Анжелик

Инструкция по применению

АНЖЕЛІК

(ANGELIQ®)

Состав

действующие вещества: эстрадиол, дроспиренон; 1 таблетка содержит эстрадиолу(в виде эстрадиола гемигидрату) 1,0 мг и дроспиренону 2,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований, повидон 25 000, магнию стеарат, гидроксипропилметилцелюлоза, макрогол 6 000, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, умеренно красного цвета таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением "DL" в правильном шестиугольнике с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны половых желез. Естроген-гестагенні комбинации.

Код АТХ G03F A17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол.

Анжелік содержит синтетический 17 β-естрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичный эстрадиолу, который производится в организме человека. Он компенсирует уменьшение продукции эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Естрогени предупреждают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспіренон.

Дроспіренон есть синтетическим прогестогеном.

Поскольку естрогени провоцируют рост эндометрия, монотерапия естрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительно прогестогену снижает, но не исключает полностью, вызванный естрогенами, риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Дроспіренон обнаруживает антагонистичную активность относительно альдостерону. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижения экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не показал эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Даны, полученные в ходе клинических исследований.

· Снижение симптомов дефицита естрогенив и улучшение профиля кровотечений.

В течение нескольких первых недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальних симптомов. Аменорея наблюдалась у 73 % женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальноподібні кровотечения та/або кровомазання встречались в 59 % женщин в течение первых трех месяцев терапии и в 27 % женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

· Предупреждение остеопороза.

Дефицит естрогенив во время менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы. Влияние естрогенив на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии(ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, которые не проходили лечения.

Результаты исследования WHI и данные целевого анализа других исследований показывают, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин, самостоятельно или в комбинации из прогестогеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, хребта и других переломов ассоциируемых с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани та/або имеющимся остеопорозом, однако данные, что подтверждают указанный факт, ограниченные.

Через 2 годы терапии препаратом Анжелік увеличения минеральной плотности костей бедра представляло 3,96 +/- 3,15 % (в среднем +/ - стандартное отклонение) у больных остеопорозом и 2,78 +/- 1,89 % (в среднем +/ - стандартное отклонение) у лиц, которые не страдают на остеопороз. Количество женщин, в которых во время лечения отмечали сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра представляла 94,4 % у больных остеопорозом и 96,4 % у пациенток, которые не имеют остеопороза.

Установлено также влияние препарата Анжелік на минеральную плотность костей поясничного отдела хребта. Увеличение плотности через 2 годы терапии представляло 5,61 +/- 3,34 % (среднее значение +/ - стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92+/- 3,02 % (среднее значение +/ - стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела хребта в 100 % женщин, которые страдают на остеопороз, и в 96,4 % женщин без остеопороза.

· Антимінералокортикоїдна активность.

Дроспіренон делает конкурирующее антагонистичное действие к альдостерону, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, больных артериальной гипертензией. При проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальному периоде, которые получали Анжелік(n=3D123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастоличного давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжет, сравнительно с исходными показателями: - 12/-9 мм рт.ст., в том числе с учетом плацебо-эффекта:
- 3/-4 мм.рт.ст.; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления сравнительно с начальными показателями: - 5/-3 мм.рт.ст., в том числе с учетом плацебо-эффекта: - 3/-2 мм рт.ст.).

Анжелік не применяют для лечения артериальную гипертензию. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика.

· Дроспіренон.

Абсорбция. После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 час после одноразового перорального применения препарата Анжелік и представляет 21,9 нг/мл. При многократном приложении - максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается ориентировочно через 10 дни. Биодоступность представляет 76-85 % и не зависит от того, или принимается препарат вместе с едой, или натощак.

Распределение. После перорального приложения концентрация дроспиренону в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения длительностью приблизительно 35-39 часы. Дроспіренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, который связывает половые стероиды(ГЗСС) и с глобулином, который связывает кортикоиди(ГЗК). В виде свободного стероиду в сыворотке присутствующие только 3-5 % от общей концентрации дроспиренону. Средний мнимый объем распределения дроспиренону представляет
3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизуеться. Основными метаболитами в плазме есть кислотная форма дроспиренону, что получается в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что образуется путем возобновления со следующим сульфатированием. Эти два основных метаболита является фармакологически неактивными. Дроспіренон также подлежит окиснювальному метаболизму, который катализируется цитохромом Р450 3А4.

Выведение. Полный клиренс дроспиренону из сыворотки крови представляет 1,2-1,5 мл/хв/кг с индивидуальными изменениями этого показателя на уровне около 25 %. Лишь очень незначительные количества дроспиренону екскретуються в неизмененном виде. Метаболіти дроспиренону выводятся с фекалиями и мочой в соотношении приблизительно 1,2: 1,4. Период полувыведения метаболитив с мочой и фекалиями - приблизительно 40 часы.

Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дни ежедневного перорального приема препарата Анжелік. Как следствие соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования, концентрация дроспиренону в сыворотке крови кумулювала приблизительно в 2-3 разы. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренону в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения препарата Анжелік. Фармакокінетичні свойства дроспиренону при применении препарата в дозах 1-4 мг пропорциональные к дозе.

· Эстрадиол.

Абсорбция. После перорального приложения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого пассажа через печенку эстрадиол значительно метаболизуеться, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приложения приблизительно до 5 % полученной дозы. Максимальная концентрация, приблизительно 22 пг/мл, достигалась где-то через
6-8 часы после одноразового перорального применения препарата Анжелік. На биодоступность эстрадиола прием еды не влияет в сравнении с применением натощак.

Распределение. После перорального применения препарата Анжелік в течение 24-часового интервала между получением доз препарата наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Через большой объем циркулирующих сульфатов и глюкуронидив эстрогена с одной стороны и ентеропечинкову рециркуляцию - из другого конечный период полувыведения эстрадиола является составленным параметром, который зависит от всех отмеченных процессов и длится приблизительно 13-20 часы после перорального приложения.

Эстрадиол неспецифический связывается с сывороточным альбумином и специфически - с глобулином, который связывает половые стероиды(ГЗСС). В виде свободного стероиду циркулирует лишь 1-2 % эстрадиолу, 40-45 % связано из ГЗСС. Мнимый объем распределения эстрадиола после одноразового внутривенного приложения представляет приблизительно 1 л/кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизуеться, при этом, кроме эстрона и эстрона сульфата, образуется большое количество других метаболитив и конъюгатив. Как фармакологически активные метаболити эстрадиолу известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме определялся только эстрон. Содержимое эстрона в сыворотке крови приблизительно в 6 разы превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатив эстрона в сыворотке приблизительно в 26 разы выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение. Метаболический клиренс представляет приблизительно 30 мл/хв/кг. Метаболіти эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, которое представляет приблизительно 1 день.

Равновесная концентрация. После ежедневного перорального применения препарата Анжелік равновесная концентрация эстрадиола достигается приблизительно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке кумулюе приблизительно в 2 разы. При пероральном приложении эстрадиол индуктирует образование ГЗСС, которое влияет на распределение в части сывороточных белков, в результате чего возникает увеличения ГЗСС-зв'язаної фракции и уменьшения связанной с альбумином и несвязанной фракции, которая указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелік. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20-43 пг/мл после приема препарата Анжелік. Фармакокінетичні свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг.

Особенные категории больных.

- Печеночная недостаточность.

Оценку фармакокинетичних свойств одноразовой пероральной дозы 3 мг дроспиренону в комбинации из 1 мг эстрадиола проводили в 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза относительно курения. Средние сывороточные показатели концентрация-время для дроспиренону оказались аналогичными в обеих группах женщин во время фаз абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Сmax и tmax, что позволяет допустить, что поражение печенки не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, сравнительно со здоровым женщинами без поражения печенки, средний конечный период полувыведения был почти у 1,8 раза более длительным, а мнимый общий клиренс(CL/f) при пероральном приложении снижался на около 50 %.

- Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетични свойстве дроспиренону(3 мг ежедневно в течение 14 суток) исследовалось на пациентках с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина
> 80 мл/хв) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренону в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) сывороточные концентрации дроспиренону были в среднем на 37 % выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренону(0-24 часы) относительно к клиренсу креатинина выявленный рост на 3,5 % с уменьшением на 10 мл/хв клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является таким, которое имеет клиническую значимость.

Доклинические данные из безопасности.

Исследование на животных с применением эстрадиола и дроспиренону показали ожидаемый эстрогенный и гестагенний эффекты. Данные доклинических исследований, которые бы дополняли информацию, которая уже отмечена в других пунктах данной инструкции для медицинского применения препарата Анжелік, отсутствующие.

Клинические характеристики

Показание

Заместительная гормональная терапия(ЗГТ) при симптомах дефицита естрогенив у женщин постменопаузального периода свыше 1 года после наступления менопаузы.

Предупреждение остеопороза у женщин постменопаузального периода, которые входят в группу повышенного риска развития переломов костей и имеют непереносимость других лекарственных средств, которые применяют для профилактики остеопороза, или которым противопоказаны такие средства(см. раздел "Особенности применения").

Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказание

· Генитальные кровотечения незъясованой этиологии.

· Рак молочной железы, подозрение на него, или наличие указанной патологии в анамнезе.

· Естроген-залежні злокачественные опухоли или подозрение на них(например, рак эндометрия).

· Нелеченая гиперплазия эндометрия.

· Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе(тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

· Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или перенесена недавно(например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).

· Высокий риск венозного или артериального тромбоза.

· Острое заболевание печенки или болезни печенки в анамнезе пока показатели функции печенки не вернутся к нормальным значениям.

· Тяжелое заболевание печенки.

· Имеются на данный момент или в анамнезе опухоли печенки(доброкачественные или злокачественные).

· Склонность к развитию тромбозов(например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбину, см. раздел "Особенности применения").

· Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность.

· Недостаточность наднирникових желез.

· Известные анафилактические реакции, отек Квінке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

· Порфирия.

· Тяжелая гипертриглицеридемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Примечание: следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелік.

Вещества, которые увеличивают клиренс половых гормонов(уменьшают эффективность путем индукции ферментов), :

Метаболизм естрогенив и прогестогенив может быть усилен одновременным применением веществ, которые индуктируют ферменты, особенно ферменты цитохрома 450, такие как антиконвульсанти(например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства(например рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum Perforatum).

Клинически увеличение метаболизма естрогенив и прогестогенив может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. Потом отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Вещества с переменным влиянием на клиренс половых гормонов :

При сопутствующем приложении из ЗГТ, большинство ингибиторов ВИЧ протеаз и ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, включая комбинации с ингибиторами ВГС, может привести к увеличению или уменьшению концентраций естрогенив, или прогестинив, или обоих веществ в плазме крови. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций, следует ознакомиться с информацией относительно медицинского применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, который принимается одновременно.

Вещества, которые уменьшают клиренс половых гормонов(ингибиторы ферментов), :

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3 A4, такие как противогрибковые препараты группы азола(например флуконазол итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды(например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут приводить к увеличению плазменных концентраций естрогенив, или прогестинив, или обоих веществ. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренон(3 мг/день) /эстрадиол(1,5 г/день) одновременное применение мощных ингибиторов CYP3 A4 кетоконазолу в течение 10 дней привело к увеличению AUC(0-24 часы) дроспиренону в 2,30 разы(90 % СИ: 2,08, 2,54). Никаких изменений не наблюдалось для эстрадиола, также AUC(0-24 часы) его менее сильного метаболита естрона увеличилось в 1,39 разы(90 % СИ: 1,27, 1,52).

Влияние препарата Анжелік на другие лекарственные средства

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4.

На основании результатов исследования взаимодействия in vivo, что было проведено при участии здоровых добровольцев-женщин, которые получали дроспиренон в установленных дозах по 3 мг на сутки с применением омепразолу, симвастатину или мидазоламу как субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренону с другими лекарственными средствами, метаболизм которых есть цитохром-Р450-залежним, выглядит маловероятным.

Маловероятно, что комбинированное применение препарата Анжелік и НПЗП(нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов АПФ/антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако, одновременное приложение этих трех типов препаратов может обусловить небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии препаратом Анжелік может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Злоупотребление алкоголем в течение ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторные исследования.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печенки, щитообразной железы, наднирникив, нырок, уровень белков(транспортеров), например, половой гормон, который связывает глобулины, липиды/фракции липопротеина, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормативных значений. Дроспіренон вызывает повышение активности ренину плазмы крови и альдостерону плазмы крови, что вызвано его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применения ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, которые ухудшают качество жизни. Во всех случаях необходимо по крайней мере 1 раз в году проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ только, если польза превышает риски.

Даны о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, является ограниченными. Однако, из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношения польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у более старых женщин.

Медицинское обследование/дальнейшее наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует обстоятельно выучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальне обследование(включая обследование органов таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказание(раздел "Противопоказания") и предостережение(раздел "Побочные реакции"), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщинам необходимо сообщить о том, относительно каких изменений в молочных железах они должны информировать своего врача или медицинской сестры. Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям.

Заболевания, которые нуждаются надзора.

Если любое из отмеченных ниже заболеваний имеется на данный момент, имело место в анамнезе та/або наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным надзором. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их ход может ухудшаться во время терапии препаратом Анжелік. В частности имеются в виду :

• леймиома(миома матки) или эндометриоз;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений(см. дальше);
• наличие факторов риска развития естроген-залежних опухолей, например 1-я степень наследственной склонности к раку молочных желез;
• артериальная гипертензия;
• заболевание печенки(например, гепатоаденома);
• сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;
• жовчекамъяна болезнь;
• мигрень или(сильный) головная боль;
• системная красная волчанка(СЧВ);
• гиперплазия эндометрия в анамнезе(см. дальше);
• эпилепсия;
• астма;

· отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии отмеченных ниже состояний и заболеваний :

- желтухи или ухудшения функции печенки;

- при существенном повышении артериального давления;

- первому появлению мигренеподибного головной боли;

- в случае беременности;

- холестатический зуд, который возник впервые или во время беременности, или после использования половых стероидов;

- симптомы или подозрение тромбоза.

Заболевание желчного пузыря.

Естрогени увеличивают литогеннисть желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии естрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с неудаленной маткой длительная монотерапия естрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмеченное увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, которые принимали естрогени в виде монотерапии в зависимости от длительности лечения и дозы естрогенив, в 2-12 разы превышает такой риск у женщин, которые не получали естрогени(см. раздел "Побочные реакции"). После прекращения лечения повышенный риск может храниться в течение по меньшей мере 10 годы.

Включение прогестагенив в схему лечения циклический в течение по крайней мере 12 дни на месяц(28-дневной цикл) или постоянная комбинированная терапия естрогенами-прогестагеноми позволяет предупредить повышение рисков, связанных с применением гормонозамисной монотерапии естрогенами у женщин с неудаленной маткой.

Менструальноподібні кровотечения и кровомазання могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают спустя некоторое время от начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия.

Рак молочной железы.

Обобщенные данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, которые получают комбинированную естроген-прогестагенову и, вероятно, только естрогенову ЗГТ, что зависит от длительности ЗГТ.

Результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования "Инициативы ради здоровья женщин"(Women's Health Initiative study - WHI) и эпидемиологических исследований оказались единодушными относительно подтверждения роста риска возникновения рака молочных желез у женщин, которые получают комбинированную естроген-прогестагенову ЗГТ. Данный факт становится очевидным приблизительно через 3 годы терапии(см. раздел "Побочные реакции"), но возвращается до исходного уровня в течение следующих(не больше 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная естроген-прогестагенова терапия, повышает плотность снимков при мамографичних исследованиях, что может негативно повлиять на радиологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ, связанная с повышением риска развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ) в 1,3-3 разы, то есть тромбозу глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Достоверность возникновения упомянутых явлений является больше в течение первого года проведения ЗГТ, чем в течение следующих лет(см. раздел "Побочные реакции").

Общепризнанными факторами риска развития ВТЕ являются применение естрогенив, пожилой возраст, большие хирургические вмешательства, ожирения пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе(ІМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, СЧВ и рак. Единственной точки зрения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ на данный момент нет.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЕ и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказанная этой группе пациенток(см. раздел "Противопоказания").

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЕ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недели до вмешательства. Лечение можно начинать заново только после полного возобновления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЕ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательным образом обсудив ограниченность данных, которые будут получены(во время скрининга может быть выявлена только часть тромбофиличних расстройств). В случае выявления определенного варианта склонности к развитию тромбозов, что также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым(например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательным образом взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии(например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца(ІХС).

Получены в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта относительно развития инфаркта миокарда у женщин с имеющейся ІХС или без нее, которые получали комбинированную естроген-прогестагенову ЗГТ или монотерапию естрогенами. Относительный риск возникновения ІХС на фоне применения комбинированной естроген-прогестагеновой ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ІХС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ІХС, предопределенных применением естрогенив и прогестагенив, очень небольшая у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет расти в более старшем возрасте.

Ишемический инсульт.

Комбинированную естроген-прогестагенову терапию и монотерапию естрогенами связывают с увеличением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом или со временем, что миновал после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которые применяют ЗГТ с возрастом будет расти(см. раздел "Побочные реакции").

Рак яичников.

Рак яичников встречается намного реже, чем рак молочных желез.

Эпидемиологические данные крупномасштабного анализа цели допускают кое-что/незначительно повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые применяют монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится выраженнее в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторое время после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследование WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связанным с аналогичным или немного более низким риском(см. раздел "Побочные реакции").

Опухоли печенки.

В одиночных случаях после применения гормональных препаратов(например, для ЗГТ), наблюдались доброкачественные(реже злокачественные) опухоли печенки. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, которые угрожали жизни.

Другие состояния.

Естрогени могут вызывать задержку жидкости, потому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются тщательного надзора.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются особенного наблюдения. В подобных случаях применения ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, который угрожает риском развития панкреатита.

Естрогени увеличивают уровень тироксинзвъязуючего глобулина(ТЗГ), который приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется за уровнем йода, связанного с белком, уровнем Т4(измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3(измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Увлечение Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТЗГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке - кортикостероид-звъязуючего глобулину и глобулину, который связывает половые гормоны, - могут расти, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти концентрации других белков плазмы(ангиотензиногену/субстрата ренину, альфа- I- антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии естрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновий компонент препарата Анжелік является антагонистом альдостерону, что проявляет незначительное калийзберигаючий влияние. В большинстве случаев повышения уровня калия в сыворотке крови является маловероятным. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийзберигаючих препаратов(например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ или НПЗП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови во время приема дроспиренону. Поэтому в течение первого месяца лечения, а особенно во время сопутствующей терапии калийзберигаючими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у больных с почечной недостаточностью, в которых к началу лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхнем пределе нормы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения препаратом Анжелік может отмечаться снижение артериального давления, предопределенное антагонистичной активностью дроспиренону относительно к альдостерону(см. раздел "Фармакодинамика"). Анжелік не применяют для лечения артериальную гипертензию. Женщины, которые страдают на артериальную гипертензию, должны получать лечение согласно соответствующему протоколу терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин из хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазми, стоит избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Каждая таблетка Анжелік содержит 46 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, которые находятся на безлактозной диете, должны брать к сведению указанное количество лактозы.

Нетяжелые нарушения функции печенки, включая гипербилирубинемию(например, синдром Дубіна-Джонсона, Ротора), нуждаются тщательного контроля; также необходимым является периодический мониторинг показателей функции печенки. В случае патологических изменений показателей функции печенки, применения ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты из пролактиномой нуждаются тщательное медицинское наблюдение(включая периодическое определение уровня пролактину).

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут провоцировать или ухудшать симптомы ангионабряку.

Назначение естрогенив может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применения препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция крови.

Терапия естрогенами должна применяться с осторожностью у женщин из гипопаратиреоидизмом, поскольку у них может развиться естроген-индукована гипокальциемия.

Сообщали о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, которые получали естрогени. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, внезапного развития проптозу, диплопии или мигрени, необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки, необходимо прекратить прием естрогенив.

Как антагонист альдостерону, дроспиренон может увеличивать достоверность гипонатриемии у пациентов высокой группы риска.

Сывороточные концентрации фоликулостимулюючего гормона и эстрадиола не были показательными в ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Анжелік противопоказанный для применения беременным женщинам. Если беременность наступила во время применения препарата Анжелік, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренону на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата в течение беременности и лактации(репродуктивную токсичность(см. раздел "Фармакологические свойства")). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся на данное время результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагену при их случайном приложении во время беременности.

Кормление груддю

Анжелік противопоказанный женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Анжелік не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Если ЗГТ было назначено впервые или имеет место переход на Анжелік из комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, то прием таблеток Анжелік можно начать в любое время. Если имеет место переход на Анжелік из циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения препарата Анжелік.

Дозирование.

По 1 таблетке на сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневной курс лечения.

Способ применения.

Таблетку принимать не розжовуючи, запивая небольшим количеством жидкости. Лечения проводят непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинают сразу после окончания предыдущей упаковки, без любых интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время. Если есть опоздание в принятии дежурной таблетки, следует принять ее как можно быстрее. Если дежурная таблетка не была принята в течение больше чем 24 часов не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальних симптомов применяется наименьшая эффективная доза.

Для начала и продолжение терапии постменопаузальних симптомов используется наименьшая эффективная доза в течение кратчайшего срока(см. также раздел "Особенности применения").

Дополнительная информация относительно особенных категорий пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, которые свидетельствуют о потребности в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. При применении у женщин возрастом 65 годы или старше см. раздел "Особенности применения".

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится(см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Анжелік противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается кое-что увеличенная экспозиция дроспиренону, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения(см. раздел "Фармакокинетика"). Применение препарата Анжелік противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени(см. раздел "Противопоказания").

Деть

Препарат Анжелік не показной для применения детям и подросткам.

Передозировка

В клинических исследованиях, которые проводились при участии добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренону. Выходя из общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, установлено, что передозировка может повлечь тошноту, блюет и влагалищные кровотечения у девушек и некоторых женщин. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением препарата Анжелік, подытожена в таблице ниже в соответствии с классификацией Класс Систем Органов MedDRA(MedDRA SOC). Информация о побочных реакциях собрана в ходе 7 клинических исследований фазы ІІІ(N=3D2424 женщин) и считается такой, которая имеет по крайней мере потенциальную причинную связь с применением препарата Анжелік(эстрадиол 1 мг/дроспиренон дозы 0,5, 1, 2 или 3 мг).

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при применении препарата Анжелік, были боль в молочных железах(> 10 %) и в течение первых месяцев терапии - кровотечения и кровомазання(> 10 %), что обычно исчезали по мере продолжения лечения(см. раздел "Фармакологические свойства"). Частота кровотечений снижается по мере увеличения длительности терапии.

Для описания отдельной побочной реакции, ее синонимов или сопутствующих состояний применяют наиболее приемлемый термин MedDRA

Дополнительная информация относительно отдельных групп пациенток.

Указаны ниже побочные реакции рассматриваются как таковые, что наименее достоверно связаны с применением препарата Анжелік, были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, которые страдают на артериальную гипертензию.

Расстройства питания и обмена веществ.

Гиперкалиемия.

Сердечные расстройства.

Сердечная недостаточность, трепетание передсердь, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторные исследования.

Повышение уровня альдостерону в крови.

На фоне проведения ЗГТ отмечались также следующие побочные реакции: узелковая эритема; мультиформна эритема; хлоазма; геморрагический дерматит.

Риск развития рака молочных желез.

У женщин, которые получают комбинированную естроген-прогестагенову терапию длительностью больше
5 годы, сообщалось о повышении до 2 раз риска возникновения рака молочных желез.

Увеличение риска среди пациенток, которым проводят монотерапию естрогенами, являются значительно ниже, чем у больных, которые получают естроген-прогестагенови комбинации. Степень риска зависит от длительности применения(см. раздел "Особенности применения"). Ниже приведенные результаты наибольшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования(исследование WHI) и наибольшего эпидемиологического исследования(MWS).

Исследование "Миллион женщин"(Million Women Study) - оценка дополнительного риска развития рака молочных желез через 5 годы применения.

a Исходя из базовых показателей заболеваемости в развитых странах.

b Общий коэффициент риска. Коэффициент риска является неустановившимся показателем и будет увеличиваться по мере продолжения срока применения.

Примечание: Поскольку базовые показатели заболеваемости на рак молочных желез отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости на рак молочных желез отличается в каждой стране ЕС пропорционально.

Исследование WHI(США) - дополнительный риск развития рака молочных желез через 5 годы применения

a Исследование WHI с участием женщин из гистеректомиею в анамнезе, в котором не было отмечено увеличение риска возникновения рака молочных желез.

b При сужении диапазона анализа к женщинам, которые не получали ЗГТ к участию в исследовании, не было выявлено очевидного увеличения риска в течение первых 5 годы лечение; через 5 годы риск был несколько выше, чем у женщин, которые не получали указанную терапию.

Риск рака эндометрия.

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой.

Риск рака эндометрия представляет около 5 случаев на каждые 1000 женщины с сохраненной маткой, которые не принимают ЗГТ. Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ только естрогенами через увеличение риска развития рака эндометрия(см. раздел "Особенности применения"). В ходе эпидемиологических исследований показано, что в зависимости от длительности монотерапии и доз естрогенив, показатели риска развития рака эндометрию изменялись от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Применение прогестагенив в течение по крайней мере 12 дни на цикл дополнительно к естрогенив может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования "Миллион женщин" применения в течение 5 лет комбинированной(последовательной или постоянной) ЗГТ не привело к повышению риска рака эндометрию(относительный риск 1,0(0,8-1,2)).

Рак яичников.

Длительное применение монотерапии естрогенами и комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном ассоциируется с незначительным увеличением риска возникновения рака яичников(см. раздел "Особенности применения").

Цель-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые применяют ЗГТ в сравнении с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ(ВР 1.43, 95 % ДІ 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяют ЗГТ в течение 5 лет, эти результаты наблюдаются с частотой один дополнительный случай на 2000. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ около 2 женщин на 2000 будут иметь диагноз рак яичников в течение периода 5 годы.

Риск венозной тромбоэмболии.

ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3-3 разы относительного риска развития венозной тромбоэмболии(ВТЕ), то есть тромбозу глубоких вен или легочной тромбоэмболии. Достоверность возникновения таких явлений является выше в течение первого года применения ЗГТ(см. раздел "Особенности применения"). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI - дополнительный риск ВТЕ за 5 годы применения ЗГТ

Риск ишемической болезни сердца.

У женщин в возрасте от 60 лет, которые применяют комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном, наблюдается незначительное повышение риска развития ишемической болезни сердца(см. раздел "Особенности применения").

Риск ишемического инсульта.

Применение только эстрогена и естроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не растет на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск является существенно зависимым от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, будет расти с возрастом(см. раздел "Особенности применения").

Объединены данные исследований WHI - дополнительный риск развития ишемического инсульта за 5 годы применения ЗГТ.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением терапии естрогенами/прогестагенами, :

- заболевание желчного пузыря;

- расстройства со стороны кожи и подкожной основы(хлоазма, мультиформна эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура);

- возможно, деменция в возрасте свыше 65 лет(см. раздел "Особенности применения").

Также могут наблюдаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печенки; нарушение функции печенки; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха та/або зуд, связанный с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; отек Квінке, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в периоде постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности. 5 годы.

Не применять препарат по завершению срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 28 таблетки, покрытых оболочкой, в блистере с календарной шкалой в бумажном мешочке, в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ, Германия / Bayer AG, Germany.

Местонахождения производителей и их адрес места осуществления деятельности

13353, Берлин, Мюллєрштрассе 178, Германия / 13353, Berlin, Mullerstrasse 178, Germany.