Комплера®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КОМПЛЕРА®

COMPLERA®

Состав:

действующие вещества: emtricitabine, rilpivirine(as hydrochloride), tenofovir disoproxil(as fumarate);

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит емтрицитабину 200 мг; рилпивирину 25 мг(в форме гидрохлорида); тенофовиру дизопроксилу 245 мг(в форме фумарата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; повидон; крахмал прежелатинизований; полисорбат 20; натрию кроскармелоза; магнию стеарат; гипромелоза; титану диоксид(Е 171); триацетин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые капсулоподибни таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "GSI" из обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для лечения Вич-инфекций в комбинациях. Код АТХ J05A R08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамични эффекты.

Емтрицитабін является нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат іn vіvo превращается в тенофовир, нуклеозидний монофосфатный(нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Емтрицитабін и тенофовир имеют специфическую активность против вируса иммунодефицита человека(ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2) и вируса гепатита B.

Рилпівірин есть диарилпиримидиновим ненуклеозидним ингибитором обратной транскриптази(ННІЗТ) ВІЛ- 1. Активность рилпивирину опосредствована неконкурентным притеснением обратной транскриптази ВІЛ- 1.

Емтрицитабін и тенофовир фосфорилюються с помощью клеточных энзимов с образованием емтрицитабину трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно. Исследование in vitro показали, что емтрицитабин и тенофовир могут полностью фосфорилюватися при сочетании вместе в клетках. Емтрицитабіну трифосфат и тенофовиру дифосфат конкурентно подавляют обратную транскриптазу вирусу ВІЛ- 1, что приводит к прерыванию цепей ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат и тенофовиру дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полімераз млекопитающих; не было свидетельств относительно их митохондриальной токсичности как іn vіtro, так и іn vіvo. Рилпівірин не подавляет клеточные ДНК-полімерази α, β и митохондриальную ДНК-полімеразу γ человека.

Антивирусная активность in vitro. Синергичная антивирусная активность комбинации емтрицитабину, рилпивирину и тенофовиру наблюдалась в клеточных культурах.

Антивирусная активность емтрицитабину против лабораторных и клинических изолятов ВІЛ- 1 оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI - CCR5 и мононуклеарных клетках периферийной крови. Значения эффективной концентрации 50 % (ЕС50) емтрицитабину находились в пределах 0,0013-0,64 мкм. Емтрицитабін демонстрировал в клеточных культурах антивирусную активность против ВІЛ- 1 подтипа A, B, C, D, E, F, G(значение ЕС50 от 0,007 до 0,75 мкм) и штамоспецифичну активность против ВІЛ- 2(значение ЕС50 от 0,007 до 1,5 мкм).

В исследованиях фармакокинетичних взаимодействий емтрицитабину с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(НІЗТ) (абакавиром, диданозином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином), ННІЗТ(делавирдином, ефавиренцом, невирапином и рилпивирином) и ингибиторами протеазы(ампренавиром, нелфинавиром, ритонавиром и саквинавиром) наблюдались дополнительные синергичные эффекты.

Рилпівірин демонстрировал активность относительно лабораторных штаммов ВІЛ- 1 дикого типа в остро инфицированной линии Т-клітин; среднее значение ЕС50 для HIV - 1/IIIB представляло 0,73 нМ(0,27 нг/мл). Хотя рилпивирин продемонстрировал ограниченную активность in vitro относительно ВІЛ- 2 со значениями ЕС50 от 2510 до 10830 нм(от 920 до 3970 нг/мл), лечение ВІЛ- 2 инфекции рилпивирину гидрохлоридом не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных.

Кроме того, рилпивирин продемонстрировал противовирусную активность относительно широкого спектра первичных изолятов ВІЛ- 1 группы М(подтип A, B, C, D, F, G, H) со значениями ЕС50 от 0,07 до 1,01 нМ(0,03 до 0,37 нг/мл), а также первичных изолятов группы O со значениями ЕС50 от 2,88 до 8,45 нМ(1,06 до 3,10 нг/мл).

Антивирусная активность тенофовиру против лабораторных и клинических изолятов ВІЛ- 1 оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Показатели ЕС50 находились в пределах 0,04-8,5 мкМ. Тенофовір демонстрировал в клеточных культурах антивирусную активность против ВІЛ- 1 подтипа A, B, C, D, E, F, G и О(значение ЕС50 от 0,5 до 2,2 мкм) и штамоспецифичну активность против ВІЛ- 2(значение ЕС50 от 1,6 до 5,5 мкм).

В исследованиях взаимодействия емтрицитабину и тенофовиру из НІЗТ(абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин, тенофовир), ННІЗТ(делавирдин, ефавиренц, невирапин, рилпивирин) и ингибиторами протеазы(ІП) (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдались дополнительные синергичные эффекты.

Резистентность.

Согласно доступным данным исследований in vitro и исследований при участии пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, нижеперечисленные мутации в обратной транскриптази ВІЛ- 1, связанные с резистентностью, при их наличии в начале лечения, могут влиять на эффективность Комплери®: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M181I, M184V, Y188L, H22Y, F227C, M230I, M230L и комбинация L100I и K103N.

Негативного влияния мутаций ННІЗТ, кроме вышеупомянутых, также нельзя исключать, поскольку соответствующих исследований in vivo при участии достаточного количества пациентов не проводилось.

Следует руководствоваться данными из генотипного тестирования на резистентность перед назначением лечения Комплерою®, как и другими антиретровирусными лекарственными средствами.

В клеточных культурах. Резистентность к емтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВІЛ-1-інфікованих пациентов в связи с развитием мутаций M184V или M184I при терапии емтрицитабином или мутации K65R при терапии тенофовиром. К тому же, замещение K70E в обратной транскриптази ВІЛ- 1 наблюдалось при терапии тенофовиром и приводило к уменьшенной чувствительности к абакавиру, емтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Не было выявлено других путей развития резистентности к емтрицитабину или тенофовиру. Емтрицитабін-резистентні вирусы с мутацией M184V/I были крос-резистентними к ламивудину, но хранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину. Мутация K65R может также быть отобрана абакавиром или диданозином и приводить к уменьшению чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, емтрицитабину и тенофовиру. Пациентам из ВІЛ- 1, что имеют мутацию K65R, следует избегать применения тенофовиру дизопроксилу фумарата. K65R, M184V и K65R+M184V мутации вируса ВІЛ- 1 остаются полностью чувствительными к рилпивирину.

Штаммы, резистентные к рилпивирину, отбирались в культурах клеток, начиная с ВІЛ- 1 дикого типа разного происхождения и подтипов, а также стойких к ННІЗТ штаммов ВІЛ- 1. Мутациями, которые возникали наиболее часто и ассоциировались с резистентностью, были L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

У пациентов из ВІЛ- 1, которые раньше не получали антиретровирусное лечение.

Для исследований резистентности было использовано более широкое понятие вирусологической неудачи, чем для первичного анализа эффективности. При кумулятивном анализе общей резистентности на 96-й неделе у пациентов, которые получали рилпивирин в сочетании из емтрицитабином/ тенофовиру дизопроксилу фумаратом, больший риск вирусологической неудачи у пациентов группы рилпивирину наблюдался в течение первых 48 недели этих исследований(11,5 % в группе рилпивирину и 4,2​​ % в группе ефавиренцу). Низкая частота вирусологической неудачи, подобная между группами лечения, наблюдалась из 48-го до 96-й недели исследования(15 больных, или 2,7 %, в группе рилпивирину и 14 больных, или 2,6 %, в группе ефавиренцу). Из этих случаев вирусологической неудачи 5/15(рилпивирин) и 5/14(ефавиренц) наблюдались у пациентов с базовой вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копии/мл.

В кумулятивном анализе общей резистентности на 96-й неделе у пациентов, которые получали емтрицитабин/ тенофовиру дизопроксилу фумарат + рилпивирину гидрохлорид в III фазе клинических исследований, было 78 случаи вирусологической неудачи у пациентов, с доступной информацией относительно генотипной резистентности для 71 из этих пациентов. В этом анализе ННІЗТ-асоційованими резистентными мутациями, которые развивались чаще всего, были, : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Наиболее распространенные мутации были одинаковыми в анализах на 48-й и 96-й неделях. В исследованиях наличие мутаций V90I и V189I в начале лечения не влияло на ответ на терапию. Мутация E138K, как правило в сочетании с мутацией M184I, возникала наиболее часто при лечении рилпивирином. У 52 % пациентов с вирусологической неудачей в группе рилпивирину было продемонстрировано появление сопутствующих ННІЗТ и НІЗТ мутаций. Мутациями, связанными с резистентностью к НІЗТ, что развились в течение периода лечения в трех или больше пациенты, были K65R, K70E, M184V/I и K219E.

В течение 96 недель у меньшего количества пациентов в группе рилпивирину с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копии/мл оказывались замещения, связанные с резистентностью, та/або фенотипическая резистентность к рилпивирину(7/288), чем у пациентов с исходной вирусной нагрузкой > 100 000 копии/мл(30/262). Среди тех пациентов, в которых развилась резистентность к рилпивирину, 4 из 7 больных с исходной вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копии/мл и 28 из 30 больных с исходной вирусной нагрузкой > 100 000 копии/мл имели перекрестную резистентность к другим ННІЗТ.

У пациентов, которые уже получали лечение ВІЛ- 1

Исследование GS - US - 264-0106: 7 из 469 пациентов, которые получали Комплеру®, имели все данные генотипного и фенотипного тестирование. В целом у 4 пациентов с 469(0,9 %) развилась генотипная та/або фенотипна резистентность к исследуемым препаратам. У других 3 пациентов, которые получали Комплеру® с начала исследования, резистентности не возникло. Самыми частыми мутациями, которые приводили к резистентности, у пациентов, которые получали Комплеру®, были M184V/I и E138K в обратной транскриптази. Все пациенты оставались чувствительными к тенофовиру. Из 24 пациентов, которые получали Комплеру® и у которых было замещение K103N, ассоциируемое из ННІЗТ в начале, в 17 с 18 в группе, которая принимала Комплеру® с начала исследования, и в 5 из 6 пациентов, которые перешли на лечение Комплерою® на 24 недели, наблюдалась вирусологическая супрессия до 48-й и 24-й недели лечения соответственно. В 1 пациента с наличием K103N в начале лечения наблюдалась вирусологическая неудача, а также появилась дополнительная мутация, которая приводит к резистентности, до 48-й недели лечения.

Исследование GS - US - 264-0111: до 48 недели в ни одного из 2 пациентов с вирусологической неудачей, которые перешли на лечение Комплерою® из режима лечения ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил, не развилось мутаций, которые приводят к резистентности(0 из 49 пациентов).

Перекрестная резистентность. Существенной перекрестной резистентности не было продемонстрировано между рилпівірин-резистентними штаммами ВІЛ- 1 и емтрицитабином или тенофовиром или между емтрицитабин- или тенофовір-резистентними штаммами и рилпивирином.

Фармакокинетика

Всасывание.

Биоэквивалентность одной таблетки Комплери®, покрытой оболочкой, и одной твердой капсулы емтрицитабину в дозе 200 мг, одной покрытой оболочкой таблетки рилпивирину(гидрохлориду) в дозе 25 мг и одной покрытой оболочкой таблетки тенофовиру дизопроксилу(фумарату) в дозе 245 мг устанавливалась после приема одноразовой дозы здоровыми пациентами после еды. После перорального приема Комплери® с едой емтрицитабин активно и быстро всасывался с максимальной концентрацией в плазме крови через 2,5 часы после приема. Максимальная концентрация тенофовиру в плазме крови наблюдалась через 2 часы, рилпивирину - обычно на протяжении 4-5 часов. После перорального приема тенофовиру дизопроксилу фумарата ВІЛ- 1 инфицированным пациентом тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывался и превращался в тенофовир. Абсолютная биодоступность емтрицитабину после приема 200 мг в форме твердых капсул представляла 93 %. При пероральном применении тенофовиру дизопроксилу фумарата натощак биодоступность тенофовиру представляла около 25 %. Абсолютная биодоступность рилпивирину неизвестна. Прием Комплери® здоровыми лицами одновременно с едой легкой(390 ккал) или стандартной калорийности(540 ккал) приводил к повышению концентраций рилпивирину и тенофовиру в плазме крови сравнительно с приемом препаратов натощак. Cmax и AUC рилпивирину повышалась на 34 % и 9 % (еда легкой калорийности) и 26 % и 16 % (еда стандартной калорийности) соответственно. Cmax и AUC тенофовиру повышались на 12 % и 28 % (еда легкой калорийности) и 32 % и 38 % (еда стандартной калорийности) соответственно. Концентрация емтрицитабину не зависит от приема еды. Комплеру® следует принимать во время еды с целью обеспечения оптимального всасывания(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

При внутривенном введении объем распределения емтрицитабину и тенофовиру как отдельных компонентов представлял 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. После перорального применения емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата как отдельных компонентов емтрицитабин и тенофовир широко распределяются по всему организму. Іn vіtro связывания емтрицитабину с белками плазмы крови человека представляет < 4 % и не зависит от концентрации в пределах
0,02-200 мкг/мл. In vitro 99,7 % рилпивирину связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. In vitro связывания тенофовиру с белками плазмы или сыворотки крови представляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовиру от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация.

Метаболизм емтрицитабину ограничен. Биотрансформация емтрицитабину включает окисает тиолового компонента с образованием 3 '- сульфоксиду диастереомерив(приблизительно 9 % дозы) и соединение с глюкуроновой кислотой с образованием 2 '- О-глюкуроніду(приблизительно 4 % дозы). Исследование іn vіtro показали, что рилпивирину гидрохлорид главным образом поддается окислительному метаболизму при участии системы цитохрома Р450(CYP) 3А. Исследование in vitro показали, что ни тенофовиру дизопроксилу фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни емтрицитабин, ни тенофовир не подавляют іn vіtro метаболизм лекарственных препаратов, которые опосредствуют любой из основных изоформ CYP450 человека и участвуют в биотрансформации лекарственных препаратов. Кроме того, емтрицитабин не подавлял уридин- 5 '- дифосфоглюкуронилтрансферазу, ‒ энзим, ответственный за глюкуронидацию.

Выведение.

Емтрицитабін главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче приблизительно 86 % и фекалиях приблизительно 14 %. 13 % дозы емтрицитабину определяли в моче в виде трех метаболитив. Системный клиренс емтрицитабину в среднем представлял 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения емтрицитабину представляет приблизительно 10 часы.

Период полувыведения рилпивирину представляет приблизительно 45 часы. После перорального приема одноразовой дозы 14С-рилпівірину около 85 % и 6,1 % дозы препарата, который содержит радиоактивную метку, были выявлены в калении и моче соответственно. Выведение рилпивирину в неизмененном виде с фекалиями в среднем складывало 25 % принятой дозы. Лишь незначительное количество рилпивирину в неизмененном виде(< 1 % дозы) было выявлено в моче.

Тенофовір главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой(с помощью транспортеров органических анионов человека [hOAT1]), при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Мнимый средний клиренс тенофовиру представляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен приблизительно в 210 мл/хв, что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярна секреция является важным механизмом выведения тенофовиру. После перорального приема период полувыведения тенофовиру представляет приблизительно от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный анализ фармакокинетики у ВІЛ-1-інфікованих пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирину остается неизменной для всех возрастных групп(от 18 до 78 лет). Было оценено лишь двух пациентов в возрасте от 65 лет.

Пол.

Фармакокинетика емтрицитабину и тенофовиру аналогична у мужчин и женщин, клинически значимых отличий в фармакокинетике рилпивирину у мужчин и женщин выявлено не было.

Этническое происхождение.

Не выявлено клинически значимых отличий в фармакокинетике, связанных с этническим происхождением.

Деть.

В целом, фармакокинетика емтрицитабину у младенцев, детей и подростков(в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, которая наблюдалась у взрослых. Фармакокинетика рилпивирину и тенофовиру дизопроксилу фумарата у детей и подростков изучается. Рекомендации относительно дозирования для детей не могут быть сформулированы из-за ограниченного количества данных.

Нарушение функции почек.

Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют в пользу приема Комплери® 1 раз в день пациентами с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина 50-80 мл/хв). Однако даны из безопасности долговременного применения емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов с легким нарушением функции почек не оценивались. Применение Комплери® таким пациентам показано, лишь если потенциальная польза лечения преобладает риск(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Не рекомендуется назначать Комплеру® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 50 мл/хв). Таким пациентам рекомендованная коррекция интервала дозирования емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при приеме комбинированной таблетки(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печенки.

Нет необходимости у коррекции дозы Комплери® для пациентов с умеренным нарушением функции печенки, однако следует с осторожностью назначать ее таким пациентам. Применение Комплери® пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности(класс С за Чайльдом-Туркоттом-П'ю(ЧТП)) не исследовалось, потому не рекомендуется назначать Комплеру® таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациенты с ко-інфекцією ВИЧ и вируса гепатита В или С.

В целом, фармакокинетика емтрицитабину у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ/ вирусом гепатита В, является аналогичной той, которая наблюдается у здоровых пациентов и инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что коинфекция вирусом гепатита В та/або С не имела клинически значимого влияния на экспозицию к рилпивирину.

Переход из режима лечения, которое содержит ефавиренц.

Данные исследования эффективности(GS - US - 264-011) указывают на то, что короткий период сниженной концентрации рилпивирину не влияет на антивирусную активность Комплери®. Через снижение уровня ефавиренцу в плазме уменьшался индукционный эффект и нормализовались концентрации рилпивирину. После перехода из схемы лечения, в состав которой входил ефавиренц, в течение периода снижения уровня ефавиренцу в плазме и повышения уровня рилпивирину ни у одного пациента ни уровня ефавиренцу, ни уровня рилпивирину не было ниже соответствующего уровня IC90 одновременно. При переходе из схемы лечения, в состав которой входил ефавиренц, корректировка дозы не нужна.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека типа 1(ВІЛ- 1), у взрослых пациентов с вирусной нагрузкой ≤ 100 000 копии РНК/мл при отсутствии известных мутаций, которые вызывают резистентность к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(ННІЗТ), тенофовиру или емтрицитабину.

Назначая лечение Комплерою®, следует руководствоваться данными из генотипного тестирования на резистентность.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или вспомогательных веществ.

Одновременное прикладывание с некоторыми группами лекарственных средств, поскольку это может привести к значительному снижению концентрации рилпивирину в плазме(за счет индукции ферментов CYP3A или увеличение рН желудка) и потери терапевтического эффекта Комплери®, например:

- противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- антимикобактериальни препараты: рифампицин, рифапентин;

- ингибиторы протонной помпы : омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- системный глюкокортикоид дексаметазон, за исключением применения одноразовых доз;

- трава зверобоя обычного(Hypericum perforatum).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку Комплера® содержит емтрицитабин, рилпивирину гидрохлорид и тенофовиру дизопроксилу фумарат, любые взаимодействия, которые наблюдались с этими препаратами отдельно, могут возникать и из Комплерою®. Исследования взаимодействия этих препаратов проводились лишь у взрослых.

Рилпівірин в основном метаболизуеться при участии цитохрома Р450(CYP3А). Препараты, которые индуктируют или подавляют фермент CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирину(см. раздел "Фармакокинетика").

Лекарственные средства, противопоказанные к одновременному приложению из Комплерою®

Одновременное применение Комплери® и препаратов, которые индуктируют фермент CYP3A, вызывает снижение концентрации рилпивирину в плазме крови, которая может привести к потере терапевтического эффекта Комплери®.

Одновременное применение Комплери® и ингибиторов протонной помпы вызывает снижение концентрации рилпивирину в плазме крови(через повышение уровня pH желудка), которая может привести к потере терапевтического эффекта Комплери®.

Лекарственные средства, не рекомендованные к одновременному приложению из Комплерою®

Комбинированный препарат Комплера® не следует применять одновременно с другими препаратами, которые содержат емтрицитабин, тенофовиру дизопроксилу фумарат или тенофовиру алафенамид. Комплеру® не следует применять одновременно с рилпивирину гидрохлоридом, за исключением необходимости корректировки дозы рилпивирину при одновременном приложении из рифабутином.

Через сходство из емтрицитабином Комплеру® не следует применять одновременно с аналогами цитидину, такими как ламивудин. Не следует применять Комплеру® одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение Комплери® и диданозину не рекомендуется(см. таблицу 1).

Препараты, которые выводятся почками. Поскольку емтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками, одновременное применение Комплери® с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или выводятся путем активной тубулярной секреции(например цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови емтрицитабину, тенофовиру та/або лекарственных средств, которые применяются одновременно, через конкуренцию за этот путь выведения.

Следует избегать применения Комплери® одновременно или вскоре после приема нефротоксических лекарственных средств, например аминогликозидов, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру или интерлейкину- 2(алдеслейкину).

Другие ННІЗТ(ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази). Одновременное применение Комплери® с другими ННІЗТ не рекомендуется.

Лекарственные средства, одновременное применение которых нуждается осторожности

Ингибиторы ферментов цитохрома P450. Одновременное применение Комплери® с лекарственными средствами, которые подавляют действие фермента CYP3A, приводит к повышению уровня рилпивирину в плазме крови.

Лекарственные средства, которые продлевают интервал QT. Комплеру® следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые приводят к риску развития трепетания-мерцания(torsade de pointes). Существует ограниченная информация относительно вероятности фармакодинамичной взаимодействия между рилпивирином и препаратами, которые продлевают интервал QTк на электрокардиограмме. Сверхтерапевтические дозы рилпивирину(75 мг один раз на сутки и 300 мг один раз на сутки) у здоровых лиц вызывали удлинение интервала QTк на ЭКГ.

Субстраты P- гликопротеинов. Рилпівірин является ингибитором P- гликопротеина in vitro(концентрация полумаксимального притеснения(IC50) составляет 9,2 мкМ). В клинических исследованиях не выявлено существенного влияния рилпивирину на фармакокинетику дигоксина. Однако не следует исключать способность рилпивирину повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, которые транспортируются при участии Р-глікопротеїну и являются чувствительнее к притеснению Р-глікопротеїну в кишечнике(например дабигатрану етексилату).

Было выявлено, что рилпивирин in vitro подавляет белок-транспортер MATE - 2K со значением IC50 ˂ 2,7 нм.. Клиническая важность этих данных неизвестна.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами Комплери® и другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно, приведены в Таблице 1(повышение обозначается как "↑", снижение - как "↓", отсутствие изменений - как "↔").

1 Изучение этого взаимодействия проводилось с применением дозы, которая превышает рекомендованную дозу рилпивирину гидрохлорида, с целью оценки максимального эффекта от сопутствующего применения препарата. Рекомендованная доза отвечает 25 мг рилпивирину один раз на сутки.

2 Эти препараты принадлежат к классу, в пределах которого могут наблюдаться аналогичные взаимодействия.

3 Изучения этого взаимодействия проводились с применением дозы, которая превышает рекомендованную дозу рилпивирину гидрохлорида, с целью оценки максимального эффекта от сопутствующего применения препарата.

4 Основной циркулирующий метаболит софосбувиру.

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточного риска передачи ВИЧ. Следует продолжать принимать соответствующие меры для предотвращения передачи Вич-инфекции.

Вирусологическая неудача и развитие резистентности. Применения Комплери® не оценивали у пациентов с предыдущей вирусологической неудачей лечения другими антиретровирусными препаратами. Данных для подтверждения эффективности применения Комплери® пациентам с предыдущей неудачей лечения ННІЗТ недостаточно. Назначая лечение Комплерою®, следует руководствоваться данными генотипного тестирования на резистентность.

В суммарном анализе эффективности двух клинических исследований III фазы(C209 и C215) длительностью 96 недели пациенты, которые получали лечение по схеме емтрицитабин/ тенофовиру дизопроксилу фумарат + рилпивирин с исходной вирусологической нагрузкой > 100 000 ВІЛ- 1 РНК копий/мл, имели высший риск вирусологической неудачи(17,6 % при лечении рилпивирином против 7,6 % ефавиренцом) в сравнении с пациентами с исходной вирусологической нагрузкой ≤ 100 000 ВІЛ- 1 РНК копий/мл(5,9 % при лечении рилпивирином против 2,4 % ефавиренцом). Частота вирусологической неудачи у пациентов, которые получали емтрицитабин/тенофовиру дизопроксилу фумарат + рилпивирин на 48-й и 96-й неделях представляла 9,5 % и 11,5 % соответственно, сравнительно с 4,2 % и 5,1 % в группе приема комбинации емтрицитабин/ тенофовиру дизопроксилу фумарат + ефавиренц. Разница между частотой новых вирусологических неудач в период с 48 по 96 неделю в группах рилпивирину и ефавиренцу не была клинически значимой. Пациенты с исходной вирусологической нагрузкой > 100 000 ВІЛ- 1 РНК копий/мл и вирусологической неудачей предыдущего лечения показали высшую резистентность, приобретенную за время лечения, к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази(ННІЗТ). Резистентность к ламивудину/емтрицитабину развивалась чаще у пациентов из вирусологический неудачным лечением рилпивирином, чем у пациентов из вирусологический неудачным лечением ефавиренцом(см. раздел "Фармакодинамика").

Сердечно-сосудистая система. В сверхтерапевтических дозах(75 мг и 300 мг один раз на сутки) рилпивирин вызывал удлинение интервала QTк на электрокардиограмме(ЭКГ) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции" и "Фармакокинетика"). Рилпівірин, что применяется в рекомендованной дозе по 25 мг 1 раз в сутки не оказывает существенного клинического влияния на интервал QTк. Комплеру® следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые приводят к риску развития трепетания-мерцания(torsade de pointes).

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами. Не следует одновременно применять Комплеру® с лекарственными средствами, которые содержат емтрицитабин, тенофовиру дизопроксилу фумарат, тенофовиру алафенамид или другие аналоги цитидину, такие как ламивудин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Комплеру® не следует применять одновременно с рилпивирину гидрохлоридом, за исключением корректировки дозы рилпивирину при одновременном приложении из рифабутином. Не следует применять Комплеру® одновременно с адефовиру дипивоксилом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение Комплери® и диданозину: не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению концентрации диданозину в плазме крови и увеличения риска развития связанных с диданозином побочных реакций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидозу, некоторые из которых были летальными.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется назначать Комплеру® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 50 мл/хв). Таким пациентам рекомендованная коррекция интервала дозирования емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при приеме комбинированной таблетки(см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Не следует применять Комплеру® одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами. Если одновременного приема Комплери® и нефротоксических средств невозможно избежать, следует осуществлять еженедельный контроль функции почек(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности после применения нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) в высоких дозах или при одновременном приложении нескольких НПЗП пациентами, которые применяли тенофовиру дизопроксилу фумарат и у которых были факторы риска почечной дисфункции. Рекомендуется надлежащий мониторинг функции почек при одновременном применении Комплери® и НПЗП.

Приходили сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі) при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата в клинической практике(см. раздел "Побочные реакции").

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов перед началом лечения Комплерою® и контролировать функцию почек(клиренс креатинина и уровень фосфатов в сыворотке) через 2-4 недели лечения, через три месяца, и в дальнейшем через каждые 3-6 месяцы.

Пациентам с риском нарушения функции почек необходима более частая проверка функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл(0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен к < 50 мл/хв у пациента, который получает Комплеру®, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калию в крови и концентрации глюкозы в моче(см. раздел "Побочные реакции" относительно проксимальной тубулопатии). Поскольку препарат Комплера® является комбинированным препаратом и изменение интервала применения отдельных его компонентов невозможно, необходимо прекратить лечение пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/хв или со снижением уровня фосфатов в сыворотке к < 1,0 мг/дл(0,32 ммоль/л). В случае прогрессирующего снижения функции почек следует рассмотреть возможность прекращения лечения Комплерою®, если другая причина не установлена. В случае необходимости прекращения терапии одним из компонентов Комплери® или изменения дозы емтрицитабин, рилпивирину гидрохлорид и тенофовиру дизопроксилу фумарат можно применять как отдельные препараты.

Влияние на кости. С помощью двоенергетичной рентгеновской абсорбциометрии(ДЕРА) в обоих исследованиях III фазы(C209 и C215) наблюдалось влияние рилпивирину в сравнении с контрольным, общим и фоновым режимом терапии на изменения минеральной плотности костей(МЩК) всего тела и минерального состава костей(МСК) на 48-й и 96-й неделе. С помощью ДЕРА было определено, что небольшое, однако клинически существенное снижение МЩК всего тела и МСК относительно исходного уровня было аналогичным для группы рилпивирину и контрольной группы на 48-й и 96-й неделе. Не выявлены разницы в изменениях МЩК всего тела и МСК относительно исходного уровня в группе рилпивирину сравнительно с контрольной группой, в общей популяции или у пациентов, которые получают базисное лечение, включая тенофовиру дизопроксилу фумарат.

Во время 144‑недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовиру дизопроксилу фумарата из ставудином в комбинации из ламивудином и ефавиренцом, у пациентов, которые раньше не принимали антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и хребта. За 144 недели уменьшения минеральной плотности кости хребта и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, которая получала тенофовиру дизопроксилу фумарат. Уменьшения минеральной плотности костей бедра были значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдали повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Во время других исследований(проспективных и крос-секцийних) наиболее значимые снижения минеральной плотности костей наблюдались у пациентов, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат в составе терапии, что содержали ингибиторы протеазы. Для пациентов с остеопорозом с высоким риском переломов костей следует рассмотреть альтернативные режимы лечения.

Костные аномалии(что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею(см. раздел "Побочные реакции"). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ко-інфекцією ВИЧ и вируса гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые проходят антиретровирусное лечение, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки.

Врачам следует руководствоваться текущими рекомендациями относительно лечения ВИЧ для оптимального контроля Вич-инфекции у пациентов из коинфекциею вируса гепатита В(ВГВ).

В случае сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С необходимо также обращаться к соответствующим инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

Беспечность и эффективность Комплери® при лечении хронической инфекции ВГВ не установлены. Емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ в исследованиях фармакодинамики(см. раздел "Фармакодинамика").

Прекращение лечения Комплерою® пациентов из коинфекциею ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелым обострением хода гепатита. Следует проводить тщательное наблюдение за такими пациентами с контролем клинического состояния и лабораторных показателей по меньшей мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита В. Пациентам с прогрессирующим заболеванием печенки или циррозом не рекомендуется прекращать лечения, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной недостаточности.

Заболевание печенки. Безопасность и эффективность Комплери® не изучалась у пациентов со значительными расстройствами печенки. Фармакокинетика емтрицитабину не изучалась у пациентов с нарушением функции печенки. Учитывая минимальный печеночный метаболизм емтрицитабину маловероятно, что пациенты с печеночными нарушениями будут нуждаться корректировки дозы. Нет потребности у коррекции дозы рилпивирину гидрохлорида для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печенки(класс A или B за ЧТП). Применение рилпивирину гидрохлорида пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за ЧТП) не изучалось. Фармакокинетика тенофовиру изучалась у пациентов с нарушением функции печенки, нет потребности у коррекции дозы для этих пациентов.

Маловероятно, что коррекция дозы Комплери® необходима пациентам с легким или умеренным нарушением функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика"). С осторожностью следует назначать Комплеру® пациентам с умеренной печеночной недостаточностью(класс В за ЧТП) и не рекомендуется - пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за ЧТП).

Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печенки, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печенки, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Тяжелые реакции со стороны кожи. В постмаркетинговый период применения Комплери® сообщалось о случаях серьезных реакций со стороны кожи с системными проявлениями, которые включали, но не ограничивались сыпями с лихорадкой, буллезными сыпями, конъюнктивитом, ангионевротическим отеком, повышением уровней биохимических показателей функции печенки та/або эозинофилией. Эти симптомы исчезали после прекращения лечения Комплерою®. При появлении реакций со стороны кожи/слизистых оболочек следует немедленно прекратить применение Комплери® и принять необходимые лечебные меры.

Масса тела и метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела пациента и повышения уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с борьбой организма пациента с заболеванием или с образом жизни. В некоторых случаях наблюдались доказательства связи повышения уровня липидов в крови с лечением, однако нет убедительных доказательств влияния терапии на массу тела. Мониторинг уровней липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Нарушение обмена липидов следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Нарушение митохондриальной функции у детей, которые испытали внутриутробное влияние нуклеозидних аналогов. Нуклеозидні и аналоги нуклеотидов могут приводить к поражению митохондрий разной степени, особенно ставудин, диданозин и зидовудин. Приходили сообщения о митохондриальной дисфункции в ВІЛ-негативних детей раннего возраста, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов в утробе та/або в постнатальный период; такие сообщения подавляющим образом касались режимов лечения, которые содержали зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Приходили сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, или неврологические нарушения являются временными, или постоянными. Любой ребенок, который испытал влияние аналогов нуклеозидив и нуклеотидов в утробе, даже ВІЛ-негативна, должно пройти клиническое и лабораторное обследование относительно возможного нарушения митохондриальной функции в случае появления соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(CART) может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичный или остаточный оппортунистичный патоген, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ринит, генерализуемые и(или) вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Любые симптомы воспаления следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение.

Также были сообщения об аутоимунни заболеваниях, ассоциируемых из реактивациею иммунитета(например, болезнь Грейвса). Однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется, такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием та/або длительной комбинированной антиретровирусной терапией(CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам возрастом свыше 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, потому следует с осторожностью назначать Комплеру® таким пациентам(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакокинетика").

Вспомогательные вещества. Комплера® содержит лактозу, моногидрат. Следовательно, препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины детородного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин. Комплеру® следует принимать в комбинации с эффективными средствами контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность. Достаточных и хорошо контролируемых исследований применения Комплери® или действующих веществ, которые входят в ее состав, не проводилось. Даны относительно применения рилпивирину беременным женщинам отсутствуют или очень ограничены(до 300 завершенных беременностей). Большое количество данных относительно беременных женщин(больше чем 1000 завершенные беременности) свидетельствует об отсутствии врожденных пороков или токсичного влияния на эмбрион/новорожденного, связанных с приемом емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу.

Исследования на животных не показали репродуктивную токсичность действующих веществ Комплери®.

Как предостерегающего мероприятия в период беременности следует избегать применение Комплери®.

Кормление груддю. Емтрицитабін и тенофовир екскретуються в грудное молоко человека. Неизвестно, или проникает рилпивирин в грудное молоко человека. Существует ограниченное количество данных относительно влияния всех компонентов Комплери® на новорожденных/младенцев, потому следует прекратить кормление груддю на время лечения Комплерою®.

С целью избежания инфицирования младенцев, ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не следует кормить младенцев груддю.

Влияние на фертильность. Данных о влиянии препарата Комплера® на фертильность человека нет. Исследования на животных не выявили вредного влияния емтрицитабину, рилпивирину гидрохлориду или тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе другими механизмами.

Комплера® не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с техникой. Исследований из изучения влияния Комплери® на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами не проводилось. Однако пациенты должны быть поинформированы, что сообщалось о случаях головокружения, утомляемости и сонливости во время лечения компонентами Комплери® (см. раздел "Побочные реакции"). Это следует учитывать во время оценки способности пациента руководить автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен начинать врач, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Дозирование

Взрослые: Рекомендованная доза Комплери® - 1 таблетка 1 раз в день перорально. Препарат Комплера® следует принимать во время еды.

В случае необходимости прекращения терапии одним из компонентов Комплери® или изменения дозы емтрицитабин, рилпивирину гидрохлорид и тенофовиру дизопроксилу фумарат могут применяться как отдельные препараты. За дополнительной информацию обращайтесь к утвержденным инструкциям для медицинского применения таких препаратов.

В случае пропуска приема Комплери® в пределах 12 часов от обычного времени приема пропущенную таблетку следует принять с едой как можно быстрее и возобновить привычное расписание приема лекарственного средства. Если со времени обычного приема прошло больше 12 часов, следует возобновить привычный режим приема Комплери®,, не принимая пропущенную таблетку.

Если в течение 4 часов после приема Комплери® случилось блюет, следует принять еще одну таблетку с едой. Если блюет случилось больше чем через 4 часы после приема Комплери®, пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

Корректировка дозы. При одновременном применении Комплери® из рифабутином следует дополнительно принимать 25 мг рилпивирину на сутки одновременно с Комплерою® в течение всей длительности лечения рифабутином.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам в возрасте от 65 лет не изучалось. Следует с осторожностью назначать Комплеру® пациентам пожилого возраста(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек. Применение Комплери® приводило к небольшому увеличению среднего уровня креатинина в сыворотке крови в начале лечения, которое оставалось стабильным и не считалось клинически значимым(см. раздел "Побочные реакции").

Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют в пользу приема Комплери® 1 раз в день пациентами с легким нарушением функции почек(клиренс креатинина 50-80 мл/хв). Однако данные долговременных исследований из безопасности применения емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата для пациентов с легким нарушением функции почек не оценивались. Применение Комплери® таким пациентам показано, лишь если потенциальные преимущества лечения преобладают потенциальный риск.

Не рекомендуется назначать Комплеру® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 50 мл/хв). Таким пациентам рекомендованная коррекция интервала дозирования емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, чего нельзя достичь при приеме комбинированной таблетки.

Пациенты с нарушением функции печенки. Существует ограниченная информация относительно применения Комплери® пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью(класс А или В за Чайльдом-Туркоттом-П'ю(ЧТП)). Нет необходимости у коррекции дозы для пациентов с легкой или умеренной формой печеночной недостаточности. Следует с осторожностью назначать Комплеру® пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Применение Комплери® пациентам с тяжелой формой печеночной недостаточности(класс С за ЧТП) не исследовалось, потому не рекомендуется назначать Комплеру® таким пациентам.

В случае прекращения лечения Комплерою® пациентов из коинфекциею ВИЧ и вируса гепатита В следует проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов относительно признаков обострения гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Препарат Комплера® следует принимать перорально во время еды один раз на сутки. Таблетки глотают целыми, запивая водой. Не следует разжевывать, измельчать или разламывать таблетки, поскольку это может влиять на всасывание лекарственного средства.

Деть. Безопасность и эффективность применения Комплери® для детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение детям(в возрасте до 18 лет) не рекомендовано.

Передозировка.

В случае передозировки может повыситься риск побочных реакций, связанных с применением Комплери® и ее отдельных компонентов.

В случае передозировки пациент должен находиться под надзором относительно признаков токсичности(см. раздел "Побочные реакции"). При необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию, в том числе обследование клинического состояния пациента и контроль жизненно важных функций и ЭКГ(интервал QT).

Специфического антидота при передозировке Комплери® не существует. До 30 % дозы емтрицитабину и приблизительно 10 % дозы тенофовиру выводится путем гемодиализа. Неизвестно, или выводится емтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Поскольку рилпивирин в значительной степени связывается с белками, маловероятно, что диализ может существенно ускорить выведение активного вещества из организма.

Активированный уголь можно также применять с целью ускорения выведения неабсорбированного рилпивирину гидрохлорида.

Побочные реакции.

Комбинация емтрицитабину, рилпивирину и тенофовиру дизопроксилу фумарата исследовалась у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусное лечение. Режим применения одной таблетки Комплера® исследовался у пациентов с вирусной супрессией, которых переводили из лечения ритонавір-підсиленим ингибитором протеазы или комбинацией ефавиренц/ емтрицитабин/ тенофовиру дизопроксилу фумарат. У пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, самыми частыми побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирину гидрохлорида и емтрицитабину/тенофовиру дизопроксилу фумарата, были тошнота(9 %), головокружение(8 %), необычные сновидения(8 %), головная боль(6 %), диарея(5 %) и бессонница(5 %). В период между 48-й и 96-й неделями новых побочных реакций не наблюдались. У пациентов с вирусной супрессией, которых переводили на лечение Комплерою®, самыми частыми побочными реакциями, вероятно связанными с приемом Комплери®, были слабость(3 %), диарея(3 %), тошнота(2 %), и бессонница(2 %). Новых побочных реакций при переходе лечения на Комплерою® у таких пациентов не наблюдалось. Профиль безопасности емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата в этих исследованиях был сравнимым с предыдущим опытом отдельного применения этих препаратов с другими антиретровирусными средствами.

У больных, которые получали тенофовиру дизопроксилу фумарат, наблюдались редкие случаи нарушения функций почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии(в том числе синдрому Фанконі), что иногда приводит к костной аномалии(изредка способствует переломам). Пациентам, которые получают Комплеру®, рекомендуется проводить мониторинг функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Прекращение лечения Комплерою® пациентов из коинфекциею ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелым обострением гепатита(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, что, возможно, были связаны с влиянием компонентов Комплери® и наблюдались в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период, приведено в таблице 2 ниже и распределено за системами органов и частотой возникновения. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000,< 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000).

Таблица 2.

1 Побочная реакция, связанные с приемом емтрицитабину.

2 Побочная реакция, связанная с приемом рилпивирину.

3 Побочная реакция, связанная с приемом тенофовиру дизопроксилу фумарата.

4 Если емтрицитабин применялся пациентам детского возраста, частой была анемия и очень частой - изменение цвета кожи(повышенная пигментация).

5 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она связана с тенофовиру дизопроксилу фумаратом при отсутствии этого заболевания.

6 Эта побочная реакция наблюдалась редко при приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата. Она также была выявлена при применении емтрицитабину в постмаркетинговый период, однако не наблюдалась во время рандомизированных клинических исследований применения емтрицитабину у взрослых или детей. Категория частоты была определена как "нечасто" из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали емтрицитабин в пределах рандомизированных контролируемых исследований(n =3D 1 563).

7 Эта побочная реакция была выявлена в результате постмаркетингового наблюдения, однако не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях применения Комплери®. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали Комплеру® или все ее компоненты в пределах рандомизированных контролируемых исследований(n =3D 1 261).

8 Эта побочная реакция была выявлена в постмаркетинговый период при применении тенофовиру дизопроксилу фумарата, однако не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа для тенофовиру дизопроксилу фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали тенофовиру дизопроксилу фумарат во время рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа(n =3D 7 319).

Лабораторные отклонения.

Липиды: на 96-й неделе III фазы испытаний C209 и C215 у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусное лечение в группе приема рилпивирину среднее изменение уровня холестерина(натощак) от исходного значения составило 5 мг/дл, уровня холестерина липопротеидов высокой плотности(натощак) - 4 мл/дл, уровня холестеринулипопротеидив низкой плотности(натощак) - 1 мл/дл, триглицеридов(натощак) - 7 мл/дл. На 48 неделе ІІІ фазы испытания у пациентов с вирусной супрессией, которые перешли на лечение Комплерою® из лечения ритонавір-підсиленим ингибитором протеазы, среднее изменение уровня холестерина(натощак) от исходного значения составило 24 мг/дл, уровня холестерина липопротеина высокой плотности(натощак) - 2 мл/дл, уровня холестерина липопротеина низкой плотности(натощак) - 16 мл/дл, триглицеридов(натощак) - 64 мл/дл.

Описание некоторых побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку Комплера® может поражать почки, рекомендуется проводить мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходила или становилась менее тяжелой после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. Хотя у некоторых пациентов снижения клиренса креатинина не исчезало полностью после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата. У пациентов с факторами риска почечной недостаточности(например пациенты с имеющимися факторами риска в начале лечения, прогрессом ВИЧ, пациенты, которые одновременно принимают нефротоксические лекарственные средства) функции почек могут полностью не возобновиться после прекращения приема тенофовиру дизопроксилу фумарата(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие из диданозином. Одновременное применение Комплери® и диданозину не рекомендуется, поскольку это приводит 40-60 % повышение до концентрации диданозину в сыворотке и увеличивает риск побочных реакций, вызванных диданозином. В одиночных случаях сообщалось о случаях панкреатита и лактат-ацидозу, иногда летальные.

Метаболические показатели. Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, а также повышаться уровни липидов и глюкозы в крови.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии(CART) может возникать зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные оппортунистичные инфекции. Также сообщалось об аутоимунни расстройствах(такие как болезнь Грейвса); однако, в соответствии с сообщениями, время появления этих заболеваний колеблется, такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии(CART). Частота этих случаев неизвестна.

Тяжелые реакции со стороны кожи. В течение постмаркетингового периода применения Комплери® сообщалось о случаях серьезных реакций со стороны кожи с системными проявлениями, которые включали сыпи с лихорадкой, буллезные сыпи, конъюнктивит, ангионевротический отек, повышение уровней биохимических показателей функции печенки та/або эозинофилию(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Существует ограниченное количество данных о безопасности препарата для детей(в возрасте до 18 лет). Применение Комплери® этой группе пациентов противопоказанное.

При применении емтрицитабину(одного из компонентов Комплери®) детям нижеозначенные побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем у взрослых: часто - анемия(9,5 %) и очень часто - изменение цвета кожи(повышенная пигментация) (31,8 %).

Другие особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам в возрасте от 65 лет не изучалось. Летние пациенты более склонны иметь сниженную почечную функцию, потому следует с осторожностью назначать Комплеру® таким пациентам.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовиру дизопроксилу фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые получают лечение Комплерою®.

Пациенты с ко-інфекцією ВИЧ и вируса гепатита В или С. Профиль побочных реакций емтрицитабину, рилпивирину гидрохлорида и тенофовиру дизопроксилу фумарата у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ/ вирусом гепатита В или ВИЧ/ вирусом гепатита С аналогичный потому, что наблюдается у пациентов, инфицированных лишь ВИЧ. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровней AСT и AЛT наблюдается более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения Комплерою® у пациентов из коинфекциею ВИЧ и ВГВ наблюдались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита у таких больных.

Срок пригодности.

3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблетки, покрытых пленочной оболочкой, в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой полипропилена для защиты от открывания детьми. Флакон содержит пакетик(и) с осушителем. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии :

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.