Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Состав

действующее вещество: itraconazole;

1 мл раствора содержит 10 мг итраконазолу;

вспомогательные вещества: циклодекстрини, кислота хлористоводородная концентрированная, пропиленгликоль, натрию гидроксид, сахарин натрия, сорбита раствор, который некристаллизующийся(Е 420), вишневый ароматизатор 1, вишневый ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от желтого к светлоянтарному цвету с ароматом вишни.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ітраконазол подавляет грибковую 14α-деметилазу, что приводит к снижению синтеза ергостеролу клетками грибов и, как следствие, нарушению синтеза клеточных мембран грибов.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики для итраконазолу и для триазолив в целом недостаточно понятен и сложный через ограниченное понимание противогрибковой фармакокинетики.

Механизм резистентности.

Резистентность грибов к азолу развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанными механизмами являются:

- чрезмерная экспрессия гену ERG11, который кодирует 14α-деметилазу(фермент-мишень);

- точечные мутации в ERG11, что приводит к снижению афинности 14α-деметилази к итраконазолу;

- чрезмерная экспрессия переносчика лекарственного средства, которое в результате повышает отток итраконазолу из грибковых клеток(то есть удаление итраконазолу из его мишени);

- перекрестная резистентность. Перекрестная резистентность среди лекарственных средств класса азола наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно предоставляет резистентности к другому азолу.

Контрольная точка.

Контрольные точки для итраконазолу еще не были установлены для грибов с помощью методов EUCAST.

С использованием методов CLSI, контрольные точки для итраконазолу были установлены только для разновидностей Candida из поверхностных инфекций слизистых оболочек. Контрольные точки CLSI : чувствительный ≤ 0,125 мг/л и резистентный ≥ 1 мг/л.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и со временем для отдельных видов, локальная информация относительно резистентности является желательной, особенно при лечении серьезных инфекций. При необходимости нужный совет эксперта, если локальная распространенность резистентности является такой, что польза препарата по меньшей мере в некоторых видах инфекций является сомнительной.

In vitro чувствительность грибов к итраконазолу зависит от размера посевного материала, температуры инкубации, фазы роста грибов и питательной среды, которая используется. По этим причинам минимальная пригничувальна концентрация итраконазолу может значительно изменяться. Чувствительность в таблице, нижеприведенной, основывается на MIC90 < 1 мг итраконазолу/л, нет никакой корреляции между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью.

1 Можно выявить у пациентов, которые вернулись из путешествия не из Европы.

2 Были сообщения о ітраконазол-резистентні штаммах Aspergillus fumigatus.

3 Естественная промежуточная чувствительность.

Деть

Переносимость и безопасность орального раствора итраконазолу исследовались как профилактика грибковых инфекций у 103 пациентов в возрасте от 0 до 14 лет(в среднем 5 годы) в III фазе открытого неконтролируемого исследования. Большинство пациентов(78 %) проходили аллогенную трансплантацию костного мозга в результате злокачественных заболеваний крови. Все пациенты получали дозу итраконазолу 5 мг/кг на сутки за один или несколько приемов. Согласно дизайну исследований, никаких официальных выводов относительно полученной эффективности не было сделано. Самыми частыми побочными эффектами были блюет, нарушение функций печенки и боль в животе.

Фармакокинетика.

Общая фармакокинетична характеристика.

Пек концентрации в плазме крови достигается в течение 2,5 часов после приема орального раствора. В результате нелинейной фармакокинетики, итраконазол накапливается в плазме в течение повторных приемов. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение приблизительно 15 дней со значениями Cmax и AUC, что в 4-7 разы выше, чем после приема одноразовой дозы. Равновесная Cmax приблизительно 2 мкг/мл достигается после перорального приложения 200 мг один раз на день. Конечный период полувыведения итраконазолу обычно находится в интервале от 16 до 28 часов после одноразовой дозы и увеличивается до 34-42 часов при многократном приложении. После прекращения лечения, концентрации итраконазолу в плазме уменьшаются к уровням, что почти невозможно выявить, в пределах от 7 до 14 дней в зависимости от дозы и длительности лечения. Средний общий клиренс плазмы после внутривенного введения итраконазолу составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазолу уменьшается при применении высших доз через насыщаемый печеночный метаболизм.

Абсорбция. Ітраконазол быстро абсорбируется после приема орального раствора. Максимальные уровни в плазме крови наблюдаются через 2,5 часы после приема препарата натощак. Абсолютная биодоступность итраконазолу в случае применения после приема еды представляет приблизительно 55 % и увеличивается на 30 % после приема орального раствора Орунгал® натощак. Концентрации итраконазолу в плазме при применении орального раствора выше, чем при применении капсул в той же дозе.

Распределение. Большая часть итраконазолу в плазме крови связывается с белками(99,8 %), альбумин является главным связывающим компонентом(99,6 % для гидроксиметаболиту). Он также имеет родство с липидами. Лишь 0,2 % итраконазолу в плазме находится в несвязанном состоянии. Мнимый объем распределения итраконазолу достаточно значителен(> 700 л), что позволяет допустить его значительное распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печенке, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 разы выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, а накопление в кератинових тканях, в частности коже, в 4 разы более высоким. Концентрации в спинномозговой жидкости намного ниже, чем в плазме, однако эффективность против инфекций спинномозговой жидкости была продемонстрирована.

Биотрансформация. Ітраконазол в основном метаболизуеться в печенке с образованием большого количества метаболитив. Как показали исследования in vitro, фермент CYP3A4 является главным энзимом, включенным в метаболизм итраконазолу. Основным метаболитом есть гидрокси-итраконазол, какой in vitro имеет противогрибковое действие сравнимую с такой в итраконазолу. Уровни гидрокси-итраконазолу в плазме крови были почти в 2 разы выше, чем соответствующие уровни итраконазолу.

Выведение. Ітраконазол выводится из организма главным образом в виде неактивных метаболитив с мочой(35 %) и калом(54 %) в течение одной недели после перорального приложения. Почечная экскреция итраконазолу и активного метаболиту гидрокси-итраконазолу складывает менее 1 % от внутривенно введенной дозы. После перорального применения дозы с радиоактивной меткой выведения итраконазолу в неизмененном виде с калом представляло от 3 % до 18 % дозы.

Перераспределение итраконазолу из кератинових тканей является несущественным, выведение итраконазолу из этих тканей связано с эпидермальной регенерацией. В отличие от плазмы, концентрация в коже хранится в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а в ногтевом кератине, где итраконазол может быть выявлен через 1 неделю после начала лечения, в течение не менее шесть месяцев после окончания 3-месячного периода лечения.

Особенные категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции печенки. Ітраконазол метаболизуеться преимущественно в печенке. Фармакокінетичне исследования применения разовой дозы итраконазолу 100 мг(одна капсула 100 мг) было проведено при участии 6 здоровые и 12 больные добровольцы с циррозом печенки. Статистически значимых отличий в AUC∞ (площадь под фармакокинетичной кривой) между этими двумя группами не было. Статистически значимое снижение в среднем Cmax(47 %) и двукратное увеличение периода полувыведения(37 ± 17 сравнительно с 16 ± 5 часы) итраконазолу отмечалось у пациентов, больных циррозом печенки, сравнительно со здоровыми добровольцами.

Нет данных относительно долговременного применения итраконазолу больным с циррозом печенки.

Пациенты с нарушением функции почек. Даны относительно применения перорального итраконазолу пациентам с нарушением функции почек ограничены.

Фармакокінетичне исследования применения разовой дозы итраконазолу 200 мг(четыре капсулы по 50 мг) было проведено у трех групп больных с почечной недостаточностью(уремия - 7; гемодиализ - 7; непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ - 5). У пациентов с уремией и средним значением клиренса креатинина 13 мл/хв×1,73 м2 экспозиция итраконазолу была несколько сниженной. Это исследование не продемонстрировало существенного влияния гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазолу(Tmax, AUC0-8год и Cmax). Профили соотношения концентрации в плазме и времени продемонстрировали широкую вариабельнисть во всех трех группах.

После одноразового внутривенного приложения средний конечный период полураспада итраконазолу у больных с легкой(определенно в данном исследовании как CrCl 50-79 мл/хв), умеренной(CrCl 20-49 мл/хв) и тяжелой почечной недостаточностью(CrCl < 20 мл/хв) был подобным тому, которое наблюдается у здоровых людей(диапазон складывает 42-49 часы против 48 часов у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазолу, базируясь на AUC, была снижена у больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью приблизительно на 30 % и 40 %, соответственно, сравнительно с субъектами с нормальной функцией почек. Нет данных относительно долговременного применения итраконазолу больным с почечной недостаточностью.

Диализ не влияет на период полураспада или клиренс итраконазолу или гидрокси-итраконазолу.

Деть.

На основе двух фармакокинетичних исследований при участии пациентов, больных на нейтропенией, в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, которые принимали оральный раствор итраконазолу в дозе 5 мг/кг 1 или 2 разы на сутки, было удостоверено, что экспозиция итраконазолу была выше у старших детей(в возрасте от 6 до 14 лет), сравнительно с такой у детей младшего возраста. У всех детей максимальная концентрация итраконазолу в плазме крови достигалась в течение 3-5 дней с начала лечения и поддерживалась в течение всего лечения.

Гідроксипропіл-β-циклодекстрин.

При пероральном приложении биодоступность гидроксипропил-β-циклодекстрину, который является растворителем, в комплексе из итраконазолом представляет менее 0,5 % и является аналогичной биодоступности гидроксипропил-β-циклодекстрину отдельно. Такой низкий уровень биодоступности гидроксипропил-β-циклодекстрину не изменяется после приема еды и подобный потом одно- и многократного приложения.

Клинические характеристики

Показание

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода в ВІЛ-позитивних больных и пациентов с иммунодефицитом.

Профилактика системных грибковых инфекций, чувствительных к итраконазолу, когда стандартная терапия неприемлемая, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови или в случае пересадки костного мозга с высокой вероятностью нейтропении(менее 500 клеток/мкл).

Противопоказание

Повышенная индивидуальная чувствительность к итраконазолу или любого из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное приложение со следующими группами препаратов :

- препаратами, что метаболизуються при участии ферментов CYP3A4 и могут продлить интервал QT, такими как: астемизол, бепридил, цисаприд, дофетилид, левацетилметадол(левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин. Одновременное приложение может привести к повышенному уровню концентраций данных субстратов в плазме крови и повлечь удлинение интервала QT, включительно с жидкими случаями трепетания-мерцания;

- ингибиторами ГМГ-КоА редуктази, что метаболизуються при участии CYP3A4, такими как аторвастатин, ловастатин и симвастатин;

- триазоламом и мидазоламом(для перорального приложения);

- алкалоидами рожков, такими как дигидроэрготамин, ергометрин(ергоновин), ерготамин и метилергометрин(метилергоновин);

- елетриптаном;

- нисолдипином.

Орунгал®, раствор оральный, не следует применять пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность(ЗСН) или ЗСН в анамнезе, за исключением лечения жизненно опасных или других серьезных инфекций(см. раздел "Особенности применения").

Орунгал®, раствор оральный, не следует применять во время беременности при отсутствии жизненных показаний(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ітраконазол преимущественно метаболизуеться цитохромом CYP3A4. Другие препараты, какие метаболизуються этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазолу. Так же и итраконазол может влиять на фармакокинетику других субстанций. Ітраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P- гликопротеина.

Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазолу в плазме крови

Одновременное применение итраконазолу с мощными индукторами фермента СYРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазолу и гидрокси-итраконазолу, следствием чего есть значительное уменьшение эффективности лечения. Например:

- антибактериальные: изониазид, рифабутин(также в подразделении "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол"), рифампицин;

- противосудорожные: карбамазепин(также в подразделении "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол"), фенобарбитал, фенитоин;

- противовирусные: ефавиренц, невирапин;

- растительные препараты, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum).

Одновременное применение мощных индукторов фермента СYРЗА4 из итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применения вышеупомянутых лекарств в течение лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно преобладает потенциальный риск. Следует тщательным образом контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить при необходимости дозу итраконазолу.

Исследования взаимодействия проводились из рифампицином, рифабутином и фенитоином. Исследование взаимодействия итраконазолу с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, Hypericum perforatum(Зверобой обычен), фенобарбитал и изониазид не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазолу в плазме крови

Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазолу. Например:

-

антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;

-

противовирусные: ритонавір-підсилений дарунавир, ритонавір-підсилений фосампренавир, индинавир(также в подразделении "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол"), ритонавир(также в подразделении "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол").

Эти лекарственные средства следует принимать с осторожностью при одновременном приложении из итраконазолом. Таких пациентов следует тщательным образом обследовать относительно признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазолу и при необходимости уменьшать дозу итраконазолу. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазолу в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол

Ітраконазол и его основной метаболит гидрокси-итраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, которые метаболизуються ферментом CYP3A4, и транспортировки лекарств P- гликопротеином, который может привести к увеличению концентрации этих лекарств та/або их метаболитив в плазме. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказанное назначение итраконазолу и лекарственных средств, что метаболизуються CYP3A4 и продлевают интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая трепетание-мерцание с летальным следствием. После прекращения лечения итраконазол не оказывается в плазме крови в течение периода от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и длительности лечения. У пациентов с циррозом печенки или у больных, которые одновременно принимают ингибиторы фермента CYP3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Лекарственные средства, которые взаимодействуют из итраконазолом, классифицированы как "противопоказанные", "не рекомендованные" и "применение с осторожностью".

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно с итраконазолом или принимать через две недели после лечения итраконазолом.

Не рекомендовано: применения этих лекарственных средств вместе с итраконазолом следует избегать и принимать через две недели после лечения итраконазолом в случае преимущества лечения над возможным риском возникновения побочных эффектов. Если одновременного приложения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательным образом обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазолу и, при необходимости, уменьшать дозу итраконазолу. Рекомендовано контролировать уровень концентрации итраконазолу в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендован в случае одновременного приложения из итраконазолом. Таких пациентов следует тщательным образом обследовать относительно признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазолу и при необходимости уменьшать дозу итраконазолу. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазолу в плазме крови.

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном приеме из итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями.

a Также см. "Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазолу в плазме крови".

b Также см. "Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазолу в плазме крови".

Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол

Одновременное применение итраконазолу из мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует принимать с осторожностью при одновременном приложении из итраконазолом и контролировать терапевтическое или побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикаму.

Деть

Исследования относительно врачебного взаимодействия проводились только при участии взрослых добровольцев.

Особенности применения

На данный момент недостаточно клинические данные относительно эффективности Орунгалу® для предотвращения аспергилезу.

Перекрестная гиперчувствительность.

Нет данных относительно перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и других противогрибковых средств азольной группы. Следует быть осторожными при назначении Орунгалу® пациентам с известной гиперчувствительностью к другим азольних средств.

Влияние на сердце.

В ходе исследований Орунгалу® для внутривенного приложения при участии здоровых добровольцев наблюдалось временное асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка.

Выявлено, что итраконазол имеет негативный инотропный эффект и сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с приемом Орунгалу®. Сердечная недостаточность чаще отмечалась в спонтанных сообщениях при применении суточной дозы 400 мг, чем при низших суточных дозах. Следовательно, можно предусмотреть, что риск сердечной недостаточности может повышаться в зависимости от суточной дозы итраконазолу.

Орунгал® не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует принимать во внимание такие факторы, как клиническая обоснованность применения препарата, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечения проводят с осторожностью. Во время лечения необходимо отслеживать симптомы и признаки застойной сердечной недостаточности. При появлении подобных признаков или симптомов во время курса лечения прием Орунгалу® необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь негативный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазолу. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазолу и блокаторы кальциевых каналов через увеличение риска возникновения застойной сердечной недостаточности.

Влияние на печенку.

При применении раствора Орунгал® очень редко сообщалось о случаях тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой летальной печеночной недостаточности. У кое-кого из этих пациентов не было заболеваний печенки. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. Рекомендуется регулярно контролировать функцию печенки у пациентов, которые получают терапию раствором Орунгал®. Пациентов следует предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, блюет, слабости, боли в животе и потемнения мочи. Таким пациентам необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печенки. Большинство случаев тяжелого токсичного поражения печенки наблюдались у пациентов, которые уже имели заболевание печенки, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был предназначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, которые получали другие гепатотоксические лекарственные средства. Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов или заболеванием печенки в активной фазе, или при перенесенном токсичном поражении печенки в результате применения других препаратов, не следует назначать терапию препаратом Орунгал®, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза преобладает риск поражения печенки. У пациентов с нарушением функции печенки необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

Муковисцидоз

У больных муковисцидозом наблюдалась переменчивость терапевтических уровней итраконазолу при режиме дозирования орального раствора 2,5 мг/кг дважды на сутки. Равновесные концентрации > 250 нг/мл были достигнуты приблизительно у 50% субъектов старше 16 годы, но в ни одну из больных в возрасте до 16 лет. Если пациент не отвечает на лечение препаратом Орунгал®, раствор оральный, следует оценить возможность альтернативного лечения.

Применение детям.

Поскольку недостаточно клинические данные относительно применения орального раствора итраконазолу пациентам детского возраста, раствор итраконазолу таким больным можно назначать лишь в том случае, когда возможная польза значительно преобладает потенциальный риск.

Применение пациентам пожилого возраста.

Поскольку недостаточно клинические данные относительно применения орального раствора итраконазолу пациентам пожилого возраста, раствор итраконазолу таким больным можно назначать лишь в том случае, когда возможная польза значительно преобладает потенциальный риск.

Нарушение функции печенки.

Даны относительно применения перорального итраконазолу пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Нарушение функции почек.

Даны относительно применения перорального итраконазолу пациентам с почечной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Профилактика у пациентов с нейтропенией.

В ходе исследований наиболее частой побочной реакцией была диарея. Результатом такого нарушения работы желудочно-кишечного тракта может быть ухудшенная абсорбция, которая приводит к замене микробиологической флоры на грибковую. Следует прекратить применение Орунгалу® в таких случаях.

Лечение пациентов с тяжелой нейтропенией.

Применение Орунгалу® для лечения кандидоза полости рта та/або пищевода у пациентов с тяжелой нейтропенией не исследовалось. Учитывая фармакокинетични параметры препарата, Орунгал®, раствор оральный, не рекомендуется для начала лечения этой категории пациентов через риск развития системного кандидоза.

Потеря слуха.

Были сообщения о временной или стойкой потере слуха у пациентов, которые принимают итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приложения с хинидином, какой противопоказанный для одновременного приложения(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Слух обычно возобновляется после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необоротной.

Нейропатия.

В случае возникновения нейропатии, вызванной приемом орального раствора итраконазолу, лечения следует прекратить.

Перекрестная резистентность.

При системном кандидозе, при подозрении на наличие флуконазол-резистентних видов Candida, нельзя исключить существование резистентности и к итраконазолу. Поэтому следует сделать тест на чувствительность к итраконазолу перед началом терапии.

Взаимозаменяемость капсул и раствора.

Не рекомендуется использовать Орунгал®, раствор оральный, вместо Орунгал®, капсулы, и наоборот. Концентрации итраконазолу в плазме крови являются выше при применении раствора сравнительно с капсулами при одинаковых дозах.

Возможность взаимодействия.

Орунгал®, раствор оральный, имеет возможность клинически взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Ітраконазол нельзя применять на протяжении 2 недель после прекращения лечения индукторами CYP3A4, такими как рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, препаратами, которые содержат экстракт зверобоя обычного(Hypericum perforatum). Одновременное применение итраконазолу с этими лекарственными средствами может повлечь снижение итраконазолу в плазме крови, и, как следствие, неэффективность лечения.

Орунгал®, раствор оральный, содержит сорбитол, потому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Раствор итраконазолу для перорального приложения беременным можно назначать лишь за жизненными показаниями, когда ожидаемый позитивный эффект преобладает возможное вредное влияние на плод.

В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность.

На протяжении постмаркетингового периода сообщалось о случаях аномалий развития плода(см. раздел "Побочные реакции").

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают оральный раствор итраконазолу, необходимо пользоваться адекватными средствами контрацепции в течение всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации по его завершению.

Кормление груддю

Очень незначительное количество итраконазолу может проникать в грудное молоко. Орунгал®, раствор оральный, не следует применять в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами вероятность побочных эффектов, таких как головокружение, зрительные расстройства и потеря слуха, которые могут развиваться в некоторых случаях, следует принять во внимание.

Способ применения и дозы

Для оптимальной абсорбции раствор итраконазолу следует принимать натощак, при этом пациентам следует воздерживаться от приема еды по меньшей мере 1 час после приема препарата.

При лечении кандидоза полости рта та/або пищевода следует прополоскать рот раствором(в течение приблизительно 20 секунд) и потом проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта та/або пищевода :

200 мг(2 мерные чашки) на сутки за один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии позитивного эффекта через 1 неделю лечения следует продлить еще на одну неделю.

Лечение кандидоза полости рта та/або пищевода, при резистентности к флуконазолу: 100-200 мг(1-2 мерные чашки) дважды на сутки в течение 2 недель. При отсутствии позитивного эффекта через 2 недели лечения следует продолжать еще 2 недели. Если признаков улучшения нет, применение препарата в дозе 400 мг на сутки следует прекратить через 14 дни.

Профилактика системных грибковых инфекций :

5 мг/кг массы тела на сутки за два приема. Прием препарата начинают сразу перед лечением цитостатиками или за неделю до пересадки костного мозга. Почти все системные грибковые инфекции возникали у пациентов с уровнем нейтрофильных лейкоцитов ниже 100 клетки/мкл. Прием препарата Орунгал® продолжают к возобновлению числа нейтрофильных лейкоцитов(не менее 1000 клеток/мкл).

Во время клинических исследований пациентов с нейтропенией фармакокинетични параметры препарата продемонстрировали существенную межсубъектную вариабельнисть. Следует контролировать уровень нейтрофильных лейкоцитов в крови, особенно при наличии желудочно-кишечных поражений, диареи и во время длительного лечения препаратом Орунгал®.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку клинические данные относительно применения Орунгалу®, раствора орального, пациентам пожилого возраста ограничены, рекомендуется назначать Орунгал® этим пациентам лишь тогда, когда ожидаемый позитивный эффект преобладает возможный риск.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Даны относительно применения перорального итраконазолу пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек.

Даны относительно применения перорального итраконазолу пациентам с почечной недостаточностью ограничены. Экспозиция итраконазолу может быть сниженной у пациентов с почечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат таким пациентам. Может быть необходимая корректировка дозы.

Деть.

Поскольку клинические данные относительно применения орального раствора Орунгал® детям ограничены, рекомендуется применять Орунгал® лишь тогда, когда ожидаемый позитивный эффект преобладает возможный риск(см. раздел "Фармакологические свойства").

Профилактика грибковых инфекций : клинические данные относительно применения Орунгалу®, раствора орального, детям из нейтропению, отсутствующие. Существуют ограниченные данные из беспечности применения дозирования 5 мг/кг на сутки в два приема.

Передозировка

Симптомы. Проявления передозировки были подобны побочным реакциям, которые наблюдались при применении препарата в рекомендованных дозах.

Лечение. В случае случайной передозировки следует проводить пидтримуючу терапию. При необходимости пациенту назначают активированный уголь. Ітраконазол нельзя вывести из организма путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

Приблизительно в 9 % пациентов могут наблюдаться побочные реакции при применении итраконазолу. У пациентов с длительной(свыше 1 месяца) терапией частота побочных эффектов более высока(приблизительно 15 %). Чаще всего наблюдались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, печенки и кожи.

Нежелательные реакции сгруппированы за системами органов и за частотой. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко(˂ 1/10 000) и неизвестно(частота не может быть определена из доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы :

Нечасто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактоидни реакции, гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма:

Нечасто - гипокалиемия;

Неизвестно - гипертриглицеридемия

Со стороны нервной системы:

Часто - головная боль;

Нечасто - периферическая нейропатия, головокружение;

Неизвестно - парестезия, гипестезия, тремор.

Со стороны органов зрения :

Нечасто - расстройства зрения, включительно с нечеткостью зрения и диплопией.

Со стороны органов слуха :

Неизвестно - тинит, временная или постоянная потеря слуха.

Со стороны сердца:

Неизвестно - застойная сердечная недостаточность, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы:

Часто - диспноэ;

Неизвестно - отек легких, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто - боль в животе, блюет, тошнота, диарея, дизгевзия;

Нечасто - диспепсия, запор;

Неизвестно - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто - повышение уровня печеночных ферментов;

Нечасто - гепатит, гипербилирубинемия;

Неизвестно - серьезная гепатотоксичность, включая одиночные случаи летальной острой печеночной недостаточности, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей :

Часто - сыпь;

Нечасто - зуд;

Неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, лейкоцитопластичний васкулит, крапивница, аллопеция, фоточувствительность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Неизвестно - миалгия, артралгия.

Со стороны сечевидильной системы:

Неизвестно - полакиурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы:

Неизвестно - нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция.

Лабораторные исследования:

Очень редко - увеличение уровня креатинфосфокинази крови.

Общие расстройства и расстройства в месте применения :

Часто - пирексия;

Нечасто - отек.

Следующие побочные реакции, ассоциируемые из итраконазолом, дополнительно наблюдались во время клинических исследований Орунгалу® в форме капсул та/або раствора для внутривенного приложения.

Инфекции и инвазия : синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы : гранулоцитопения.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны сердца: левожелудочковая недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, вздутие живота.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, нарушение функции печенки.

Со стороны кожи и подкожных тканей : эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны сечевидильной системы: нарушение функции почек.

Общие расстройства и расстройства в месте применения : генерализован отек, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.

Со стороны лабораторных показателей: повышение уровня аланинаминотрансферази, повышения уровня аспартатаминотрансферази, повышения уровня щелочной фосфатазы крови, повышения уровня дегидрогеназы лактата крови, повышения уровня мочевины крови, повышения уровня гамма-глутамилтрансферази, повышения уровня печеночных ферментов, отклонения в анализе мочи.

Во время клинических исследований при участии пациентов, которые получали итраконазол внутривенно со следующей заменой его на итраконазол в форме раствора орального или амфотерицин В, наблюдались следующие побочные реакции: повышение уровня креатинина крови, гипокальциемия, гипофосфатемия, легочная инфильтрация.

Существуют ограниченные данные относительно применения препарата Орунгал® во время беременности. На протяжении постмаркетингового периода сообщалось о случаях аномалий развития плода, что включали изъяны развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные изъяны развития.

Деть.

Исследования безопасности Орунгалу® проводились среди 250 больных в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, в ходе 5 клинических испытаний открытого типа. Эти пациенты получили по меньшей мере 1 дозу Орунгалу® для профилактики грибковых инфекций или лечения кандидоза ротовой полости или системных грибковых инфекций.

На основе возведенных данных, полученных из этих клинических исследований, очень часто сообщалось о таких побочных реакциях, как блюет(36 %), лихорадка(30,8 %), диарея(28,4 %), воспаление слизистой оболочки(23,2 %), высыпания(22,8 %), боль в животе(17,2 %), тошнота(15,6 %), артериальная гипертензия(14 %), кашель(11,2 %). Ход этих побочных реакций у детей был подобным такому у взрослых пациентов, однако частота возникновения была выше.

Срок пригодности. 2 годы.

После открытия флакона препарат пригоден для применения в течение 1 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку данные исследований несовместимости отсутствуют, не следует смешивать Орунгал® с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Раствор оральный по 150 мл в флаконе из янтарного стекла; по 1 флакону вместе с дозатором с подилками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл(в виде дополнительного колпачка) в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Янссен Фармацевтика НВ/ Janssen Pharmaceutica NV

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Турнхоутсевег 30, 2340 Беерсе, Бельгия / Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Дата последнего пересмотра