Йонделис

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЙОНДЕЛІС

(YONDELIS®)

Состав:

действующее вещество: trabectedin;

1 флакон содержит 1 мг трабектедину;

вспомогательные вещества: сахароза, калию дигидрофосфат, кислота фосфорная разведена, калию гидроксид.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевое средство. Код АТХ L01C X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Трабектедин связывается с малой бориздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК выгибается в сторону большой бориздки. Это запускает последовательность процессов, которые влияют на несколько факторов транскрипции ДНК, белки, которые связываются из ДНК и механизмы репарации ДНК, которая приводит к нарушению клеточного цикла.

Фармакодинамічні эффекты

Трабектедин делает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в некоторых культурах клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак яичника и меланому.

Исследование электрокардиограммы(ЭКГ)

В плацебо-контролируемых исследованиях интервала QT/корректируемого интервала QT(QTc) трабектедин не приводил к удлинению интервала QTc у пациентов с твердыми опухолями на поздних стадиях.

Фармакокинетика.

Распределение

Уровень системного действия трабектедину после проведенной внутривенной инфузии с постоянной
скоростью пропорциональный к введенной дозе включительно к дозе 1,8 мг/м2. Фармакокинетика
трабектедину отвечает многокамерной модели распределения.

После внутривенного введения трабектедин демонстрирует большой мнимый объем распределения, предопределенный значительным связыванием с периферическими тканями и белками плазмы(от 94 % до 98 % трабектедину в плазме крови связывается с белками). Объем распределения в равновесном состоянии трабектедину у человека превышает 5000 л.

Биотрансформация

Изофермент 3А4 системы цитохрома Р450 является главным изоферментом, который отвечает за окислительный метаболизм трабектедину при клинически значимых концентрациях. Нельзя исключать влияние других ферментов системы цитохрома Р450 на метаболизм трабектедину. Трабектедин не индуктирует и не подавляет основные ферменты цитохрома Р450.

Выведение

Малое количество(менее 1 %) неизмененного трабектедину у людей выводится почками. Конечный период полувыведения длинный(популяционное значение конечной фазы элиминации : 180 часы). После введения радиоактивно меченого трабектедину онкологическим больным среднее количество(SD) радиоактивности представляло 58 % (17 %) и 5,8 % (1,73 %) от введенной дозы в калении и моче соответственно. Исходя из популяционной оценки выведения трабектедину из плазмы крови(30,9 л/год) и коэффициенту кровь/плазма(0,89), выведение трабектедину из цельной крови представляет близко

35 л/часами Эта величина представляет приблизительно половину печеночного кровотока человека. Таким образом, коэффициент очистки крови может считаться умеренным. Значение межиндивидуальной переменчивости выведения трабектедину из плазмы крови представляло 48 %, а значение индивидуальной переменчивости - 28 %.

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что при одновременном приложении
трабектедину и пегилеваного липосомального доксорубицину(ПЛД) выведения трабектедину из плазмы крови уменьшилось на 31 %; фармакокинетика ПЛД не изменялась при одновременном применении трабектедину.

Особенные категории пациентов

Во время популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что выведение трабектедину из плазмы крови не зависит от возраста(19-83 годов), пола больных, массы тела(36-148 кг) или площади поверхности тела(0,9-28 м2). Анализ ограниченного количества пациентов показал, что расовая принадлежность и этническое происхождение не будет иметь клинически важного влияния на фармакокинетику трабектедину.

Почечная недостаточность

Функция нырок, который оценивается за клиренсом креатинина, не малая клинически важного влияния на фармакокинетику трабектедину в диапазоне значений(≥ 30 мл/хв) у пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях.

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30,3 мл/хв данных нет. Низкое содержимое(< 9 % у всех больных) радиоактивности в моче после одноразового введения 14С-міченого трабектедину является признаком того, что нарушение функции почек мало влияет на выведение трабектедину или его метаболитив.

Печеночная недостаточность

Хотя популяционный анализ показал отсутствие связку между концентрацией печеночных ферментов в сыворотке крови и выведением трабектедину из плазмы, системное распределение трабектедину может увеличиваться у пациентов с нарушением функции печенки. Следует тщательным образом контролировать развитие токсичности при применении трабектедину больным с нарушением функции печенки.

Клинические характеристики.
Показание.

Лечение взрослых пациентов с саркомой мягких тканей на поздних стадиях после неэффективной терапии антрациклинами и ифосфамидом, или если такое лечение противопоказано. Эффективность продемонстрирована в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

Лечение пациенток с платинум-чутливим рецидивирующим раком яичников в комбинации из пегилеваним липосомальным доксорубицином(ПЛД).

Противопоказание.

- Гиперчувствительность к трабектедину или к любому из вспомогательных веществ.

- Активная серьезная или неконтролируемая инфекция.

- Период грудного кормления(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Одновременное приложение с вакциной против желтой лихорадки(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на трабектедин

Исследование взаимодействий in vivo не проводились. Поскольку трабектедин метаболизуеться в основном CYP3A4, одновременное применение ингибиторов этого фермента, например, кетоконазолу, флуконазолу, ритонавиру, кларитромицину или апрепитанту может снижать метаболизм и повышать концентрацию трабектедину. В случае необходимости таких комбинаций следует тщательным образом контролировать развитие токсичности. Применение мощных индукторов этого фермента, например, рифампицину, фенобарбитала, препаратов зверобоя, может уменьшить системное распределение трабектедину.

Следует избегать применения алкоголя в период лечения трабектедином в результате
гепатотоксичности препарата.

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P- гликопротеина. Одновременное применение ингибиторов P- гликопротеина, например, циклоспорина и верапамилу, может изменять распределение та/або выведение трабектедину. Значение этого взаимодействия, например, для развития токсичности относительно центральной нервной системы(ЦНС), не установлено. В таких случаях следует соблюдать осторожность.

Особенности применения.

Нарушение функции печенки

Для начала лечения Йонделісом больные должны отвечать специфическим критериям функции печенки. Поскольку при нарушениях функции печенки существует вероятность увеличения системного влияния трабектедину, и, как следствие, риску развития гепатотоксичности, следует вести тщательный мониторинг пациентов с клинически значительными заболеваниями печенки, например, активным хроническим гепатитом, и при необходимости корректировать дозу трабектедину. Пациентам с повышенным уровнем билирубина лечения трабектедином проводить нельзя.

Нарушение функции почек

Перед началом и в течение лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин в качестве монотерапии и в составе комбинированного лечения нельзя применять больным с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и < 60 мл/хв соответственно.

Нейтропения, тромбоцитопения

При применении трабектедину очень часто сообщалось о случаях нейтропении и тромбоцитопении III и IV степени. Следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов перед началом лечения, еженедельно в течение первых двух циклов и потом один раз между циклами. При развитии
лихорадки больному необходимо немедленно обратиться к врачу и принять пидтримуючих меры.

Йонделіс не следует назначать пациентам с исходным уровнем нейтрофильных лейкоцитов менее 1500 кл/мм3 и количеством тромбоцитов менее 100000 кл/мм3. При развитии тяжелой нейтропении(менее 500 кл/мм3), что длится больше 5 дней или сопровождается лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшить дозу.

Тошнота и блюет

Всем больным следует проводить протиблювальну премедикацию кортикостероидами, например, дексаметазоном.

Рабдоміоліз и значительное повышение уровня креатинфосфокинази(КФК) (>5 х ВМН)

Трабектедин нельзя применять больным с уровнем креатинфосфокинзи, что в 2,5 разы превышает верхний предел нормы(ВМН). Нечасто сообщалось о случаях рабдомиолизу, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печенки та/або почечной или полиорганной недостаточности. Поэтому следует контролировать уровень креатинфосфокинази крови, если у пациента развивается любая из этих форм токсичности, а также мышечная слабость или боль в мышцах. При возникновении рабдомиолизу следует немедленно принять пидтримуючих меры, таких как парентеральная гидратация, алкалинизация мочи и диализ, как показано. Применение Йонделісу прекратить к полному выздоровлению больного.

Следует обнаруживать осторожность при применении трабектедину одновременно с препаратами, что
способны вызывать рабдомиолиз(например, статини), поскольку при этом может повышаться риск развития рабдомиолизу.

Изменение показателей функции печенки

В большинстве пациентов наблюдалось оборотное критическое повышение уровня аспартатаминотрансферази(ACT) и аланинаминотрансферази(АЛТ). Йонделіс нельзя применять больным с повышенным уровнем билирубина. Пациентам с повышенным уровнем ACT, АЛТ и щелочной фосфокинази между циклами может быть необходимое снижение дозы.

Реакции в месте введения

Настоятельнее рекомендуется проводить инфузию только через центральный венозный катетер. При введении трабектедину в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте введения.

Транссудация трабектедину может повлечь некроз тканей, который нуждается
хирургической обработки. Специфического антидота при проникновении трабектедину в ткани не
существует.

Аллергические реакции

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности с летальным следствием, ассоциируемые с применением трабектедину в качестве монотерапии или в комбинации из пегилеваним липосомальным доксорубицином(ПЛД).

Другое

Следует избегать одновременного применения Йонделісу с мощными ингибиторами фермента
CYP3A4. Если это невозможно, следует тщательным образом контролировать развитие токсичности и при
необходимости уменьшить дозу трабектедину.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедину одновременно с препаратами, что
проявляют гепатотоксическое действие, поскольку при этом повышается риск развития гепатотоксичности.
Одновременное применение трабектедину и фенитоину может снижать абсорбцию фенитоину, что приводит к усилению судорог. Не рекомендуется применение комбинации трабектедину из фенитоином или живой атенуйованой вакциной. Одновременное применение трабектедину с вакциной против желтой лихорадки противопоказанное. Следует избегать употребления алкоголя в период лечения трабектедином.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в течение и на протяжении 3 месяцев после окончания лечения и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. Мужчины репродуктивного возраста также должны применять надежные средства контрацепции в течение лечения и на протяжении 5 месяцев после прекращения терапии.

Йонделіс содержит калий в количестве меньше чем 1 ммоль(39 мг) в одном флаконе, то есть почти не содержит калия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Клинических данных относительно применения препарата в период беременности недостаточно. Однако, исходя из известного механизма действия, применения трабектедину в период беременности может вызывать серьезные врожденные пороки. Трабектедин не следует применять в период беременности. Если прием препарата необходим, пациентку следует поинформировать о потенциальном риске для плода и следует тщательным образом контролировать ее состояние. При применении трабектедину в конце беременности нужно тщательным образом контролировать возможные нежелательные реакции в новорожденных.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными средствами контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения и немедленно сообщить врачу о наступлении беременности.

При развитии беременности во время лечения следует рассмотреть возможность проведения генетической консультации.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает трабектедин в грудное молоко. Проникновение трабектедину в молоко животных не исследовалось. Кормление груддю противопоказано в период лечения и в течение 3 месяцев после него.

Фертильность

Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в течение лечения и на протяжении 5 месяцев после прекращения лечения.

Трабектедин может повлечь генотоксичну действую. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервирования яйцеклеток или спермы через возможность развития необратимого бесплодия после применения препарата Йонделіс. Генетическая консультация также рекомендована больным, которые хотят иметь детей после лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния трабектедину на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось о слабости та/або астении при применении трабектедину. Пациентам с такими симптомами нельзя руководить автомобилем и работать с техникой.

Способ применения и дозы.

Применения Йонделісу должны осуществлять только компетентные онкологи или медицинские работники, которые прошли специальную подготовку относительно введения цитотоксических средств.

Дозирование

Для лечения саркомы мягких тканей рекомендованная доза представляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела путем 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в три недели.

Для лечения раку яичников Йонделісо следует назначать каждые три недели в виде трехчасовой внутривенной инфузии в дозировании 1,1 мг/м2 сразу же после введения пегилеваного липосомального доксорубицину(ПЛД) в дозировании 30 мг/м2. Для уменьшения риску реакций после инфузии ПЛД начальную дозу следует вводить со скоростью не больше 1 мг/мин. Если не наблюдается реакций после инфузии, дежурные инфузии ПЛД можно вводить в течение 1 часа(см. также Инструкцию для медицинского применения ПЛД). Рекомендуется вводить препарат только через центральный венозный катетер.

Всем больным следует проводить премедикацию кортикостероидами, например, 20 мг дексаметазона внутривенно за 30 минуты до каждой инфузии Йонделісу не только для с целью протиблювальной действия, но и учитывая гепатопротекторну действие дексаметазона. При необходимости можно применять дополнительные протиблювальни средства.

Лечение Йонделісом можно проводить лишь при соответствии следующим условиям:

- абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3;

- количество тромбоцитов ≥ 100000/мм3;

- уровень билирубина не должен превышать верхний предел нормы(ВМН);

- уровень щелочной фосфатазы не должен превышать верхний предел нормы больше чем в 2,5 разы(если повышение может иметь костное происхождение, то необходимо проанализировать уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидази или γ-глутамилтранспептидази);

- уровень альбумина ≥ 25 г/л;

- уровень аланинаминотрансферази(АЛТ) и аспартатаминотрансферази(ACT) не имеет
превышать ВМН больше чем в 2,5 разы;

- клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв(монотерапия), уровень сывороточного креатинина ≤ 1,5 мг/дл(≤ 132,6 мкмоль/л) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/хв(комбинированная терапия);

- уровень креатинфосфокинази(КФК) не должен превышать ВМН больше чем в 2,5 разы;

- уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл.

Те же критерии необходимо выполнять и перед следующими циклами. В ином случае лечения откладывать на срок до 3 недель, пока все показатели не будут отвечать данным критериям. Следует контролировать уровень билирубина, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и креатинфосфокинази каждую неделю в течение первых двух циклов, и по меньшей мере один раз между циклами лечения.

Одну и ту же дозу применять при всех циклах лечения при отсутствии токсичности

ІІІ- ІV степени и соответствия критериям перед началом каждого следующего цикла.

Коррекция дозы во время лечения.

Перед каждым следующим циклом лечения следует проверить показатели на соответствие вышеуказанным основным критериям. Если в любое время между инфузиями наблюдается хотя бы одно из следующих явлений, то дозу при следующей инфузии снижать на один уровень, согласно таблице, нижеприведенной, :

- нейтропения < 500 клетки/мм3, что длится свыше 5 дней или сопровождается
лихорадкой или инфекцией;

- тромбоцитопения < 25000 кл/мм3;

- повышение уровня билирубина выше ВМН та/або щелочной фосфатазы выше ВМН больше чем в 2,5 разы;

- повышение уровня аминотрансфераз(ACT или АЛТ) больше чем в 2,5 разы(монотерапия) или в 5 разы(комбинированная терапия) выше ВМН, что не нормализовался до 21-го дня цикла;

- любая нежелательная реакция ІІІ или ІV степени тяжести (например, тошнота, блюет
слабость).

Если доза была снижена через токсичность, не рекомендуется повышать ее в следующих циклах лечения.

Если какая-то из токсичных реакций опять возникнет в следующих циклах у пациента с позитивным ответом на лечение, дозу можно уменьшить еще раз(см. таблицу 1).

Для коррекции гематологической токсичности можно применять колониестимулюючи факторы в следующих циклах.

Таблица 1. Таблица коррекции доз для препарата Йонделіс(в качестве монотерапии для лечения саркомы мягких тканей) или в комбинации из ПЛД(для лечения рака яичников).

Если необходимо еще большее снижение дозы, следует рассмотреть возможность отмены лечения.
Длительность лечения

В клинических исследованиях не было определенных ограничений относительно количества циклов лечения.
Лечение продолжалось, пока наблюдался клинический эффект. Йонделіс вводили в течение 6 или больше циклы в 29,5 % и 52 % пациентов в качестве монотерапии и в качестве комбинированной терапии соответственно. Количество циклов лечения при монотерапии и комбинированном режиме достигали 38 и 21 цикла соответственно. У пациентов, которые многократно проходили несколько циклов лечения, кумулятивной токсичности не наблюдалось.

Особенные категории больных
Пациенты пожилого возраста

Никакие специфические исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились. В целом 20 % из 1164 пациентов, по данным комплексного анализа безопасности клинических исследований трабектедину в качестве монотерапии, были в возрасте от 65 лет. Из 333 пациенток с раком яичников, которые получали трабектедин в комбинации из ПЛД, 24 % были в возрасте от 65 лет, и 6 % были в возрасте от 75 лет. Никаких значительных отличий показателей беспечности у этой категории больных не выявлено. Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии влияния возраста пациентов на клиренс и объем распределения трабектедину. Поэтому коррекция дозы из обзора лишь на возраст обычно не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследований предлагаемого режима дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Поэтому нет доступных данных, чтобы рекомендовать сниженную начальную дозу пациентам с нарушенной функцией печенки. Однако следует проявлять особенную осторожность, таким пациентам может нуждаться снижение дозы, поскольку системное влияние трабектедину может увеличиваться и может повышаться риск возникновения гепатотоксичности.

Пациентам с повышенным уровнем билирубина нельзя применять Йонделіс(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
< 30 мл/хв(монотерапия), < 60 мл/хв(комбинированная терапия) ) не проводилось, потому Йонделіс нельзя применять этой категории больных(см. раздел "Особенности применения"). Учитывая фармакокинетични характеристики трабектедину, коррекция дозы не нужна для пациентов с умеренной и средней степенью почечной недостаточности(см. раздел "Фармакологические свойства").

Способ применения

Настоятельнее рекомендуется введение препарата лишь через центральный венозный катетер.

Приготовление раствора.

Приготовление для внутривенного введения.

Используются соответствующие методы асептики. Для проведения внутривенной инфузии Йонделісо следует растворить и развести.

При применении в комбинации из ПЛД центральный венозный катетер следует промыть раствором глюкозы для инъекций 50 мг/мл(5 %) после применения ПЛД и перед применением Йонделісу. Применение любого другого растворителя кроме раствора глюкозы для инъекций 50 мг/мл(5 %) может привести к преципитации ПЛД(см. Инструкцию для медицинского применения пегилеваного липосомального доксорубицину).

Содержимое каждого флакона из 1 мг трабектедину растворять в 20 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл и предназначен для одноразового введения.

Инструкции для растворения.

В флакон с помощью шприца вводить 20 мл стерильной воды для инъекций. Стряхивать
флакон к полному растворению. Полученный раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка
желтоватым без видимых частиц.

Полученный раствор содержит 0,05 мг/мл трабектедину и требует дальнейшего разведения и предназначен для одноразового введения.

Инструкции для разведения.

Для разведения раствора использовать раствор хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий или раствор глюкозы для инфузий 50 мг/мл(5 %).

Объем раствора рассчитывать за формулой:

ППТ =3D площадь поверхности тела.

Для инфузий через центральный венозный катетер соответствующее количество раствора забирать из флакона и вносить в инфузионный мешок, который содержит ≥ 50 мл растворителя(раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл(0,9 %) или раствор глюкозы 50 мг/мл(5 %) для инфузий), концентрация трабектедину в инфузионном растворе представляет ≤ 0,030 мг/мл.

При невозможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену раствор вносить в инфузионный мешок, который содержит ≥ 1000 мл растворителя(раствор хлорида натрия для инфузий 9 мг/мл(0,9 %) или раствор глюкозы 50 мг/мл(5 %) для инфузий).

Перед введением парентеральные растворы визуально проверять на отсутствие частиц. Раствор следует использовать немедленно после приготовления.

Инструкции относительно обращения с препаратом и его утилизации

Йонделіс - это цитотоксический противоопухолевый препарат и при обращении с ним следует быть осторожными. Следует выполнять процедуры относительно правильного поведения и уничтожения цитотоксических препаратов. Персонал должен владеть методиками правильного растворения и разведения препарата и пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки. Беременным женщинам нельзя работать с этим препаратом.

В случае попадания препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный препарат и отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями к
уничтожение цитотоксических медицинских средств.

Йонделіс не проявляет несовместимость с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и
трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.

Деть

Йонделіс не следует применять детям.

Передозировка.

Даны о передозировке трабектедином очень ограничены. Основными ожидаемыми видами токсичности являются желудочно-кишечная токсичность, притеснение костного мозга и гепатотоксичность. На данное время нет специфического антидота для трабектедину. В случае передозировки следует контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую пидтримуючу терапию.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности

Профиль беспечности Йонделісу основывается на оценке данных клинических исследований пациентов, которые проходили лечение за рекомендованными режимами дозирования для обоих показаний.

Можно ожидать, что в большинстве пациентов, которые получают лечение Йонделісом, будут возникать побочные реакции любой степени(в 91 % при монотерапии и в 99 % при комбинированной терапии), в менее чем одной трети пациентов можно ожидать появление серьезных побочных реакций ІІІ и

ІV степени тяжести(10 % (монотерапия) и 25 % (комбинированная терапия)). Самыми распространенными нежелательными реакциями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, блюет, повышение уровня ACT/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия и диарея.

Нежелательные реакции с летальным следствием возникли в 1,9 % пациентов, которые получали лечение Йонделісом в качестве монотерапии, и в 0,9 % пациентов, которые лечились Йонделісом в составе комбинированной терапии. Часто летальное следствие наступало как результат комбинации побочных реакций, включая из панцитопению, фебрильну нейтропению, некоторые из них включали сепсис, поражение печенки, почечную или полиорганную недостаточность и рабдомиолиз.

Частота побочных реакций определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10) и нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100).

В таблице 2 приведены побочные реакции за органами и системами согласно классификации Медицинского словаря для уполномоченных регуляторных органов(MedDRA), зарегистрированные в ≥ 1 % больных с саркомой мягких тканей и рекомендованным режимом(1,5 мг/м2 путем 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели). Учитывались также и нарушения лабораторных показателей. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2.

*- Получено из лабораторных данных.

В таблице 3 приведенные даны относительно частоты и степени тяжести побочных реакций, ассоциируемых с применением лекарственного средства, о которых сообщалось в ≥ 5 % пациенток с раком яичников, которые получали Йонделіс в дозе 1,1 мг/м2/ПЛД 30 мг/м2 в базовом клиническом исследовании

ET743 - OVA - 301. Учитывались также и нарушения лабораторных показателей. Внутри каждого класса частоты нежелательные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3

*- Получено из лабораторных данных.

Следующие реакции наблюдались с частотой ниже 5 % при применении Йонделісу в составе комбинированной терапии, но приведены здесь через клиническую релевантнисть: нетропенични инфекции

(< 1 %), нейтропенический сепсис(<1 %), панцитопения(1,8 %), недостаточность костного мозга

( 1,5 %), гранулоцитопения(1,5 %), обезвоживание, бессонница, периферическая сенсорная нейропатия, потеря сознания, дисфункция левого желудочка(<1 %), легочная эмболия(1,2 %), отек легких(<1 %), кашель, гепатотоксичность(<1 %), повышение уровня гамма-глутамилтрансферази, повышения уровня конъюгованого билирубина, мышечно-костные боли, миальгия, повышение уровня креатинина в крови, отек/периферический отек, реакции в месте введения катетеров.

При применении комбинации Йонделіс/ПЛД у пациенток неевропеоидной расы(преимущественно у азиаток) наблюдалась большая частота возникновения побочных реакций ІІІ или ІV степени тяжести, чем у пациенток с белым цветом кожи(96 % против 87 %), и серьезных побочных реакций(44 % против 23 % всех степеней тяжести). Разница наблюдалась преимущественно относительно нейтропении

( 93 % сравнительно с 66 %), анемии(37 % сравнительно с 14 %) и тромбоцитопении (41 % сравнительно с

19 %). Однако, частота клинических осложнений, связанных с гематологической токсичностью, такой как тяжелые инфекции или кровоизлияния, или такие, которые приводили к летальному следствию или прекращению лечения были спивставними в обеих субпопуляциях.

Описание выборочных побочных реакций

Самые частые побочные реакции

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения

Нейтропения - самая частая гематологическая токсичность. Нейтропения имела предсказуемый характер, проявлялась быстро, была оборотной и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Самый низкий уровень нейтрофильных лейкоцитов наблюдался в среднем на 15-й день и возвращался до начального уровня в течение недели. Контроль уровня нейтрофилов внутри каждого цикла(на цикл), который проводился среди пациентов, которые получали лечение в качестве монотерапии, выявил нейтропению ІІІ степени в 19 % циклы и нейтропению ІV степени в 8 % циклы. В пределах данной группы пациентов с нейтропенией III и IV степени фебрильна нейтропения развивалась у 2 % пациентов и в < 1 % цикла.

Тромбоцитопения

Кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, наблюдались в < 1 % пациента, который получал Йонделіс в качестве монотерапии. Контроль уровня тромбоцитов внутри каждого цикла, который проводился среди этих пациентов, показал тромбоцитопению ІІІ степени в около 3 % циклов и тромбоцитопения ІV степени в < 1 % цикла.

Анемия

Анемия развивалась в 93 % (монотерапия) и 94 % (комбинированная терапия) пациентов соответственно. Процент пациентов, которые имели анемию к началу лечения, представляет 46 % и 35 % соответственно. Анализ уровня эритроцитов внутри каждого цикла, который проводился среди пациентов, которые получали Йонделіс в качестве монотерапии, выявил анемию ІІІ степени в около 3 % циклов и анемия ІV степени в <1 % цикла.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня АЛТ/ACТ

Медиана времени достижения максимального уровня ACT и АЛТ представляла 5 дни. В большинстве случаев уровни АСТ/АЛТ снижались к И степени токсичности или приходили в норму к

14-15 дня. Анализ цикла, который проводился среди пациентов, которые получали Йонделіс в качестве монотерапии, показал повышение ACT и АЛТ ІІІ степени в 12 % и 20 % циклы соответственно.

ІV степень повышения ACT и АЛТ наблюдалась в 1 % и 2 % циклов соответственно. В большинстве случаев уровень трансаминаз снижался к I степени или до уровня перед началом лечения в течение 15 дней, и только в < 2 % циклов для его нормализации нужно было больше чем 25 дни. Повышение уровней АЛТ и ACT не мало кумулятивный характер, однако наблюдалась тенденция к менее тяжелым повышениям в течение времени.

Гипербилирубинемия

Максимальное повышение билирубина достигалось приблизительно через неделю после начала повышения уровня билирубина и нормализовалось через две недели от начала повышения.

Клинические проявления тяжелого поражения печенки и симптомов, которые включали желтуху
гепатомегалию и боль в участке печенки, наблюдались редко и не превышали 1 % случая.
Летальность больных через поражение печенки не превышала 1 % для обоих режимов лечения.

Другие нежелательные реакции

Повышение уровня креатинфосфокинази и рабдомиолиз

Повышение уровня креатинфосфокинази любой степени наблюдалось в 23-26 % пациентов для обоих режимов. О случаях повышения уровня креатинфосфокинази в сочетании с рабдомиолизом сообщалось в менее 1 % пациента.

Аллопеция

Аллопеция наблюдалась приблизительно у 3 % пациентов, которые получали Йонделіс в качестве монотерапии, большинство случаев были И степени тяжести.

Печеночная недостаточность

При лечении трабектедином были зарегистрированы жидкие случаи возникновения печеночной недостаточности(включая случаи с летальным следствием) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями, в течение клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. Вероятными факторами риска в этих случаях увеличения токсичности трабектедину были: несоответствие дозирования препарата рекомендациям, возможно метаболическое взаимодействие с субстратами или ингибиторами CYP3A4, или недостаточная премедикация дексаметазоном.

Аллергические реакции

Во время клинических исследований сообщалось о случаях гиперчувствительности у 2 % пациентов как при мототерапии, так и при комбинированной терапии, большинство из этих случаев были И или ІІ степени тяжести.

В течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях возникновения реакций гиперчувствительности, ассоциируемые с применением трабектедину в качестве монотерапии или в комбинации из ПЛД, очень редко с летальными последствиями.

Транссудация препарата и некроз тканей

Во время постмаркетингового надзора были зарегистрированы несколько случаев транссудации трабектедину в месте введения со следующим некрозом тканей, лечение которого требовало хирургического вмешательства.

Септический шок

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде сообщалось о нечастых случаях возникновения септического шока у пациентов, которые получали лечение препаратом Йонделіс как в качестве мототерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С(в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения химическая и физическая стабильность препарата хранится 30 часы при
температуре, которая не превышает 25 °С. С микробиологической точки зрения раствор следует разводить и использовать немедленно. В ином случае срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 часы при хранении при температуре от 2 °С до 8 °С, если растворения не происходило в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Упаковка.

По 1 мг трабектедину в флаконе из стекла, емкостью 25 мл, закупоренный пробкой из бромбутилового каучука, одноразовой алюминиевой обкаткой и пластиковой крышкой розового цвета.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия/

Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium.

Местонахождение.

Турнхоутсевег 30, В- 2340 Беерсе, Бельгия/

Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Belgium.