. Середній період напіввиведення для незміненого піоглітазону із сироватки крові у людини - 5-6 годин, а для його активних метаболітів в цілому - 16-23 години.

Клінічні характеристики

Показання

Терапія другої та третьої лінії дорослих пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу:

- як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у дорослих пацієнтів (особливо із надлишковою масою тіла) з протипоказаннями та непереносимістю метформіну, коли монотерапія піоглітазоном не забезпечує адекватного контролю глікемії;

- у потрійній комбінованій терапії з метформіном як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для покращення контролю глікемії у дорослих пацієнтів (особливо із надлишковою масою тіла), коли терапія максимально допустимими дозами метформіну та піоглітазону не забезпечує адекватного контролю глікемії.

Також препарат Осені® можна застосовувати для заміщення сумісного застосування алогліптину та піоглітазону у вигляді окремих таблеток у тих дорослих пацієнтів з діабетом 2 типу, які вже отримують лікування цією комбінацією.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату, серйозні реакції гіперчутливості до будь-якого інгібітора DРР-4 в анамнезі, включаючи анафілактичні реакції, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»);

- порушення функції нирок помірного та тяжкого ступеня;

- серцева недостатність, наявна або в анамнезі (І-IV стадії за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації; див. розділ «Особливості застосування»);

- печінкова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);

- діабетичний кетоацидоз;

- рак сечового міхура, наявний або в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»);

- макрогематурія невизначеного походження (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування здоровими добровольцями алогліптину у дозі 25 мг 1 раз на добу та піоглітазону 45 мг 1 раз на добу впродовж 12 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику алогліптину, піоглітазону або їх активних метаболітів.

Спеціальні фармакокінетичні дослідження взаємодії препарату Осені® з іншими лікарськими засобами не проводилися. Нижченаведені дані відображають інформацію щодо взаємодії окремо кожної активної речовини препарату Осені® (алогліптину/піоглітазону).

Вплив інших лікарських засобів на алогліптин. Алогліптин виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. Метаболізм через ферментативну систему цитохрому Р450 (СYР) незначний. Тому взаємодії з інгібіторами СYР не очікується.

Результати клінічних досліджень взаємодії препаратів гемфіброзилу (інгібітора СYР2С8/9), флуконазолу (інгібітора СYР2С9), кетоконазолу (інгібітора СYР3А4), циклоспорину (інгібітора р-глікопротеїну), воглібози (інгібітора альфа-глюкозидази), дигоксину, метформіну, циметидину, піоглітазону або аторвастатину також демонструють відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику алогліптину.

Вплив алогліптину на інші лікарські засоби. Дослідження in vitro свідчать, що алогліптин у рекомендованій дозі 25 мг не чинить інгібуючої або індукуючої дії на ізоферменти CYP 450. Таким чином, взаємодія із субстратами ізоферментів CYP 450 не очікується. Дослідження in vitro продемонстрували, що алогліптин не виступає ні субстратом, ні інгібітором основних транспортерів, залучених до процесів розподілу лікарських речовин у нирках, а саме: транспортера органічних аніонів-1, транспортера органічних аніонів-3 або транспортера органічних катіонів-2 (ОСТ2). Клінічні дані також не вказують на наявність взаємодій з інгібіторами або субстратами р-глікопротеїну.

У ході клінічних досліджень алогліптин не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну, (R)-варфарину, піоглітазону, глібуриду, толбутаміду, (S)-варфарину, декстрометорфану, аторвастатину, мідазоламу, пероральних контрацептивів (норетиндрону та етинілестрадіолу), дигоксину, фексофенадину, метформіну або циметидину. Це підтверджує in vivo низьку схильність алогліптину до взаємодій із субстратами CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-глікопротеїном та ОСТ2.

У здорових добровольців алогліптин при одночасному застосуванні з варфарином не впливає на значення протромбінового часу або міжнародного нормалізованого індексу (МНІ).

Одночасне застосування алогліптину з іншими антидіабетичними лікарськими засобами. Результати досліджень із застосуванням метформіну, піоглітазону (тіазолідиндіону), воглібози (інгібітора альфа-глюкозидази) та глібуриду (препарату сульфонілсечовини) не показали клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій.

Взаємодії з піоглітазоном. Одночасне застосування піоглітазону з гемфіброзилом (інгібітором ферменту 2С8 системи цитохрому Р450) призводить до 3-разового підвищення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) піоглітазону. Оскільки існує потенціал для підвищення ризику розвитку дозозалежних побічних явищ, може бути потрібне зниження дози піоглітазону при одночасному застосуванні з гемфіброзилом за умови ретельного моніторингу глікемічного контролю (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування піоглітазону з рифампіцином (індуктором ферменту 2С8 системи цитохрому Р450) призводить до зниження на 54 % AUC піоглітазону. Може бути потрібне підвищення дози піоглітазону при одночасному застосуванні з рифампіцином за умови ретельного моніторингу глікемічного контролю (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження взаємодії довели, що піоглітазон суттєво не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку дигоксину, варфарину, фенпрокумону та метформіну. Одночасне застосування піоглітазону із похідними сульфонілсечовини не впливає на фармакокінетику цих препаратів. Дослідження свідчать про відсутність у людини індукції основних ферментів системи цитохрому Р450, які найчастіше зазнають індукції, - 1А, 2С8/9 і 3А4. Згідно з дослідженнями in vitro інгібування будь-якого підтипу ферментної системи цитохрому Р450 не відбувається. Отже, можна очікувати відсутність взаємодії з речовинами, які метаболізуються цими ферментами, наприклад, з пероральними контрацептивами, циклоспорином, блокаторами кальцієвих каналів та інгібіторами редуктази ГМКА-КoA.

Особливості застосування

Препарат Осені® не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу. Препарат Осені® не є замінником інсуліну для інсулінозалежних пацієнтів.

Затримка рідини та серцева недостатність. Піоглітазон може спричинити затримку рідини в організмі, що може загострити або викликати серцеву недостатність. Лікування піоглітазоном пацієнтів, які мають хоча б один фактор ризику розвитку застійної серцевої недостатності (наприклад, інфаркт міокарда в анамнезі або симптоматичну ішемічну хворобу серця, або літній вік), слід розпочинати з мінімальної дози з подальшим її поступовим підвищенням. Цю групу пацієнтів слід постійно спостерігати на наявність ознак і симптомів серцевої недостатності, збільшення маси тіла або появи набряків, особливо у пацієнтів зі зниженим серцевим резервом. У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки розвитку серцевої недостатності при комбінованій терапії піоглітазоном з інсуліном або при застосуванні пацієнтам із серцевою недостатністю в анамнезі. При комбінованій терапії піоглітазоном з інсуліном пацієнтів слід постійно спостерігати на наявність ознак і симптомів серцевої недостатності, збільшення маси тіла або появи набряків. Оскільки інсулін і піоглітазон асоціюються із затримкою рідини, їх одночасне застосування може посилити ризик набряків. У постмаркетинговий період повідомлялося про виникнення периферичних набряків та серцевої недостатності у пацієнтів, які сумісно застосовували піоглітазон та нестероїдні протизапальні засоби, включаючи інгібітори ЦОГ-2. При будь-якому погіршенні функції серця застосування препарату Осені® слід відмінити.

Вплив піоглітазону на серцево-судинну систему вивчався у дослідженні із залученням пацієнтів віком до 75 років, хворих на діабет 2 типу, які мають значущі макроваскулярні захворювання в анамнезі. Піоглітазон або плацебо додавали до антидіабетичної та серцево-судинної терапії протягом періоду до 3,5 років. Це дослідження показало збільшення кількості повідомлень про серцеву недостатність, що, однак, не призводило до збільшення летальних випадків у цьому дослідженні.

Пацієнти літнього віку. Перед та під час терапії препаратом Осені® у осіб літнього віку слід ретельно оцінити переваги очікуваної користі над можливими ризиками, пов'язаними з віком пацієнта (особливо такими, як рак сечового міхура, переломи та серцева недостатність, що асоціюються із впливом піоглітазону).

Рак сечового міхура. Дані метааналізу контрольованих клінічних досліджень піоглітазону свідчать про більшу частоту виявлення раку сечового міхура (19 випадків із 12506 пацієнтів, 0,15 %), ніж у контрольних групах (7 випадків із 10212 пацієнтів, 0,07 %), ВР (відношення ризиків) =3D 2,64 (95 % ДІ (довірчий інтервал) 1,11-6,31, Р=3D0,029). Після виключення пацієнтів, які застосовували препарат менше року на час постановки діагнозу раку сечового міхура, частота виявлення раку сечового міхура становила 7 випадків (0,06 %) у дослідній групі проти 2 випадків (0,02 %) у контрольних групах. Доступні епідеміологічні дані також свідчать про незначне зростання ризику раку сечового міхура у хворих на цукровий діабет, які отримували лікування піоглітазоном, особливо у пацієнтів, що проходили лікування піоглітазоном протягом найбільш тривалого часу та у найвищих сумарних дозах. Не можна повністю виключити ризик розвитку раку сечового міхура після короткочасного застосування піоглітазону.

До початку лікування препаратом Осені® слід оцінити фактори ризику розвитку раку сечового міхура (вік, куріння в анамнезі, вплив деяких лікарських засобів, наприклад, циклофосфаміду, у зв'язку з професійною діяльністю або через отримання хіміотерапії, та раніше проведена променева терапія у ділянці тазу). Перед початком терапії слід дослідити наявність макроскопічної гематурії.

Пацієнтам слід порекомендувати негайно звернутися за медичною допомогою, якщо під час лікування розвинулася макроскопічна гематурія або інші симптоми, такі як дизурія або нетримання сечі.

Моніторинг функцій печінки. За даними постмаркетингового застосування піоглітазону, існують рідкісні повідомлення про розвиток гепатоцелюлярної дисфункції (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні алогліптину були отримані постмаркетингові повідомлення про виникнення дисфункції печінки, включаючи печінкову недостатність. Тому пацієнтам, які застосовують препарат Осені®, рекомендується періодично перевіряти рівень печінкових ферментів. Перед початком лікування препаратом всім пацієнтам слід перевірити рівень печінкових ферментів. Не слід розпочинати лікування препаратом Осені® пацієнтам зі збільшеним рівнем печінкових ферментів (збільшення рівня АЛТ у 2,5 рази за верхню межу норми) або іншими ознаками захворювання печінки.

На початку терапії препаратом Осені®, базуючись на клінічній оцінці стану пацієнта, рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня печінкових ферментів. Якщо під час терапії препаратом рівень АЛТ втричі перевищує верхню межу норми, слід якнайшвидше провести повторний тест щодо визначення рівня печінкових ферментів. Якщо рівень АЛТ залишається втричі більшим від верхньої межі норми, лікування препаратом слід припинити. У разі виникнення у пацієнта симптомів, які можуть вказувати на розвиток порушень печінки, а саме: немотивована нудота, блювання, біль у животі, втома, відсутність апетиту та/або потемніння сечі, слід провести дослідження рівня печінкових ферментів. Рішення про подовження терапії препаратом Осені® приймається на основі клінічного стану та лабораторних показників. За наявності жовтяниці слід припинити застосування препарату.

Ниркова недостатність. Необхідно проводити коригування дози алогліптину пацієнтам із помірним або тяжким ступенем ниркової недостатності або пацієнтам із термінальним ступенем ниркової недостатності, які потребують проведення діалізу. Рекомендується проводити відповідну оцінку функції нирок до початку лікування препаратом Осені® та періодично протягом лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Препарат Осені® не слід застосовувати пацієнтам із помірним або тяжким ступенем ниркової недостатності або пацієнтам із термінальним ступенем ниркової недостатності, які потребують проведення діалізу. Інформація щодо застосування алогліптину та піоглітазону пацієнтам, які потребують проведення діалізу, відсутня, тому таким пацієнтам не слід застосовувати препарат.

Збільшення маси тіла. У клінічних дослідженнях піоглітазону були отримані дані про дозозалежне збільшення маси тіла, що може бути пов'язане із накопиченням жирових відкладень, а в деяких випадках асоціювалося із затримкою рідини. В деяких випадках збільшення маси тіла може бути симптомом серцевої недостатності, тому слід ретельно контролювати масу тіла. Дотримання дієти ‒ складова частина лікування діабету. Пацієнтам рекомендується суворо дотримуватися низькокалорійної дієти.

Зміни показників крові. Під час лікування піоглітазоном спостерігалося невелике зниження середнього рівня гемоглобіну (відносне зниження на 4 %) та гематокриту (відносне зниження на 4,1 %) внаслідок гемодилюції. У порівняльних контрольованих дослідженнях із застосуванням піоглітазону подібні зміни спостерігалися на тлі застосування метформіну (відносне зниження гемоглобіну - на 3-4 %, гематокриту - на 3,6-4,1 %) і в меншій мірі для похідних сульфонілсечовини та інсуліну (відносне зниження гемоглобіну - на 1-2 %, гематокриту - на 1-3,2 %).

Після 3-6 місяців лікування препаратом Осені® слід обстежити пацієнта для оцінки ефективності терапії (наприклад, зменшення HbA1c). Застосування препарату Осені® слід припинити за відсутності адекватної реакції на терапію. Враховуючи потенційний ризик тривалого застосування піоглітазону, лікар повинен зіставляти потенційну користь із можливими ускладненнями.

Застосування з іншими гіпоглікемічними препаратами та гіпоглікемія. Через підвищений ризик розвитку гіпоглікемії при сумісному застосуванні препарату Осені® з метформіном може бути потрібне зниження дози метформіну або піоглітазону, що є компонентом препарату Осені®, з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії при їх сумісному застосуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінації, що не вивчались. Ефективність та безпека трьохкомпонентної терапії препаратом Осені® та препаратами сульфонілсечовини не були встановлені, тому їх сумісне застосування не рекомендується.

Не слід сумісно застосовувати препарат Осені® з інсуліном, оскільки безпека та ефективність такої комбінації не встановлені.

Порушення з боку органів зору. При застосуванні тіазолідиндіонів, включаючи піоглітазон, зареєстровані постмаркетингові повідомлення про розвиток або погіршення діабетичного макулярного набряку, що супроводжується зниженням гостроти зору. Багато таких пацієнтів також страждає на периферичні набряки. Невідомо, чи існує прямий звʼязок між застосуванням піоглітазону та розвитком макулярного набряку, але лікар повинен мати на увазі можливість розвитку макулярного набряку, якщо у пацієнта при застосуванні препарату Осені® зʼявляться скарги на порушення гостроти зору. У такому разі необхідна консультація офтальмолога.

Реакції гіперчутливості. Реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та мультиформну еритему, були зафіксовані під час застосування інгібіторів DPP-4 та алогліптину згідно зі спонтанними повідомленнями у постмаркетинговий період застосування препарату. Під час проведення клінічних досліджень повідомлення щодо виникнення анафілактичних реакцій на фоні застосування алогліптину надходили з низькою частотою.

Гострий панкреатит. Застосування інгібіторів DРР-4 пов'язують із потенційним ризиком розвитку гострого панкреатиту.

Зафіксовані спонтанні повідомлення про розвиток гострого панкреатиту у постмаркетинговий період. Пацієнтів слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту - постійний сильний біль у животі, який може віддавати у спину. При підозрі на панкреатит слід припинити лікування препаратом Осені®. Лікування препаратом не відновлюють у разі підтвердження гострого панкреатиту. Необхідно з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі.

Інше. Сукупний аналіз побічних реакцій у вигляді перелому кісток вказує на збільшення кількості випадків перелому кісток у жінок. Переломи спостерігалися у 2,6 % жінок, які приймали піоглітазон, у порівнянні з 1,7 % жінок, що приймали препарат порівняння. Не спостерігалось підвищення рівня переломів у чоловіків, які приймали піоглітазон (1,3 %), у порівнянні з тими, які приймали препарат порівняння (1,5 %). За даними деяких епідеміологічних досліджень ризик виникнення переломів є однаково високим як у жінок, так і в чоловіків. Слід враховувати ризик переломів у жінок при довготривалому лікуванні препаратом Осені®.

Терапія піоглітазоном пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників може призводити до поновлення овуляції, що є наслідком посилення дії інсуліну. Такі пацієнтки ризикують завагітніти. Пацієнток слід попереджати про можливість вагітності. Якщо пацієнтки планують завагітніти або вагітність вже наступила, препарат Осені® слід відмінити (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Препарат Осені® слід застосовувати з обережністю під час супутнього введення інгібіторів (наприклад, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад, рифампіцину) ферменту 2C8 цитохрому Р450. В таких випадках слід ретельно проводити глікемічний контроль, а у разі необхідності коригувати дозу піоглітазону або схему антидіабетичної терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Осені® містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення абсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Даних щодо застосування препарату Осені® вагітними жінками немає. Доклінічні дослідження застосування алогліптину та піоглітазону як комбінованої терапії вказують на наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію (незначна затримка росту та відхилення від норми розвитку внутрішніх органів плода, пов'язані із застосуванням піоглітазону). Препарат Осені® не слід застосовувати під час вагітності.

Ризик, пов'язаний із застосуванням алогліптину. Даних щодо застосування алогліптину вагітними жінками немає. Доклінічні дослідження не вказують на наявність прямих або непрямих негативних ефектів відносно токсичного впливу на репродуктивну функцію.

Ризик, пов'язаний із застосуванням піоглітазону. Даних щодо безпеки застосування піоглітазону вагітними жінками немає. Доклінічні дослідження застосування піоглітазону вказують на затримку внутрішньоутробного росту плода. Затримка внутрішньоутробного росту плода обумовлена дією піоглітазону, що знижує гіперінсулінемію матері та підвищену інсулінорезистентність, яка виникає в період вагітності, що призводить до зменшення доступності метаболічних субстратів, що сприяють розвитку плода. Клінічна значущість даного механізму у людини невідома.

Годування груддю. Не було проведено досліджень застосування комбінованих активних речовин препарату Осені® на лактуючих тваринах. Згідно з дослідженнями, що були проведені із застосуванням окремих активних речовин, алогліптин та піоглітазон виводяться з грудним молоком у тварин.

Невідомо, чи виділяється алогліптин та піоглітазон у грудне молоко. Ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не може бути виключеним. У разі необхідності лікування слід вирішити питання про припинення годування груддю.

Фертильність. Вплив препарату Осені® на фертильність людини не вивчався. Доклінічні дослідження алогліптину не вказують на наявність негативного впливу на фертильність. Доклінічні дослідження піоглітазону не вказують на наявність впливу на копуляцію, запліднення та коефіцієнт фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Алогліптин та піоглітазон незначною мірою впливають або взагалі не впливають на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Проте пацієнтам, у яких спостерігалися розлади зору, слід утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів потрібно попередити про ризик розвитку гіпоглікемії при застосуванні препарату Осені® у комбінації з іншими антидіабетичними засобами, які здатні спричиняти гіпоглікемію.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений для перорального застосування. Препарат Осені® слід приймати 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи необхідною кількістю води. Якщо дозу препарату пропущено, рекомендовано якомога швидше прийняти цю дозу, але не слід застосовувати подвійну дозу в один і той же день з метою поповнення пропущеної дози.

Дорослі (≥ 18 років). Дозу препарату призначають індивідуально на основі поточної схеми лікування пацієнта.

Для пацієнтів із протипоказаннями та непереносимістю метформіну, коли монотерапія піоглітазоном не забезпечує адекватного контролю глікемії, рекомендована доза препарату Осені® становить 1 таблетку по 25 мг/30 мг або 25 мг/45 мг 1 раз на добу та залежить від дози піоглітазону, яку вже приймає пацієнт.

Для пацієнтів, у яких подвійна терапія піоглітазоном з максимальною переносимою дозою метформіну не забезпечує адекватного контролю, дозу метформіну рекомендовано залишити незміненою та призначити одночасно препарат Осені®. Рекомендована доза становить 1 таблетку по 25 мг/30 мг або 25 мг/45 мг 1 раз на добу та залежить від дози піоглітазону, яку вже приймає пацієнт.

З обережністю слід застосовувати алогліптин у комбінованій терапії з метформіном та тіазолідиндіоном, оскільки підвищений ризик розвитку гіпоглікемії спостерігався під час проведення потрійної комбінованої терапії (див. розділ «Особливості застосування»). У разі гіпоглікемії слід розглянути можливість застосування більш низьких доз тіазолідиндіону або метформіну.

Для пацієнтів при переході з прийому комбінації алогліптину та піоглітазону у вигляді окремих таблеток на прийом алогліптину та піоглітазону у вигляді однієї таблетки добові дози повинні залишатись незміненими.

Не слід перевищувати максимальну рекомендовану добову дозу, що становить 25 мг алогліптину та 45 мг піоглітазону.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Пацієнти не потребують коригування дози залежно від віку (див. розділ «Особливості застосування»). Однак пацієнтам літнього віку слід застосовувати алогліптин з обережністю у зв'язку із можливим зниженням функції нирок в цій популяції.

Ниркова недостатність. Пацієнти з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну > 50 до ≤ 80 мл/хв) не потребують коригування дози препарату Осені®.

Пацієнтам із помірним та тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) або з термінальною стадією захворювання нирок, що потребує діалізу, не слід застосовувати препарат Осені®.

Рекомендується проводити відповідну оцінку функції нирок до початку та періодично протягом терапії препаратом Осені® (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Препарат Осені® не слід застосовувати пацієнтам із печінковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Осені® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Передозування

Дані щодо передозування препаратом відсутні.

Алогліптин. Під час клінічних досліджень алогліптин застосовували у таких найвищих дозах: разові дози 800 мг здоровим добровольцям та 400 мг один раз на добу протягом 14 діб пацієнтам з діабетом 2 типу (відповідно у 32 та 16 разів більше рекомендованої добової дози 25 мг на добу).

Піоглітазон. Під час клінічних досліджень пацієнти приймали піоглітазон у дозах, які перевищували максимальну рекомендовану дозу, - 45 мг на добу.

Максимальна доза, про яку повідомлялося, - 120 мг на добу протягом 4 діб, а далі - 180 мг на добу протягом 7 діб - не асоціювалася з будь-якими симптомами.

При сумісному застосуванні із похідними сульфонілсечовини та інсуліном може виникнути гіпоглікемія.

Лікування. У разі передозування слід розпочати відповідне підтримуюче лікування відповідно до клінічного стану пацієнта. Шляхом гемодіалізу алогліптин виводиться у мінімальних кількостях (близько 7 % препарату виводилося під час проведення 3-годинного гемодіалізу). Таким чином, гемодіаліз має незначне клінічне значення при передозуванні. Даних щодо виведення алогліптину шляхом перитонеального діалізу немає.

Побічні реакції

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і ˂ 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і ˂ 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не визначена за клінічними даними).

Алогліптин.

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

З боку травної системи.

Часто: біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: свербіж, висип.

Алогліптин/піоглітазон.

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

З боку травної системи.

Часто: нудота, диспепсія, біль у животі.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: свербіж.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: міалгія.

Загальні розлади.

Часто: периферичний набряк, збільшення маси тіла.

Побічні реакції, зафіксовані у постмаркетинговий період.

Алогліптин.

З боку імунної системи.

Невідомо: реакції гіперчутливості.

З боку травної системи.

Невідомо: гострий панкреатит.

З боку печінки.

Невідомо: порушення функції печінки, включаючи печінкову недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Невідомо: ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну еритему, ангіоневротичний набряк, кропивʼянку.

Піоглітазон.

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекції верхніх дихальних шляхів.

Нечасто: синусит.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи).

Нечасто: рак сечового міхура.

З боку імунної системи.

Невідомо: реакції гіперчутливості, алергічні реакції.

З боку нервової системи.

Часто: гіпестезія.

Нечасто: безсоння.

З боку органів зору.

Часто: порушення зору.

Невідомо: макулярний набряк.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: перелом кісток.

Обстеження.

Часто: збільшення маси тіла.

Невідомо: підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Опис окремих побічних реакцій.

Постмаркетингові спонтанні повідомлення щодо виникнення реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які застосовували піоглітазон, включали анафілаксію, ангіоневротичний набряк, кропив'янку.

Повідомлялося про порушення зору переважно на початку лікування внаслідок зміни рівня глюкози в крові, що спричиняє тимчасову зміну кривизни та показника заломлення кришталика, як відмічалося при застосуванні інших цукрознижувальних препаратів.

У ході контрольованих клінічних досліджень про набряк повідомили 6-9 % пацієнтів, які більше ніж 1 рік застосовували піоглітазон. Частота виникнення набряку у пацієнтів з груп препаратів порівняння (препарати сульфонілсечовини, метформін) становила 2-5 %. Як правило, повідомлялось про набряки від легкого до помірного ступеня, що зазвичай не вимагали припинення терапії.

Сукупний аналіз побічних реакцій у вигляді перелому кісток вказує на збільшення кількості випадків перелому кісток у жінок. Переломи спостерігалися у 2,6 % жінок, які приймали піоглітазон, у порівнянні з 1,7 % жінок, що приймали препарат порівняння. Не спостерігалось підвищення рівня переломів у чоловіків, які приймали піоглітазон (1,3 %), у порівнянні з тими, які приймали препарат порівняння (1,5 %).

Згідно з дослідженнями з активним контролем у пацієнтів з групи препарату порівняння середнє підвищення маси тіла при монотерапії піоглітазоном становило 2-3 кг за 1 рік. У дослідженнях з вивчення комбінації препаратів сумісне застосування піоглітазону з метформіном призвело до середнього збільшення маси тіла на 1,5 кг за 1 рік, з препаратом сульфонілсечовини - на 2,8 кг.

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про рідкі випадки збільшення рівня печінкових ферментів та розвиток гепатоцелюлярної дисфункції. Дуже рідко повідомлялось про летальні випадки. Причинно-наслідкового зв'язку між цими явищами та застосуванням препарату Осені® не було встановлено.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці!

Упаковка. По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Такеда Ірландія Лтд, Ірландія/Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Брей Бізнес Парк, Кілруддері, Ко. Уіклоу, Ірландія/Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.