Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Склад

діюча речовина: itraconazole;

1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: циклодекстрини, кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу клітинами грибів та, як наслідок, порушення синтезу клітинних мембран грибів.

Взаємозв'язок фармакокінетики та фармакодинаміки. Взаємозв'язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.

Механізм резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними механізмами є:

- надмірна експресія гену ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);

- точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;

- надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);

- перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов'язково надає резистентності до інших азолів.

Контрольна точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.

З використанням методів CLSI, контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентний ≥ 1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, локальна інформація відносно резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна порада експерта, якщо локальна поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменше в деяких видах інфекцій є сумнівною.

In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватись. Чутливість у таблиці, наведеній нижче, ґрунтується на MIC90 < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

1 Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі не з Європи.

2 Були повідомлення про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus fumigatus.

3 Природна проміжна чутливість.

Діти

Переносимість та безпека орального розчину ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієнтів віком від 0 до 14 років (в середньому 5 років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. Більшість пацієнтів (78 %) проходили алогенну трансплантацію кісткового мозку внаслідок злоякісних захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних висновків щодо отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічними ефектами були блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.

Фармакокінетика.

Загальна фармакокінетична характеристика.

Пік концентрації в плазмі крові досягається протягом 2,5 годин після прийому орального розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики, ітраконазол накопичується в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями Cmax і AUC, що у 4-7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна Cmax приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один раз на день. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай знаходиться в інтервалі від 16 до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34-42 годин при багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування, концентрації ітраконазолу в плазмі зменшуються до рівнів, що майже неможливо виявити, в межах від 7 до 14 днів залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми після внутрішньовенного введення ітраконазолу складає 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому орального розчину. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування після прийому їжі становить приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому орального розчину Орунгал® натще. Концентрації ітраконазолу в плазмі при застосуванні орального розчину вищі, ніж при застосуванні капсул у тій самій дозі.

Розподіл. Більша частина ітраконазолу у плазмі крові зв'язується з білками (99,8 %), альбумін є головним зв'язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв'язаному стані. Уявний об'єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), що дозволяє припустити його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м'язах були у 2-3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, а накопичення у кератинових тканинах, зокрема шкірі, в 4 рази вищим. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у плазмі, проте ефективність проти інфекцій спинномозкової рідини була продемонстрована.

Біотрансформація. Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним метаболітом є гідрокси-ітраконазол, який in vitro має протигрибкову дію порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівні гідрокси-ітраконазолу у плазмі крові були майже у 2 рази вищі, ніж відповідні рівні ітраконазолу.

Виведення. Ітраконазол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів з сечею (35 %) та калом (54 %) протягом одного тижня після перорального застосування. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідрокси-ітраконазолу складає менше 1 % від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального застосування дози з радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило від 3 % до 18 % дози.

Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов'язане з епідермальною регенерацією. На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом від 2 до 4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування, протягом не менше шести місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Ітраконазол метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих добровольців з цирозом печінки. Статистично значимих відмінностей в AUC∞ (площа під фармакокінетичною кривою) між цими двома групами не було. Статистично значиме зниження в середньому Cmax (47 %) та дворазове збільшення періоду напіввиведення (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з цирозом печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені.

Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (чотири капсули по 50 мг) було проведено у трьох груп хворих з нирковою недостатністю (уремія - 7; гемодіаліз - 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз - 5). У пацієнтів з уремією та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв×1,73 м2 експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструвало істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, AUC0-8год та Cmax). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу продемонстрували широку варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового внутрішньовенного застосування середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні як CrCl 50-79 мл/хв), помірною (CrCl 20-49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових людей (діапазон складає 42-49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців, відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30 % та 40 %, відповідно, порівняно з суб'єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.

Діаліз не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу або гідрокси-ітраконазолу.

Діти.

На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенією, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було засвідчено, що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років), порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі крові досягалась протягом 3-5 днів з початку лікування і підтримувалась протягом усього лікування.

Гідроксипропіл-β-циклодекстрин.

При пероральному застосуванні біодоступність гідроксипропіл-β-циклодекстрину, який є розчинником, у комплексі з ітраконазолом становить менше 0,5 % і є аналогічною біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину окремо. Такий низький рівень біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину не змінюється після прийому їжі і подібний після одно- та багаторазового застосування.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих і пацієнтів з імунодефіцитом.

Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).

Протипоказання

Підвищена індивідуальна чутливість до ітраконазолу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з наступними групами препаратів:

- препаратами, що метаболізуються за участю ферментів CYP3A4 та можуть подовжити інтервал QT, такими як: астемізол, бепридил, цисаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол та терфенадин. Одночасне застосування може призвести до підвищеного рівня концентрацій даних субстратів у плазмі крові та спричинити подовження інтервалу QT, включно з рідкими випадками тріпотіння-мерехтіння;

- інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4, такими як аторвастатин, ловастатин та симвастатин;

- триазоламом та мідазоламом (для перорального застосування);

- алкалоїдами ріжків, такими як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін);

- елетриптаном;

- нісолдипіном.

Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати пацієнтам з шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати під час вагітності за відсутності життєвих показань (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.

Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:

- антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;

- протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;

- противірусні: ефавіренц, невірапін;

- рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.

Дослідження взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

- антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;

- противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці лікарські засоби слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Лікарські засоби, що взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та «застосування з обережністю».

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному прийомі з ітраконазолом, наведено у таблиці з відповідними рекомендаціями.

a Також див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».

Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол

Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Діти

Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих добровольців.

Особливості застосування

На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу® для запобігання аспергільозу.

Перехресна гіперчутливість.

Немає даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні Орунгалу® пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.

Вплив на серце.

У ході досліджень Орунгалу® для внутрішньовенного застосування за участю здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Виявлено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов'язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах. Отже, можна передбачити, що ризик серцевої недостатності може підвищуватись в залежності від добової дози ітраконазолу.

Орунгал® не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як клінічна обґрунтованість застосування препарату, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування проводять з обережністю. Під час лікування необхідно відстежувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу® необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності.

Вплив на печінку.

При застосуванні розчину Орунгал® дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої летальної печінкової недостатності. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки. Декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі - у перший тиждень лікування. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію розчином Орунгал®. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки. Більшість випадків тяжкого токсичного ураження печінки спостерігалася у пацієнтів, які вже мали захворювання печінки, у хворих з іншими тяжкими захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші гепатотоксичні лікарські засоби. Пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових ферментів або захворюванням печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки внаслідок застосування інших препаратів, не слід призначати терапію препаратом Орунгал®, за винятком тих випадків, коли очікувана користь переважає ризик ураження печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно під час лікування контролювати рівень печінкових ферментів.

Муковісцидоз

В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в 50% суб'єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунгал®, розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.

Застосування дітям.

Оскільки недостатньо клінічних даних щодо застосування орального розчину ітраконазолу пацієнтам дитячого віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Застосування пацієнтам літнього віку.

Оскільки недостатньо клінічних даних щодо застосування орального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

Порушення функції нирок.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

Профілактика у пацієнтів з нейтропенією.

У ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити застосування Орунгалу® в таких випадках.

Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією.

Застосування Орунгалу® для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжкою нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри препарату, Орунгал®, розчин оральний, не рекомендується для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик розвитку системного кандидозу.

Втрата слуху.

Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний для одночасного застосування (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

Нейропатія.

У разі виникнення нейропатії, спричиненої прийомом орального розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна резистентність.

При системному кандидозі, при підозрі на наявність флуконазол-резистентних видів Candida, не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

Взаємозамінність капсул та розчину.

Не рекомендується використовувати Орунгал®, розчин оральний, замість Орунгал®, капсули, та навпаки. Концентрації ітраконазолу в плазмі крові є вищими при застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах.

Можливість взаємодії.

Орунгал®, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол не можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum). Одночасне застосування ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, та, як наслідок, неефективність лікування.

Орунгал®, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Розчин ітраконазолу для перорального застосування вагітним можна призначати лише за життєвими показаннями, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив на плід.

У ході досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність.

Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода (див. розділ «Побічні реакції»).

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають оральний розчин ітраконазолу, необхідно користуватися адекватними засобами контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.

Годування груддю

Дуже незначна кількість ітраконазолу може проникати у грудне молоко. Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами ймовірність побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху, які можуть розвиватися у деяких випадках, слід взяти до уваги.

Спосіб застосування та дози

Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від прийому їжі щонайменше 1 годину після прийому препарату.

При лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.

Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу:

200 мг (2 мірні чашки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід подовжити ще на один тиждень.

Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу, при резистентності до флуконазолу: 100-200 мг (1-2 мірні чашки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг на добу слід припинити через 14 днів.

Профілактика системних грибкових інфекцій:

5 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванням цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів нижче 100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал® продовжують до відновлення числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).

Під час клінічних досліджень пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну міжсуб'єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом Орунгал®.

Пацієнти літнього віку.

Оскільки клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам. Може бути необхідне коригування дози.

Діти.

Оскільки клінічні дані щодо застосування орального розчину Орунгал® дітям обмежені, рекомендується застосовувати Орунгал® лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, дітям з нейтропенію, відсутні. Існують обмежені дані з безпечності застосування дозування 5 мг/кг на добу у два прийоми.

Передозування

Симптоми. Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату у рекомендованих дозах.

Лікування. У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Побічні реакції

Приблизно у 9 % пацієнтів можуть спостерігатися побічні реакції при застосуванні ітраконазолу. У пацієнтів з тривалою (понад 1 місяць) терапією частота побічних ефектів вища (приблизно 15 %). Найчастіше спостерігалися побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, печінки та шкіри.

Небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

З боку крові та лімфатичної системи:

Нечасто - лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:

Невідомо - сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, гіперчутливість.

З боку метаболізму:

Нечасто - гіпокаліємія;

Невідомо - гіпертригліцеридемія

З боку нервової системи:

Часто - головний біль;

Нечасто - периферична нейропатія, запаморочення;

Невідомо - парестезія, гіпестезія, тремор.

З боку органів зору:

Нечасто - розлади зору, включно з нечіткістю зору та диплопією.

З боку органів слуху:

Невідомо - тиніт, тимчасова або постійна втрата слуху.

З боку серця:

Невідомо - застійна серцева недостатність, зупинка серця.

З боку дихальної системи:

Часто - диспное;

Невідомо - набряк легень, кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту:

Часто - біль у животі, блювання, нудота, діарея, дизгевзія;

Нечасто - диспепсія, запор;

Невідомо - панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

Часто - підвищення рівня печінкових ферментів;

Нечасто - гепатит, гіпербілірубінемія;

Невідомо - серйозна гепатотоксичність, включаючи поодинокі випадки летальної гострої печінкової недостатності, гостра печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

Часто - висип;

Нечасто - свербіж;

Невідомо - токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичний васкуліт, кропив'янка, алопеція, фоточутливість.

З боку опорно-рухового апарату:

Невідомо - міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи:

Невідомо - полакіурія, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи:

Невідомо - порушення менструального циклу, еректильна дисфункція.

Лабораторні дослідження:

Дуже рідко - збільшення рівня креатинфосфокінази крові.

Загальні розлади та розлади у місці застосування:

Часто - пірексія;

Нечасто - набряк.

Наступні побічні реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково спостерігалися під час клінічних досліджень Орунгалу® у формі капсул та/або розчину для внутрішньовенного застосування.

Інфекції та інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: сонливість.

З боку серця: лівошлуночкова недостатність, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади, здуття живота.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок.

Загальні розлади та розлади у місці застосування: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб.

З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у аналізі сечі.

Під час клінічних досліджень за участі пацієнтів, що отримували ітраконазол внутрішньовенно з наступною заміною його на ітраконазол у формі розчину орального або амфотерицин В, спостерігались наступні побічні реакції: підвищення рівня креатиніну крові, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева інфільтрація.

Існують обмежені дані щодо застосування препарату Орунгал® під час вагітності. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода, що включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку.

Діти.

Дослідження безпеки Орунгалу® проводилися серед 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років, у ході 5 клінічних випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу® для профілактики грибкових інфекцій або лікування кандидозу ротової порожнини чи системних грибкових інфекцій.

На основі зведених даних, отриманих з цих клінічних досліджень, дуже часто повідомлялося про такі побічні реакції, як блювання (36 %), пропасниця (30,8 %), діарея (28,4 %), запалення слизової оболонки (23,2 %), висипання (22,8 %), біль у животі (17,2 %), нудота (15,6 %), артеріальна гіпертензія (14 %), кашель (11,2 %). Перебіг цих побічних реакцій у дітей був подібним до такого у дорослих пацієнтів, проте частота виникнення була вищою.

Термін придатності. 2 роки.

Після відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не слід змішувати Орунгал® з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. Розчин оральний по 150 мл у флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом з дозатором з поділками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Янссен Фармацевтика НВ/ Janssen Pharmaceutica NV

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Турнхоутсевег 30, 2340 Беерсе, Бельгія / Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.

Дата останнього перегляду