Орунгал®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Состав:

действующее вещество: itraconazole;

1 капсула содержит итраконазолу 100 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, гипромелоза и макрогол 20 000;

оболочка капсулы : титану диоксид(Е 171), индигокармин(Е 132), эритрозин(Е 127), желатин.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, которые состоят из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной синей крышечки. Содержимое капсул - гранулы кремового или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые препараты для системного приложения. Производные триазола. Ітраконазол. Код АТХ J02A С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ітраконазол - производная триазола, который имеет широкий спектр действия. Исследование in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез ергостеролу в клетках грибков. Ергостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, притеснения его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Касательно итраконазолу предельные значения были установлены лишь для Candida spp. В случае поверхностных микотичних инфекций(CLSI M27 - A2, предельные значения не были установлены по методологии EUCAST). Предельные значения CLSI : чувствительные ≤0,125; чувствительные дозо-залежні
0,25-0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследование in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибков, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Это, в частности: дерматофиты(Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибков.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Главными типами грибков, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицети(Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. но Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолу развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают чрезмерную экспрессию ERG11, который кодирует
14α-деметилазу(фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, которые приводят к снижению афинности 14α-деметилази к итраконазолу та/або чрезмерной экспрессии переносчика, который в результате повышает отток итраконазолу из грибковых клеток(а именно удаление итраконазолу из его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азола наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другому азолу. Сообщалось о резистентных к итраконазолу штаммы Aspergillus fumigatus.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетични характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазолу достигается в пределах от 2 до 5 часов. В результате нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулюеться в плазме крови после многократного приложения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается на протяжении 15 дней со значениями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 разы на сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазолу варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34-42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазолу снижается до уровня, который почти не оказывается в плазме крови, на протяжении 7-14 дней, в зависимости от дозы и длительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазолу после внутривенного приложения представляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при высших дозах клиренс итраконазолу снижается.

Абсорбция.

Ітраконазол быстро всасывается после перорального приложения. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства после применения капсул перорально достигается на протяжении 2-5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазолу представляет 55 %. Максимальная биодоступность при применении внутренне наблюдается при приеме препарата сразу после употребления высококалорийной еды.

Абсорбция итраконазолу в капсулах снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудка, пациентов, которые применяют препараты - супрессоры выделения желудочной кислоты(антагонисты Н2-рецепторів, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия"). Абсорбция итраконазолу натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Орунгал® применяют с напитками с повышенной кислотностью(например недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг лекарственного средства Орунгал® натощак с недиетической колой после применения ранитидину, антагониста Н2-рецепторів, абсорбция итраконазолу была сопоставимой с такой после применения капсул Орунгал® отдельно.

Концентрация итраконазолу после применения во врачебной форме капсул является ниже, чем после применения раствора орального в той же дозе(см. раздел "Особенности применения").

Распределение.

Большая часть итраконазолу связывается с белками плазмы(99,8 %), альбумин является главным связывающим компонентом(99,6 % для гидроксиметаболиту). Также он имеет высокую афинность к жирам. Лишь 0,2 % итраконазолу в крови остается в виде несвязанного вещества. Мнимый объем распределения итраконазолу достаточно значителен(> 700 л), из чего можно допустить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печенке, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 разы выше концентраций в плазме. Накопление итраконазолу в кератинових тканях, особенно в коже, в 4 разы превышало такое в плазме крови. Концентрация в спинно-мозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрированная эффективность против инфекций, которые локализуются в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Ітраконазол в значительной степени расщепляется в печенке с образованием большого количества метаболитив. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 - главный фермент, привлеченный к процессу метаболизма итраконазолу. Главным метаболитом есть гидроксиитраконазол, который имеет сравнимую из итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Концентрации гидроксиитраконазолу в плазме приблизительно в 2 разы выше, чем концентрации итраконазолу.

Выведение.

Приблизительно 35 % итраконазолу екскретуеться в виде неактивных метаболитив с мочой и около 54 % - с калом на протяжении 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазолу и активного метаболиту гидроксиитраконазолу почками после внутривенного введения представляет менее чем 1 % дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьируется от 3 до 18 %.

Особенные категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Ітраконазол преимущественно метаболизуеться в печенке. Фармакокінетичне исследования с применением одноразовой дозы 100 мг итраконазолу(1 капсула 100 мг) было проведено при участии 6 здоровые и 12 больных циррозом пациентов. Было выявлено статистически важное уменьшение среднего значения Cmax(47 %) и увеличение в 2 разы периода полувыведения итраконазолу(37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом сравнительно со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазолу, на основе AUC, были сопоставимыми в обеих группах.

Нет доступных данных относительно долговременного приложения итраконазолу пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность.

Даны относительно применения перорального итраконазолу пациентами с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокінетичне исследования с применением разовой дозы 200 мг итраконазолу
( 4 капсулы по 50 мг) были проведены при участии 3 групп пациентов с нарушениями функций почек(уремия: n=3D7, гемодиализ: n=3D7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=3D5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/хв × 1,73 м2 концентрация на основе AUC была несколько ниже сравнительно с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало никакого важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазолу(Tmax, Cmax, AUC0 - 8h). Плазменные концентрации в часовых профилях показали существенную межсубъектную вариабельнисть во всех 3 группах.

После одноразового внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими(CrCl 50-79 мл/хв), умеренными(CrCl 20-49 мл/хв) и тяжелыми(CrCl ˂20 мл/хв) нарушениями функций почек были подобными таким у здоровых добровольцев(диапазон значений 42-49 часы против 48 часов у пациентов с нарушениями функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазолу на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек(на 30 % и 40 % соответственно) сравнительно со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных относительно долговременного приложения итраконазолу пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не имеет влияния на полувыведение или клиренс итраконазолу или гидроксиитраконазолу.

Деть.

Даны относительно применения перорального итраконазолу детям ограничены. Клинические фармакокинетични исследования при участии детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазолу, раствора орального и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки, режим дозирования - 1 или 2 разы на сутки. Внутривенно вводили одноразовую дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 разы на сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазолу и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом пациента, объемом распределению, Cmax и конечным выведением итраконазолу. Мнимый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

Клинические характеристики

Показание.

- Вульвовагінальний кандидоз;

- висивкоподибний лишай;

- дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями(Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;

- орофарингеальний кандидоз;

- онихомикозы, вызванные дерматофитами та/або дрожжами;

- гистоплазмоз;

- системные микозы(в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть предопределено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата) :

- аспергилез и кандидоз;

- криптококоз(в т.о. криптококовий менингит) : лечение имуноослаблених пациентов из криптококозом и всех пациентов из криптококозом центральной нервной системы;

- поддерживающая терапия у пациентов со СПИДОМ с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Орунгал® также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

Противопоказание.

Капсулы Орунгал® противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение Орунгалу® и субстратов CYP3A4. Одновременное приложение может повлечь повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, которая может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, увеличенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QТ и вентрикулярных тахиаритмий, в частности к трепетанию-мерцанию желудочков, аритмии с потенциальным летальным следствием. Данные лекарственные средства перечислены в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Противопоказано применение капсул Орунгал® пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни(см. раздел "Особенности применения").

Не следует применять капсулу Орунгал® во время беременности, за исключением лечения состояний, которые угрожают жизни беременной(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами Орунгал®, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ітраконазол преимущественно метаболизуеться цитохромом CYP3A4. Другие препараты, какие метаболизуються этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазолу. Ітраконазол в свою очередь также может влиять на фармакокинетику других субстанций. Ітраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и
P- гликопротеина. При одновременном приложении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазолу в плазме крови

Лекарственные средства, которые снижают кислотность желудка(препараты, которые нейтрализуют кислоту, такие как алюминию гидроксид, или супрессоры выделения кислоты, такие как антагонисты H2- рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазолу из капсул. Следует быть осторожными при одновременном применении нижеозначенных лекарственных средств и капсул итраконазолу :

- при одновременном применении итраконазолу и лекарственных средств, которые снижают кислотность, капсулы Орунгал® следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая круги;

- лекарственные средства, которые нейтрализуют кислоту(например алюминию гидроксид), следует применять по меньшей мере за 1 час до или через 2 часы после применения капсул Орунгал®;

- следует контролировать уровень противогрибковой активности и в случае необходимости увеличивать дозу итраконазолу.

Одновременное применение итраконазолу с мощными индукторами фермента СYРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазолу и гидроксиитраконазолу, следствием чего есть значительное уменьшение эффективности лечения. Данные лекарственные средства включают:

- антибактериальные: изониазид, рифабутин(также см. подразделение "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол"), рифампицин;

- противосудорожные: карбамазепин(также в подразделении "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол"), фенобарбитал, фенитоин;

- противовирусные: ефавиренц, невирапин.

Одновременное применение мощных индукторов фермента СYРЗА4 из итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применения вышеупомянутых лекарств за 2 недели до, в течение и на протяжении 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно преобладает потенциальный риск. Следует тщательным образом контролировать уровень противогрибковой активности и увеличить в случае необходимости дозу итраконазолу.

Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазолу в плазме крови

Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазолу. Например:

- антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;

- противовирусные: дарунавир, потенцируемый ритонавиром, фосампренавир, потенцируемый ритонавиром, индинавир, ритонавир(также в подразделении "Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол").

Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном применение из итраконазолом. Таких пациентов следует тщательным образом обследовать относительно развития симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазолу и в случае необходимости уменьшить дозу итраконазолу. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазолу в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол

Ітраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, которые метаболизуються ферментом CYP3A4, и транспортировки лекарств P- гликопротеином, который может привести к увеличению концентрации этих лекарств та/або их метаболитив в плазме крови. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано одновременное назначение итраконазолу и лекарств, что метаболизуються CYP3A4 и продлевают интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков с летальным следствием. После прекращения лечения концентрация итраконазолу снижается до уровня, который почти не оказывается в плазме крови, на протяжении от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и длительности лечения. Пациентам с циррозом печенки или пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы фермента CYP3A4, отменять препарату следует постепенно. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы в такие категории:

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или раньше, чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.

Не рекомендовано: применение этих лекарственных средств одновременно и на протяжении 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения преобладает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременного приложения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательным образом обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазолу и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазолу. Рекомендовано контролировать уровень концентрации итраконазолу в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендован в случае одновременного приложения из итраконазолом. Таких пациентов следует тщательным образом обследовать относительно симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазолу и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазолу. Рекомендовано контролировать концентрацию итраконазолу в плазме крови.

Таблица 1

Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном приложении из итраконазолом и рекомендации относительно применения

a Также см. "Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазолу в плазме крови".

b Также см. "Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазолу в плазме крови".

Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол.

Одновременное применение итраконазолу из мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует назначать с осторожностью при одновременном применении итраконазолу и контролировать терапевтическое и побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикаму.

Деть.

Исследования относительно врачебного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Перекрестная гиперчувствительность.

Нет данных относительно перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловими противогрибковыми средствами. Следует быть осторожными при назначении капсул Орунгал® пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу.

Влияние на сердце.

В исследованиях препарата Орунгал® для внутривенного введения при участии здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка; оно возобновлялось перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.

Известно, что итраконазол обнаруживает негативный инотропный эффект, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением Орунгалу®. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг на сутки, чем в случае применения меньшей суточной дозы. Следовательно, риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазолу.

Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с ее наличием в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования и длительность лечения(общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническое обструктивное заболевание легких; почечная недостаточность или другие заболевания, которые сопровождаются отеками. Таких пациентов следует проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечения нужно проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применения препарата Орунгал® необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь негативный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазолу. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазолу и блокаторы кальциевых каналов через увеличение риска возникновения застойной сердечной недостаточности(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние на печенку

При применении капсул Орунгал® очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, в т.о. острую печеночную недостаточность с летальным следствием. По большей части эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печенки в анамнезе, которые лечились за системными показаниями, имели другие серьезные заболевания та/або принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печенки. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печенки у пациентов, которые принимают Орунгал®. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае появления симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, блюет, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции.

Даны относительно применения пероральных форм итраконазолу пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендованный тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печенки, которые принимают итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, какие метаболизуються CYP3A4, рекомендовано брать к сведению продленный период полувыведения итраконазолу, что наблюдался в клинических исследованиях при участии пациентов, больных циррозом, которым применяли одноразовые дозы капсул итраконазолу.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печенки или с проявлениями гепатотоксичности в результате применения других препаратов лечения начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск поражения печенки. В таких случаях необходимый мониторинг функций печенки.

Снижение кислотности желудка.

При сниженной кислотности желудка абсорбция итраконазолу из капсул Орунгал® ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной болезнью(например ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов(например, для снижения кислотности), рекомендовано принимать капсулы Орунгал® с напитками с повышенной кислотностью(например с недиетической колой) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует вести мониторинг противогрибковой активности и увеличить дозу итраконазолу при необходимости(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста.

Клинические данные относительно применения капсул Орунгал® пациентам пожилого возраста ограничены. Капсулу Орунгал® не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не преобладает потенциальный риск.

Нарушение функции печенки.

Доступные ограниченные даны относительно применения перорально итраконазолу пациентам с нарушением функции печенки. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов.

Нарушение функции почек.

Даны относительно применения итраконазолу перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазолу при пероральном приложении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов и рассмотреть вопрос относительно корректировки дозы.

Потеря слуха.

Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, которые принимали итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приложения с хинидином, какой противопоказанный(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Слух обычно возобновляется после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необоротной.

Пациенты с иммунной недостаточностью.

У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью(например, пациенты с нейтропенией, СПИДОМ или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазолу из капсул Орунгал® может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, которые непосредственно угрожают жизни.

Через фармакокинетични свойства(см. раздел "Фармакокинетика") капсулы Орунгал® не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДОМ.

Для пациентов, больных СПИДОМ, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококоз(менингеальный или неменингеальный), и в которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Нейропатия.

При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул Орунгал®, следует прекратить прием препарата.

Расстройства углеводного обмена.

Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность.

Если при заболевании на системный кандидоз есть подозрение на то, что виды грибов Candida, которые вызывают заболевания, резистентные к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительными к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами Орунгал®.

Взаимозаменяемость.

Не рекомендуется взаимно заменять лекарственные средства Орунгал®, капсулы, и Орунгал®, раствор оральный, поскольку при пероральном применении одинаковых доз биодоступность раствора орального является выше.

Потенциал взаимодействия.

Одновременное применение итраконазолу и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазолу та/або лекарственного средства, которое применяется одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, та/або внезапного летального следствия. Лекарственные средства, которые противопоказано, не рекомендованы или рекомендованы применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведенные в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Орунгал® не следует назначать беременным, кроме состояний, которые угрожают жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод(см. раздел "Противопоказания").

В исследованиях на животных итраконазол выявил репродуктивную токсичность.

Даны относительно применения препарата Орунгал® в период беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях аномалий развития, такие как изъяны развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные изъяны развития. Причинная связь с капсулами Орунгал® не была установлена.

Эпидемиологические данные относительно влияния препарата Орунгал® на женщин в первом триместре беременности(применяли препарат преимущественно для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличенного риска изъянов развития сравнительно с такими у женщин, которые не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают капсулы Орунгал®, следует применять надежные средства контрацепции в течение всего курса лечения к наступлению первой менструации по его завершению.

Период кормления груддю.

Очень незначительные количества итраконазолу выделяются в грудное молоко. Поэтому в период кормления груддю необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом Орунгал® для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха(см. раздел "Побочные реакции"), который может привести к негативным последствиям во время управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Капсулы Орунгал® применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целыми.

Таблица 2

Схемы лечения взрослых для каждого показания:

Длительность лечения системных грибковых поражений нужно корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию.

Таблица 3

Пациенты пожилого возраста.

Применение Орунгалу® пациентам пожилого возраста не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с нарушениями функций почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазолу пациентам с нарушениями функций почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном приложении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазолу пациентам с нарушениями функций печенки ограничены. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Деть.

Применение Орунгалу® детям не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Передозировка

В целом побочные реакции, о которых сообщалось в случае передозировки, имели похожий профиль с побочными реакциями, которые возникали при приеме итраконазолу(см. раздел "Побочные реакции").

В случае передозировки следует принять поддерживающие меры. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Ітраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфического антидота нет.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями при применении капсул Орунгал®, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были серьезные аллергические реакции, сердечная недостаточность/ застойная сердечная недостаточность/ отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность(включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным следствием) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакции и другие побочные реакции нижеприведены.

О побочных реакциях, нижеприведенных, сообщалось в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул Орунгал® с участием 8499 пациенты, которые получали итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, и из спонтанных сообщений.

Побочные реакции, нижеприведенные, сгруппированы за системами органов, внутри каждой группы за системами органов указаны за частотой. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко(˂ 1/10 000).

Инфекции и инвазия :

нечасто - синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы :

редко - лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность*;

редко - сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма:

редко - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

часто - головная боль;

редко - парестезия, гипоестезия, дисгевзия.

Со стороны органов зрения :

редко - нарушение зрения(в т.о. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата :

редко - временная или стойкая потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердца:

неизвестно - застойная сердечная недостатність*.

Со стороны дыхательной системы:

редко - диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - боль в животе, тошнота;

нечасто - диарея, блюет, запор, диспепсия, метеоризм;

редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто - нарушение функций печенки;

редко - тяжелая гепатотоксичность(в т.о. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности с летальным следствием) *, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

нечасто - крапивница, высыпание, зуд;

редко - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, лейкоцитокластичний васкулит, аллопеция, светочувствительность.

Со стороны сечевидильной системы:

редко - полакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез :

нечасто - расстройства менструального цикла;

неизвестно - эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

нечасто - отеки.

Лабораторные исследования:

редко - повышение уровня креатинфосфокинази в крови.

* см. раздел "Особенности применения".

Описание отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциируемые с применением итраконазолу, о которых сообщалось в ходе клинических исследований Орунгалу®, раствора орального и раствора для внутривенного приложения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку эта побочная реакция является специфической лишь для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы : гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидни реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружения, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны сечевидильной системы: нарушение функций почек, недержания мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения : генерализован отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, усталость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферази, повышения уровня аспартатаминотрансферази, повышения уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня лактатдегидрогинази, повышения уровня гамма-глутамилтрансферази, повышения уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

Деть.

Безопасность применения капсул Орунгал® исследовалась при участии 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, которые участвовали в 14 клинических исследованиях(4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследование; 9 открытые исследования; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получили по меньшей мере 1 дозу капсул Орунгал® для лечения грибковых инфекций, были собраны данные из безопасности.

На основе возведенных данных из безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщалось, у детей были: головная боль(3,0 %), блюет(3,0 %), боль в животе(2,4 %), диарея(2,4 %), нарушение функций печенки(1,2 %), артериальная гипотензия(1,2 %), тошнота(1,2 %) и крапивница(1,2 %). В целом профиль побочных реакций является похожим с таким у взрослых, однако частота их возникновения является выше у детей.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеры в картонной коробке или по 5 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.