Воканамет

Инструкция по применению

(VOKANAMET®)

Состав

действующие вещества: canagliflozin, metformin hydrochloride;

1 таблетка содержит канаглифлозину гемигидрату в количестве, эквивалентном 50 мг канаглифлозину, и 1000 мг метформину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, целлюлоза микрокристаллическая низкой объемной плотности, частично гидролизованный спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевые двояковыпуклые капсулоподибни таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "СМ" с одной стороны и "551" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемических препаратов. Код АТХ A10B D16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Воканамет является комбинацией двух пероральных гипогликемических препаратов с разными взаимодополняющими механизмами действия : канаглифлозину, ингибитора натрийзалежного транспортера глюкозы 2(НЗТГ2), и метформину гидрохлориду, который принадлежит к классу бигуанидив, что улучшает контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа.

Канагліфлозин. Натрійзалежний транспортер глюкозы 2(НЗТГ2) в проксимальных почечных канальцях отвечает за большую часть реабсорбции фильтруемой глюкозы из просвета канальцив. Доказано, что пациенты с диабетом имеют повышенную почечную реабсорбцию глюкозы, которая может быть одной из причин постоянно повышенной концентрации глюкозы в крови. Канагліфлозин - активный ингибитор НЗТГ2 для перорального приложения. Путем притеснения НЗТГ2 канаглифлозин уменьшает реабсорбцию фильтруемой глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы(НПг), повышая экскрецию глюкозы(ЕГ) с мочой и снижая концентрацию глюкозы в плазме с помощью этого инсулинонезалежного механизму у пациентов с диабетом ІІ типа. Повышенная экскреция глюкозы с мочой при притеснении НЗТГ2 также приводит к осмотическому диурезу, при этом диуретический эффект вызывает снижение систолического кровяного давления. Повышение уровня ЕГ приводит к потере калорий и, таким образом, к снижению массы тела, которое было продемонстрировано во время клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа.

Способность канаглифлозину повышать ЕГ с мочой, непосредственно снижая уровень глюкозы в плазме крови, не зависит от инсулина. В клинических исследованиях канаглифлозину наблюдалось улучшение гомеостатической модели оценки функции бета-клеток(НОМА β-клитин) и улучшения секреции инсулина бета-клетками в ответ на пробу со смешанной едой.

В исследованиях 3 фазы применения канаглифлозину в дозе 300 мг один раз на сутки перед едой давало большее снижение уровня постпрандиальной гликемии, чем применение дозы 100 мг. Этот эффект может частично объясняться локальным притеснением кишечного НЗТГ1(важного транспортера глюкозы в кишечнике) в результате временных высоких концентраций канаглифлозину в просвещении кишечнику перед абсорбцией препарата(канаглифлозин является слабым ингибитором НЗТГ1). Исследования выявили отсутствие мальабсорбции глюкозы в случае приема канаглифлозину.

Метформин. Метформин есть бигуанидом с антигипергликемичним эффектом, который снижает как базальный, так и постпрандиальний уровень глюкозы в крови. Он не стимулирует секрецию инсулина и, таким образом, не провоцирует гипогликемию.

Метформин действует с помощью трех механизмов:

- снижение выработки глюкозы в печенке через притеснение глюконеогенеза и гликогенолиза;

- в мышцах - путем увеличения чувствительности к инсулину, который улучшает периферическое увлечение и утилизацию глюкозы;

- задержка всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинтетазу. Метформин увеличивает транспортную способность мембранных транспортеров глюкозы GLUT - 1 и GLUT - 4.

У человека, независимо от влияния на гликемию, метформин имеет благоприятное влияние на метаболизм жиров. Это было выявлено при применении терапевтических доз в контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровень общего холестерина, ЛПНЩ и триглицеридов.

Фармакодинамічні эффекты канаглифлозину

После одноразового и многократного приема канаглифлозину у пациентов с диабетом ІІ типа наблюдались дозозависимые снижения НПг и повышение ЕГ с мочой. У пациентов с диабетом ІІ типа в исследованиях 1 фазы при начальном значении НПг приблизительно 13 ммоль/л максимальное притеснение 24-часового среднего НПг до уровня 4-5 ммоль/л наблюдалось при суточной дозе 300 мг, что дает возможность допустить низкий риск гипогликемии, вызванной лечением. В исследованиях 1 фазы снижения НПг приводило к повышению ЕГ с мочой в пределах от 77 до 119 г/сутки у пациентов с диабетом ІІ типа, что получали 100 мг или 300 мг канаглифлозину; уровень ЕГ с мочой приводил к потере 308-476 ккал/сутки. У пациентов с диабетом ІІ типа снижения НПг и повышение ЕГ с мочой удерживались на протяжении 26 недель лечения. Наблюдались умеренные повышения(в целом < 400-500 мл) суточного объема мочи, которые нормализовались на протяжении нескольких дней. Канагліфлозин приводил к временному повышению выделения мочевой кислоты с мочой(на 19 % сравнительно с исходным уровнем в первый день с постепенным снижением до 6 % на 2 день и 1 % на 13 день). Это сопровождалось стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке приблизительно на 20 %.

Фармакокинетика.

Воканамет

Исследования биоэквивалентности при участии здоровых добровольцев доказали, что Воканамет

50 мг/1000 мг и 150 мг/1000 мг в таблетках являются биоэквивалентными одновременному приему соответствующих доз отдельных препаратов канаглифлозину и метформину.

Прием Воканамету 150 мг/1000 мг с едой не приводил к изменениям общей концентрации канаглифлозину в плазме. Не наблюдалось изменений AUC метформину, однако средняя максимальная концентрация метформину в плазме снижалась на 16 % в случае применения во время еды. Наблюдалось удлинение времени достижения максимальных концентраций в плазме для обоих компонентов(на 2 часы для канаглифлозину и 1 час для метформину) в условиях приема с едой. Эти изменения не являются клинически важными. Поскольку метформин рекомендованный для приема во время еды с целью снижения частоты случаев нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендовано принимать Воканамет с едой.

Канагліфлозин

Фармакокинетика канаглифлозину у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом ІІ типа похожая. После одноразового приложения 100 и 300 мг здоровым добровольцам канаглифлозин быстро всасывался с максимальной концентрацией в плазме крови через 1-2 часы(среднее значение Тmax) после перорального приема. Сmax в плазме крови и AUC канаглифлозину дозопропорцийно повышались с увеличением дозы канаглифлозину из 50 мг до 300 мг. Мнимый конечный период полувыведения(t½) (выражен как среднее значение ± стандартное отклонение) складывал 10,6 ± 2,13 часы и 13,1 ± 3,28 часы для доз 100 мг и 300 мг соответственно. Состояние равновесных концентраций достигалось через 4-5 дни лечения с применением 100 мг или 300 мг канаглифлозину один раз на сутки. Фармакокинетика канаглифлозину не зависит от времени, до 36 % канаглифлозину аккумулируется в плазме после многократного приложения в дозах 100 мг и 300 мг.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозину после перорального приложения складывает приблизительно 65 %. Одновременный прием еды с высоким содержанием жиров вместе с канаглифлозином не влиял на его фармакокинетику, следовательно, канаглифлозин можно принимать с едой или без(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Средний объем распределения канаглифлозину в равновесном состоянии после одноразовой внутривенной инфузии у здоровых добровольцев равнялся 119 литры, что дает возможность допустить значительный уровень распределения в тканях. Канагліфлозин активно связывается с протеинами плазмы крови(99 %), преимущественно с альбумином. Связывание с протеинами не зависит от концентрации канаглифлозину в плазме и незначительно изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Биотрансформация. О-глюкуронізація - основной метаболический путь выведения канаглифлозину, что происходит преимущественно с помощью глюкуронилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B4 с образованием двух неактивных метаболитив О-глюкуроніду. CYP3A4- опосредствованный(окислительный) метаболизм канаглифлозину у человека является минимальным(приблизительно 7 %).

В исследованиях in vitro канаглифлозин в сверхтерапевтических концентрациях не демонстрировал способность подавлять ферменты системы цитохрома Р450 CYP1А2, CYP2А6, CYP2А19, CYP2D6 или CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 и индуктировать CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4. В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что канаглифлозин не имеет клинически значимого влияния на CYP3А4.

Выведение. После перорального приема одноразовой дозы 14С-канагліфлозину здоровыми добровольцами, 41,5 %, 7,0 % и 3,2 % дозы препарата, который содержит радиоактивную метку, были выявлены в калении в виде канаглифлозину, гидроксилировал метаболиту и метаболиту О-глюкуроніду соответственно. Печеночно-кишечная рециркуляция канаглифлозину была незначительной.

Приблизительно 33 % принятой радиоактивной дозы выводилось с мочой, преимущественно в виде метаболитив О-глюкуроніду(30,5 %). Менее 1 % дозы выделялось с мочой в виде неизмененного канаглифлозину. Почечный клиренс для доз 100 мг и 300 мг варьировал от 1,30 до 1,55 мл/мин.

Канагліфлозин является действующим веществом с низким уровнем клиренса, который в среднем составляет приблизительно 192 мл/хв у здоровых добровольцев после внутривенного приложения.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. В открытом исследовании применения одноразовой дозы оценивали фармакокинетику 200 мг канаглифлозину у пациентов с разными степенями почечной недостаточности(классифицированными по показателю клиренса креатинина(КК) на основе уравнения Кокрофта-Голта) в сравнении со здоровыми добровольцами. Исследование включало 8 пациентов с нормальной функцией почек(КК ≥ 80 мл/хв), 8 пациенты с легкой почечной недостаточностью(КК от 50 к < 80 мл/хв), 8 пациенты с умеренной почечной недостаточностью(КК от 30 к < 50 мл/хв) и 8 пациенты с тяжелой почечной недостаточностью(КК < 30 мл/хв), а также 8 пациенты с терминальной стадией заболевания почек(ТСЗН) на гемодиализе.

Сmax канаглифлозину умеренно повышалась на 13 %, 29 % и 29 % у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно, в отличие от пациентов на гемодиализе. Сравнительно со здоровыми добровольцами плазменная AUC канаглифлозину повышалась приблизительно на 17 %, 63 % и 50 % у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно, но была одинаковой у пациентов из ТСЗН и здоровых добровольцев.

Канагліфлозин почти не удаляется при гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печенки. В сравнении с пациентами с нормальной функцией печенки геометрические средние значения Сmax и AUC∞ канаглифлозину у пациентов с легкой печеночной недостаточностью(класс A за Чайлдом-П'ю) представляли 107 % и 110 % соответственно и 96 % и 111 % соответственно у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью(класс В за Чайлдом-П'ю) после применения одноразовой дозы 300 мг.

Эти отличия не считаются клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что возраст не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозину.

Деть. Исследования фармакокинетики канаглифлозину у детей не проводились.

Другие особенные группы пациентов.

Фармакогенетика. Глюкуронілтрансферази UGT1A9 и UGT2B4 поддаются генетическому полиморфизму. По результатам анализа данных клинических исследований, повышения AUC канаглифлозину на 26 % наблюдалось при полиморфизме UGT1A9*1/*3 транспортера и на 18 % при UGT2B4*2/*2. Не ожидается, что эти повышения экспозиции канаглифлозину могут быть клинически значимыми. Эффект гомозиготности(UGT1A9*3/*3, частота ˂ 0,1 %), возможно, является более значимым, однако не исследовался.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что пол, раса/этническое происхождение или индекс массы тела не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозину.

Метформин

Всасывание. После перорального применения метформину гидрохлорида в таблетках максимальная концентрация в плазме(Сmax) достигается приблизительно через 2,5 часы(Тmax). Абсолютная биодоступность метформину гидрохлорида, таблеток по 500 мг или 850 мг, представляет около 50-60 % у здоровых добровольцев. После перорального приема 20-30 % неабсорбированной фракции выводится с калом.

После перорального приложения абсорбция метформину является насыщаемой и неполной. Считают, что фармакокинетика абсорбции метформину является нелинейной.

При рекомендованном дозировании и режиме приема метформину равновесная концентрация в плазме крови, которая обычно представляет менее 1 мкг/мл, достигается в течение 24-48 часов. Во время клинических исследований Сmax не превышала 5 мкг/мл даже при максимальных дозах.

Прием еды снижает объем и незначительно замедляет абсорбцию метформину. После перорального применения таблетки 850 мг наблюдалась на 40 % низшая максимальная концентрация в плазме, 25 % снижение AUC и 35 минутная пролонгация времени достижения максимальной концентрации. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Распределение. Связывание с белками плазмы является незначительным. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная концентрация в крови является ниже, чем в плазме, и достигается почти одновременно. Эритроциты наиболее достоверно являют собой вторичное пространство распределения. Средний объем распределения(Vd) колеблется в диапазоне 63-276 литры.

Биотрансформация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболітів у человека не выявлено.

Выведение. Почечный клиренс метформину представляет > 400 мл/хв, что указывает на то, что метформину гидрохлорид выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приложения конечный период полувыведения представляет около 6,5 часа.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина и потому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформину в плазме.

Деть. Исследования одноразового применения препарата продемонстрировали, что после приема одноразовой дозы 500 мг метформину гидрохлорида профиль фармакокинетики у детей был похожим с таким у здоровых взрослых добровольцев.

Изучение многократного применения препарата ограничено одним исследованием. После применения 500 мг дважды на сутки в течение 7 дней детям максимальные значения Cmax и

AUC0 - t уменьшились соответственно на 33 % и 40 % в сравнении с взрослыми пациентами, которые получали 500 мг дважды на сутки в течение 14 дней. Поскольку доза титруеться индивидуально, в зависимости от контроля уровня глюкозы, эти данные имеют ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики

Показание

Воканамет показан взрослым пациентам с сахарным диабетом ІІ типа для улучшения контроля гликемии как дополнительное средство к диете и физической нагрузке :

- если надлежащий контроль уровня глюкозы не достигается при применении максимально переносимых доз метформину как монопрепарату;

- если надлежащий контроль уровня глюкозы не достигается при применении максимально переносимых доз метформину вместе с другими лекарственными средствами, которые снижают уровень глюкозы, включая инсулин;

- в случае лечения с применением комбинации канаглифлозину и метформину в виде отдельных таблеток.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любого из вспомогательных веществ.

- Диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома.

- Нарушение функции почек средней и тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2 или клиренс креатинина < 60 мл/хв).

- Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как дегидратация, тяжелые инфекции, шок.

- Острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

- Нарушение функции печенки, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия лекарственных средств с препаратом Воканамет не проводились, однако такие исследования проводились с отдельными действующими веществами(канаглифлозин и метформин). Одновременное применение канаглифлозину(300 мг один раз на сутки) и метформину(2000 мг один раз на сутки) не мало клинически важного влияния на фармакокинетику этих веществ.

Канагліфлозин

Диуретики. Канагліфлозин может усиливать эффект диуретиков и повышать риск обезвоживания и артериальной гипотензии(см. раздел "Особенности применения"). Канагліфлозин не рекомендованный пациентам, которые принимают петлевые диуретики.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина. Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилсечевина, могут вызывать гипогликемию. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендованное снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с препаратом Воканамет(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Влияние других лекарственных средств на канаглифлозин. Метаболизм канаглифлозину происходит преимущественно с помощью конъюгации глюкуронидив, опосредствованной УДФ-глюкуронозил-трансферазами 1А9(UGT1A9) и 2В4(UGT2B4). Канагліфлозин транспортируется при участии Р-глікопротеїну(Р-гп) и белка резистентности рака молочной железы(BCRP).

Индукторы ферментов(такие как зверобой обычен [Hypericum perforatum], рифампицин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин, ритонавир, ефавиренц) могут привести к снижению экспозиции канаглифлозину. После одновременного применения канаглифлозину из рифампицином(какой является индуктором разных активных транспортеров и ферментов, которые метаболизують лекарственные средства) наблюдалось снижение системной экспозиции канаглифлозину(AUC) на 51 % и пиковой концентрации(Сmax) на 28 %. Это снижение экспозиции канаглифлозину может уменьшать терапевтическую эффективность лекарственного средства.

Если комбинированный индуктор этих UGT- ферментов и транспортных протеинов показан к применению одновременно с препаратом Воканамет, следует проводить контроль гликемии для оценки ответа на канаглифлозин. Также нужно рассмотреть необходимость увеличения дозы канаглифлозину до 150 мг дважды на сутки, если контроль гликемии является недостаточным и при условиях, что прием канаглифлозину в дозе 50 мг дважды на сутки хорошо переносится(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Холестирамин потенциально может снижать экспозицию канаглифлозину. Канагліфлозин следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 4-6 часы после введения секвестранту желчных кислот, чтобы минимизировать возможные взаимодействия при их абсорбции.

Исследования взаимодействия дают возможность допустить, что фармакокинетика канаглифлозину не изменяется под воздействием метформину, гидрохлоротиазиду, пероральных контрацептивов(етинилестрадиолу и левононгестрелу), циклоспорина та/або пробенециду.

Влияние канаглифлозину на другие лекарственные средства.

Дигоксин. Комбинация канаглифлозину 300 мг один раз на день на протяжении 7 дней с одноразовым применением дигоксина в дозе 0,5 мг и следующим приемом по 0,25 мг на день на протяжении 6 дней приводила до 20 % роста AUC и 36 % рост Cmax дигоксина, вероятно, через притеснение Р-гп. В исследованиях in vitro канаглифлозин продемонстрировал способность к притеснению Р-гп. Пациенты, которые принимают дигоксин или другие сердечные гликозиды(например дигитоксин), должны находиться под соответствующим надзором.

Дабігатран. Влияние канаглифлозину(слабый Р-гп ингибитор) на дабигатрану етексилат(Р-гп субстрат) при одновременном приложении не изучался. Концентрации дабигатрану могут повышаться в присутствии канаглифлозину, потому при одновременном применении канаглифлозину и дабигатрану рекомендованный надзор по состоянию пациента и появлением признаков кровотечения или анемии.

Симвастатин. Комбинация канаглифлозину 300 мг один раз на день на протяжении 6 дней с одноразовым приложением 40 мг симвастатину(субстрат CYP3A4) приводила до 12 % роста AUC и 9 % рост Cmax симвастатину и 18 % рост AUC и 26 % рост Cmax симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатину и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Притеснение белка резистентности рака молочной железы(BCRP) канаглифлозином в кишечнике не может быть исключена, что может повлечь повышение экспозиции некоторых лекарственных средств, которые транспортируются при участии BCRP, например розувастатину и некоторых препаратов для лечения рака.

В исследованиях взаимодействия канаглифлозин в равновесном состоянии не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику метформину, пероральных контрацептивов(етинилестрадиолу и левоноргестрелу), глибенкламиду, парацетамолу, гидрохлоротиазиду или варфарину.

Влияние на лабораторные показатели.

Увеличение почечной экскреции глюкозы при применение канаглифлозину может приводить к ошибочному снижению уровней 1,5-ангидроглюциту(1,5-АГ), что делает определение 1,5-АГ ненадежным методом оценки контроля гликемии. Поэтому не следует проводить оценку контроля гликемии методом количественного определения 1,5-АГ пациентам, которые принимают Воканамет.

Метформин

Нерекомендованные комбинации.

Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидозу(особенно в случае голодания, плохого питания или нарушений функции печенки). Необходимо избегать употребления алкоголя и лекарственных средств, которые содержат спирт.

Йодосодержащие контрастные вещества. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ во время рентгенологических исследований может привести к почечной недостаточности, которая вызывает накопление метформину с риском возникновения лактоацидозу. Поэтому применение препарата Воканамет следует прекратить к или во время проведения исследования и можно возобновлять не раньше чем через 48 часы после него и оценки функции почек(см. раздел "Особенности применения").

Катионные препараты. Катионные лекарственные средства, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции(например циметидин), могут взаимодействовать из метформином, конкурируя за общую почечную канальцеву транспортную систему. Исследование при участии здоровых добровольцев выявило, что применение циметидину в дозе 400 мг дважды на сутки приводило к увеличению AUC метформину на 50 % и Сmax на 81 %. Потому при одновременном приложении с катионными лекарственными средствами, которые выводятся путем канальцевой секреции, рекомендовано тщательное наблюдение за контролем гликемии, корректировки дозы в пределах рекомендованного дозирования и изменение схемы лечения диабета.

Комбинации, которые применяют с осторожностью.

Глюкокортикоидам(системного и местного прикладывания), бета-2-агоністам и диуретикам присущая гипергликемична активность. Следует поинформировать об этом пациента и проводить более частый контроль уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения с применением таких препаратов. В случае необходимости следует проводить корректировку дозы гипогликемических лекарственных средств в течение терапии и после ее прекращения.

В связи с потенциальной возможностью снижения функции почек, диуретики(особенно петлевые диуретики) могут увеличивать риск лактоацидозу, связанного с метформином.

Особенности применения

Применение препарата Воканамет для лечения больных с сахарным диабетом И типа не исследовалось, потому не рекомендуется назначать Воканамет таким пациентам.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но тяжелым метаболическим осложнением(высокий показатель смертности при отсутствии неотложного лечения), которое может возникать в связи с кумуляцией метформину. О случаях лактоацидозу сообщалось в основном у пациентов с диабетом и значительным нарушением функции почек. Частоту лактоацидозу можно и следует снизить, устранив другие сопутствующие факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печенки и любые состояния, связан с гипоксией.

Риск лактоацидозу следует учитывать при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги с болями в животе и тяжелой астенией. В дальнейшем возможное развитие ацидозной одышки, боли в животе, гипотермии и запятые. Диагностические лабораторные показатели включают снижение рН крови, повышения уровня лактата в плазме выше 5 ммоль/л, увеличение анионного интервала и соотношение лактат/пируват. В случае подозрения на метаболический ацидоз необходимо прекратить лечение и пациента следует немедленно госпитализировать. Врачам нужно предупреждать пациентов о риске и симптомах лактоацидозу.

Нарушение функции почек

Поскольку метформин выделяется почками, а кумуляция метформину может провоцировать лактоацидоз, необходимо проверять скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина к началу лечения и в дальнейшем регулярно:

- по меньшей мере один раз на год у пациентов с нормальной функцией почек;

- по меньшей мере 2-4 разы на год у пациентов с показателями скорости клубочковой фильтрации и клиренсом креатинина на нижнем пределе нормы и пациентам пожилого возраста.

Ухудшение функции почек у пациентов пожилого возраста является частым и бессимптомным. Особенное внимание и осторожность необходимы при появлении риска ухудшения функции почек, например, в случае начала лечения антигипертензивными средствами или диуретиками, а также нестероидными противовоспалительными средствами(НПЗЗ).

Введение йодосодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ во время рентгенологических исследований может привести к почечной недостаточности, которая вызывает накопление метформину с риском возникновения лактоацидозу. Поэтому применение препарата Воканамет следует прекратить к или во время проведения исследования и можно возобновлять не раньше чем через 48 часы после него и оценки функции почек.

Хирургические вмешательства

Поскольку Воканамет содержит метформин, лечение следует прекратить за 48 часы до хирургического вмешательства с общей, спинальной или перидуральной анестезией. Терапию можно возобновлять не раньше чем через 48 часы после хирургического вмешательства или возобновления перорального питания и только в случае нормального функционального состояния почек.

Применение пациентам, которые имеют риск развития побочных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема

В связи с механизмом действия канаглифлозин, увеличивая экскрецию глюкозы(ЕГ) с мочой, усиливает осмотический диурез, который может уменьшать внутрисосудистый объем и снижать кровяное давление. В контролируемых клинических исследованиях канаглифлозину увеличения частоты развития побочных реакций, связанных со снижением внутрисосудистого объема(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или гипотензия), чаще наблюдалось при приеме дозы 300 мг и возникало в первые три месяца(см. раздел "Побочные реакции").

Канагліфлозин следует применять с осторожностью пациентам, для которых вызвано канаглифлозином снижение кровяного давления может иметь определенный риск, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, которые принимают гипотензивные препараты или диуретики, пациентам с гипотензией в анамнезе или пациентам пожилого возраста(от 65 лет).

Через сниженный внутрисосудистый объем в первые 6 недели после начала применения канаглифлозину наблюдалось небольшое уменьшение среднего значения расчетной скорости клубочковой фильтрации(рШКФ). У пациентов, склонных к большему снижению внутрисосудистого объема, как описано выше, иногда наблюдалось более существенное снижение рШКФ(> 30 %), что постепенно улучшалось и нечасто требовало прекращения лечения.

Пациентам рекомендуется сообщать о симптомах уменьшение внутрисосудистого объема. Канагліфлозин не рекомендованный к применению пациентам, которые получают петлевые диуретики, или в случае уменьшения внутрисосудистого объема в результате острых состояний(таких как желудочно-кишечное заболевание).

Пациентам, которые получают Воканамет, в случае сопутствующих состояний, которые могут привести к уменьшению внутрисосудистого объема(таких как желудочно-кишечное заболевание), рекомендуется внимательное наблюдение по объему жидкости(например медицинские обзоры, измерения кровяного давления, лабораторные анализы, в частности проверка почечной функции) и за уровнем электролитов в сыворотке. Следует временно прекратить применение препарата Воканамет, если у пациента во время терапии наблюдается уменьшение внутрисосудистого объема, пока это состояние не будет откорректировано. При прерывании необходим более частый контроль уровня глюкозы.

Диабетический кетоацидоз

В клинических испытаниях и в постмаркетинговый период во время лечения НЗТГ2, в частности канаглифлозином, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза(ДКА), среди которых были случаи, которые угрожали жизни. В ряде случаев проявления ДКА были атипичными, с лишь умеренно повышенными показателями глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л(250 мг/дл). Неизвестно, или влияет высшая доза канаглифлозину на частоту возникновения ДКА.

Риск развития диабетического кетоацидоза следует учитывать при появлении неспецифических симптомов, таких как тошнота, блюет, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутывание сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении этих симптомов пациента следует немедленно обследовать относительно кетоацидоза, независимо от уровня глюкозы в крови.

Пациентам с подозрением на ДКА или подтвержденным ДКА следует немедленно прекратить лечение Воканаметом.

Лечение нужно прервать в случае госпитализации пациента по поводу серьезного хирургического вмешательства или серьезного острого заболевания. В обоих случаях лечения Воканаметом можно возобновить сразу после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения следует оценить факторы риска наличия повышенной склонности к ДКА в анамнезе пациента. Повышенную склонность к ДКА имеют пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток(например, пациенты с диабетом ІІ типа с низким уровнем С-пептиду или латентным аутоимунним диабетом взрослых(ЛАДД), пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты в состояниях, которые ограничивают прием еды или вызывают серьезную дегидратацию, пациенты, которым снижают дозу инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине через острое заболевание, хирургическое вмешательство или злоупотребление алкоголем. Ингибиторы НЗПГ2 таким пациентам следует назначать с осторожностью.

Не рекомендуется возобновлять лечения ингибиторами НЗПГ2 пациентам из ДКА в анамнезе на фоне лечения ингибиторами НЗПГ2, за исключением случаев идентифицированного и откорректированного другого ДКА-провокуючого фактора.

Безопасность и эффективность Воканамету у пациентов с диабетом И типа не установлена. Воканамет не следует использовать для лечения пациентов с диабетом И типа. Некоторые данные клинических исследований позволяют допустить, что ДКА возникает часто при лечении пациентов с диабетом И типа ингибиторами НЗПГ2.

Повышенный гематокрит

Во время лечения канаглифлозином наблюдалось повышение гематокрита, потому следует с осторожностью назначать Воканамет пациентам с повышенным уровнем гематокрита.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов преклонных лет возможен больший риск уменьшения объему жидкости, поскольку у них вероятнее является применение диуретиков и нарушение функции почек. У пациентов ≥ 75 годы наблюдалась высшая частота возникновения нежелательных реакций(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или гипотензия), связанных с уменьшенным объемом жидкости. Кроме этого, у таких пациентов сообщалось о более существенном снижении рШКФ.

Грибковые инфекции гениталий

В клинических испытаниях сообщалось о случаях вульвовагинального кандидоза у женщин и баланита или баланопостита у мужчин, что связано с механизмом притеснения НЗТГ2. У мужчин и женщин с грибковыми инфекциями гениталий в анамнезе развитие инфекций было вероятнее. Баланит или баланопостит возникали преимущественно у мужчин, которым не делали обрезания. В редких случаях сообщалось о фимозе, иногда проводилось обрезание крайней плоти. Большинство грибковых инфекций гениталий поддавались лечению местными противогрибковыми препаратами, которые назначались врачом, тогда как пациент продолжал применение препарата Воканамет.

Сердечная недостаточность

Опыту применения канаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса ІІІ за классификацией НYHА(Нью-йоркской кардиологической ассоциации) ограничен, клинические исследования применения канаглифлозину пациентам с сердечной недостаточностью класса IV за НYHА не проводились.

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, которые принимают Воканамет, в результате механизма действия препарата тест на глюкозу в моче будет позитивным.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет данных относительно применения канаглифлозину или препарата Воканамет беременным женщинам. Воканамет не следует принимать в период беременности. В случае выявления беременности применения препарата Воканамет необходимо прекратить.

Кормление груддю

Нет достаточных данных относительно применения препарата Воканамет женщинам, которые кормят груддю. Воканамет не следует принимать в период кормления груддю.

Фертильность

Исследования влияния препарата Воканамет на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Воканамет не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с другой техникой. Однако пациенты должны быть поинформированы о риске гипогликемии при применении препарата как дополнительной терапии при лечении инсулином или стимуляторами его секреции и о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных со сниженным внутрисосудистым объемом, таких как постуральное головокружение(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Дозирование

Дозу препарата Воканамет следует подбирать индивидуально с учетом текущей схемы лечения, ее эффективности и переносимости, используя рекомендованную суточную дозу 100 мг или 300 мг канаглифлозину и не превышая максимальную рекомендованную суточную дозу метформину перорально.

Пациенты, в которых надлежащий контроль уровня глюкозы не достигается при применении максимально переносимых доз метформину.

Таким пациентам рекомендованная начальная доза препарата Воканамет должна отвечать 50 мг канаглифлозину дважды на сутки и дозе метформину, которую пациент уже принимает, или ближайшей терапевтически целесообразной дозе метформину. Пациентам, которые хорошо переносят Воканамет с содержимым канаглифлозину 50 мг и нуждаются усиления гликемичного контроля, дозу препарата можно увеличить до 150 мг канаглифлозину дважды на сутки.

Пациенты, которые получают лечение с применением комбинации канаглифлозину и метформину в виде отдельных таблеток.

При переходе из комбинированного лечения канаглифлозином и метформином в виде отдельных таблеток начальная доза препарата Воканамет должна быть эквивалентной дозам канаглифлозину и метформину, которые пациент уже принимает, или ближайшей терапевтически целесообразной дозе метформину.

Подбор дозы канаглифлозину(дополнительно к оптимальной дозе метформину) следует проводить до того, как пациент перейдет на Воканамет.

Пациентам, которые хорошо переносят Воканамет с содержимым канаглифлозину 50 мг и нуждаются усиления гликемичного контроля, можно рассматривать возможность увеличения дозы препарата до 150 мг канаглифлозину.

С осторожностью следует увеличивать дозу препарата Воканамет пациентам в возрасте от 75 лет, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, для которых вызванный канаглифлозином диурез может иметь определенный риск. У пациентов с признаками уменьшения внутрисосудистого объема нужно откорректировать это состояние к началу лечения препаратом Воканамет(см. раздел "Особенности применения").

При применении препарата Воканамет как дополнительной терапии при лечении инсулином или стимуляторами его секреции(например сульфонилсечевиной) следует применять низшую дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Способ применения

Воканамет принимают перорально дважды на сутки с едой с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином. Таблетки глотают целыми.

В случае пропуска приема препарата пропущенную таблетку следует принять как можно быстрее при условии, что не подошло время приема следующей дозы. Если наступило время следующего приема препарата, пропущенную дозу принимать не следует, а нужно продолжать применение препарата по обычному расписанию.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Воканамет следует назначать с осторожностью с увеличением возраста пациента, поскольку метформин выводится из организма частично с почками, а функция почек у пациентов пожилого возраста снижена. Необходимо регулярно оценивать функцию почек с целью предупреждения развития лактоацидозу, связанного с приемом метформину, особенно у пациентов пожилого возраста. Следует также учитывать риск уменьшения внутрисосудистого объема в результате применения канаглифлозину.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам из рШКФ в пределах от 60 мл/хв/1,73м2 до 90 мл/хв/1,73м2 или клиренсом креатинина от 60 мл/хв до 90 мл/хв корректировать доза не нужно.

Не следует применять Воканамет пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени(рШКФ < 60 мл/хв/1,73м2 или клиренс креатинина < 60 мл/хв).

Пациенты с нарушением функции печенки. Воканамет не рекомендуется пациентам с нарушением функции печенки, клинического опыта применения препарата таким пациентам нет.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Воканамет детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка

Канагліфлозин. Одноразовый прием канаглифлозину в дозах до 1600 мг здоровыми добровольцами и 300 мг дважды на сутки на протяжении 12 недель пациентами с диабетом ІІ типа в целом хорошо переносился.

Метформин. При применении метформину гидрохлорида в дозах до 85 г случаи гипогликемии не наблюдались, однако отмечались случаи лактоацидозу. Значительная передозировка метформину(или одновременно существующий риск лактоацидозу) может привести к лактоацидозу, который нуждается в неотложной медицинской помощи и лечении в стационаре. Самым эффективным методом удаления метформину и лактата из организма является гемодиализ.

Лечение

В случае передозировки препаратом Воканамет следует применять стандартную пидтримуючу терапию, в том числе удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, клиническое наблюдение и симптоматическую терапию. Самым эффективным методом удаления лактата и метформину из организма есть гемодиализ. На протяжении 4-часового гемодиализа канаглифлозин удалялся в небольшом количестве. Не ожидается, что канаглифлозин поддается перитонеальному диализу.

Побочные реакции

Канагліфлозин

Самыми частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось во время клинических исследований применения канаглифлозину как монотерапии и дополнительной терапии из метформином, метформином и сульфонилсечевиной, метформином и пиоглитазоном, были: гипогликемия(при применении из инсулином или сульфонилсечевиной), вульвовагинальний кандидоз, инфекции мочевыводящих путей, а также полиурия и полакиурия(частое мочеиспускание). Нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению лечения канаглифлозином в ≥ 0,5 % пациентов в этих исследованиях, были вульвовагинальний кандидоз и баланит или баланопостит. Был проведен дополнительный анализ безопасности по данным всех исследований канаглифлозину(плацебо- и активно-контролируемых исследований) для оценки сообщений о нежелательных явлениях с целью их идентификации(см. таблицу 1).

Нежелательные реакции, приведенные в таблице, наблюдались в четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследованиях(n =3D 2313), описанных выше, и в постмаркетинговый период. Нежелательные реакции распределенные за частотой возникновения и системами органов. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(<1/10000) и неизвестно(частота не может быть определена из доступных данных).

Таблица 1

Возведенный перечень побочных реакций(по данным плацебо-контролируемых клинических дослидженьа и постмаркетинговых сообщений).

* Связано со сниженным внутрисосудистым объемом; см. раздел "Особенности применения".

** См. раздел "Особенности применения".

а Данные профиля безопасности из индивидуальных базовых исследований(включая исследование у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста(от 55 до ≤ 80 лет), пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний) в целом подтверждали нежелательные реакции, идентифицированные в этой таблице.

b Ощущение жажды включает жажду, сухость в рту, полидипсию.

c Высыпание включает эритематозное, генерализуемое, макулярное, макулопапулезне, папулезное высыпание, высыпание с зудом, пустулезное и везикулезне высыпание.

d По данным постмаркетингового опыта применения канаглифлозину.

e О переломе костей сообщалось с частотой 0,7 % и 0,6 % при приеме 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно в сравнении из 0,3% случаев при приеме плацебо.

f Полиурия или полакиурия включают полиурию, полакиурию, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурию и повышенный объем мочеиспускания.

g Вульвовагінальний кандидоз включает вульвовагинальний кандидоз, вульвовагинальну грибковую инфекцию, вульвовагинит, влагалищную инфекцию, вульвит и грибковую инфекцию гениталий.

h Баланит или баланопостит включает баланит, баланопостит, кандидозный баланит и грибковую инфекцию гениталий.

i Средние(проценту) изменения от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг относительно плацебо для общего холестерина складывали 3,4 % и 5,2 % против 0,9 %; холестерину липопротеина высокой плотности(ЛВЩ) 9,4 % и 10,3 % против 4,0 %; холестерину липопротеина низкой плотности(ЛНЩ) 5,7 % и 9,3 % против 1,3 %; не-ЛВЩ холестерину 2,2 % и 4,4 % против 0,7 %; триглицеридов 2,4 % и 0,0 % против 7,6 %.

j Средние(проценту) изменения гематокрита от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 2,4 % и 2,5 % соответственно в сравнении с 0,0 % при применении плацебо.

k Средние(проценту) изменения креатинина от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 2,8 % и 4,0 % соответственно в сравнении с 1,5 % при применении плацебо.

l Средние(проценту) изменения азота мочевины крови от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 17,1 % и 18,0 % соответственно в сравнении с 2,7 % при применении плацебо.

m Средние(проценту) изменения уровня калия в крови от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 0,5 % и 1,0 % соответственно в сравнении с 0,6 % при применении плацебо.

n Средние(проценту) изменения уровня фосфатов в крови от исходного уровня при применении канаглифлозину 100 мг и 300 мг складывали 3,6 % и 5,1 % соответственно в сравнении с 1,5 % при применении плацебо.

Описание некоторых побочных реакций

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема.

В возведенном анализе четырех 26-недельных плацебо-контролируемых исследований частота развития всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия, обезвоживание и обморок), представляла 1,2 % и 1,3 % для 100 мг и 300 мг канаглифлозину один раз на сутки соответственно и 1,1 % для плацебо. Частота развития таких реакций при лечении канаглифлозином в двух активно контролируемых исследованиях была такой же, как и в группе препарата сравнения.

В исследовании у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые преимущественно были старшего возраста и с высшим показателем диабетических осложнений, частота развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, представляла 2,8 % при применении 100 мг канаглифлозину один раз на сутки, 4,6 % - 300 мг один раз на сутки и 1,9 % при применении плацебо.

С целью оценки факторов риска развития этих нежелательных реакций был проведен больший возведенный анализ(n =3D 9439) данных пациентов из 8 контролируемых исследований 3 фазы, что включал обе дозы канаглифлозину. По результатам анализа, высшая частота нежелательных реакций наблюдалась у пациентов, которые применяли петлевые диуретики, пациентов из рШКФ от 30 к < 60 мл/хв/1,73 м2 в начале лечения и пациентов ≥ 75 годы. У пациентов, которые применяли петлевые диуретики, частота представляла 3,2 % для 100 мг канаглифлозину и 8,8 % для 300 мг сравнительно с 4,7 % в контрольной группе. У пациентов из рШКФ от 30 к < 60 мл/хв/1,73 м2 в начале лечения частота складывала 4,8 % для 100 мг канаглифлозину и 8,1 % для 300 мг сравнительно с 2,6 % в контрольной группе. У пациентов ≥ 75 годы частота представляла 4,9 % для 100 мг канаглифлозину и 8,7 % для 300 мг сравнительно с 2,6 % в контрольной группе.

В исследовании у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и в большем возведенном анализе частота случаев прекращения приема препарата через нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема, и серьезные нежелательные реакции не увеличивалась при применении канаглифлозину.

Гипогликемия при применении канаглифлозину как дополнительной терапии при лечении инсулином или стимуляторами секреции инсулина.

Частота случаев гипогликемии была низкой(приблизительно 4 %) во всех группах лечения, включая плацебо, при применении канаглифлозину как монотерапии или дополнительной терапии из метформином. При применении канаглифлозину как дополнительной терапии при лечении инсулином гипогликемия наблюдалась в 49,3 %, 48,2 % и 36,8 % пациенты, которые принимали 100 мг канаглифлозину, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно, а тяжелая гипогликемия наблюдалась в 1,8 %, 2,7 % и 2,5 % пациенты, которые получали 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно. При применении канаглифлозину из сульфонилсечевиной гипогликемия наблюдалась в 4,1 %, 12,5 % и 5,8 % пациенты, которые принимали 100 мг, 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно.

Грибковые инфекции гениталий.

О вульвовагинальний кандидозе(в частности вульвовагинит и вульвовагинальни грибковые инфекции) сообщалось в 10,4 % и 11,4 % пациентки, которых получали 100 мг и 300 мг канаглифлозину один раз на сутки соответственно, сравнительно с 3,2 % пациентки, которые получали плацебо. Большинство сообщений о вульвовагинальний кандидозе были в первые четыре месяца лечения канаглифлозином. Среди пациенток, которые получали канаглифлозин, в 2,3 % наблюдалась больше чем одна инфекция. В целом 0,7 % всех пациенток прекратили прием канаглифлозину через вульвовагинальний кандидоз.

О кандидозном баланите или баланопостите сообщалось в 4,2 % и 3,7 % пациенты-мужчины, которые получали 100 мг и 300 мг канаглифлозину один раз на сутки соответственно, по сравнению с 0,6 % мужчины, которые получали плацебо. Среди пациентов, которые получали канаглифлозин, в 0,9 % наблюдалась больше чем одна инфекция. В целом, 0,5 % пациенты-мужчины прекратили прием канаглифлозину через кандидозный баланит или баланопостит. В редких случаях сообщалось о случаях фимоза, иногда проводилось обрезание.

Инфекции сечевидильного тракта.

Об инфекциях сечевидильного тракта чаще сообщалось при применении 100 мг и 300 мг канаглифлозину один раз на сутки(5,9 % и 4,3 % соответственно) сравнительно с 4,0 % плацебо. Большинство инфекций были легкой или умеренной степени, частота возникновения серьезных нежелательных реакций не повышалась. Пациенты отвечали на стандартное лечение, продолжая применение канаглифлозину.

Переломы костей.

В исследовании в 4327 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний показатели частоты переломов костей представляли 1,6, 1,6 и 1,1 на 100 пацієнто-років при применении 100 мг и 300 мг канаглифлозину и плацебо соответственно; при этом случаи переломов наблюдались в течение первых 26 недели терапии. В исследованиях применения канаглифлозину пациентам с диабетом ІІ типа(около 5800 лиц) не наблюдалось разницы относительно риска перелома по сравнению с контрольной группой. Через 104 недели лечения канаглифлозин не имел нежелательного влияния на минеральную плотность костей.

Пациенты пожилого возраста.

В возведенном анализе 8 плацебо-контролируемых и активно контролируемых исследований, профиль безопасности применения канаглифлозину пациентам пожилого возраста в целом отвечает такому у более молодых пациентов. У пациентов ≥ 75 годы частота развития нежелательных реакций в связи с уменьшением объему межклеточной жидкости(таких как постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, гипотензия) была выше и представляла 4,9 %, 8,7 % и 2,6 % для 100 мг, 300 мг канаглифлозину один раз на день и контрольной группы соответственно. Сообщалось о снижении рШКФ(- 3,6 % и - 5,2 %) при применении 100 мг и 300 мг канаглифлозину соответственно сравнительно с контрольной группой(- 3,0 %).

Метформин

В таблице 2 приведены побочные реакции, что распределенные за частотой возникновения и системами органов, и наблюдались при применении метформину как монотерапии и не встречались при приеме канаглифлозину. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко <1/10000).

Таблица 2

Частота побочных реакций при приеме метформину(по данным клинических исследований и постмаркетингового периода).

а Долговременное лечение с применением метформину было связано со снижением абсорбции витамина В12, что в одиночных случаях может привести к клинически значимому дефициту витамина В12(например, к мегалобластной анемии).

b Желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, блюет, диарея, боль в животе и потеря аппетита, чаще возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят спонтанно.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 20 или 60 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности, закрытом алюминиевой пленкой и крышкой полипропилена с защитой от случайного открывания детьми. Содержит пакеты с осушителем. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ответственный за выпуск серии.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.