Адемпас®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АДЕМПАС®

(ADEMPAS®)

Состав

действующее вещество: риоцигуат;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 0,5 мг риоцигуату;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1,0 мг риоцигуату;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1,5 мг риоцигуату;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,0 мг риоцигуату;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг риоцигуату;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромелоза, лактозы моногидрат, магнию стеарат, натрию лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, пропиленгликоль, титану диоксид(Е 171) или железа оксид красен(Е 172) или железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 0,5 мг, : круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета с тиснением в виде "Байєрівського креста" с одной стороны и тиснением "R" и "0, 5" - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 1 мг, : круглые двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета с тиснением в виде "Байєрівського креста" с одной стороны и тиснением "R" и "1" - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 1,5 мг, : круглые двояковыпуклые таблетки желто-оранжевого цвета с тиснением в виде "Байєрівського креста" с одной стороны и тиснением "R" и "1, 5" - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 2 мг, : круглые двояковыпуклые таблетки бледно-оранжевого цвета с тиснением в виде "Байєрівського креста" с одной стороны и тиснением "R" и "2" - с другой стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 2,5 мг, : круглые двояковыпуклые таблетки краснее-оранжевого цвета с тиснением в виде "Байєрівського креста" с одной стороны и тиснением "R" и "2, 5" - с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии.

Код АТХ C02KX05

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ріоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклази(рГЦ) - ферменту, который присутствующий в сердце, легких и является рецептором оксида азота(NO).

При связывании NO из рГЦ под действием фермента происходит усиление синтеза сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регулировании сосудистого тонуса, процессов пролиферации, фиброза и воспаления.

Легочная гипертензия связана с дисфункцией эндотелия, ухудшением синтеза оксида азота и недостаточной активацией цепи NO - рГЦ - цГМФ.

Ріоцигуат имеет двойной механизм действия : повышает чувствительность рГЦ до эндогенного NO, стабилизируя его связывание из рГЦ, а также напрямую стимулирует рГЦ через другой активный центр, независимо от NO.

Ріоцигуат стимулирует путь NO - рГЦ - цГМФ, что приводит к увеличению выработки цГМФ.

Фармакодинамічна действие. Ріоцигуат стимулирует путь NO - рГЦ - цГМФ, в результате чего происходит существенное улучшение гемодинамики легочных сосудов и увеличения толерантности к физической нагрузке у пациентов.

Существует прямая взаимосвязь между концентрацией риоцигуату в плазме и гемодинамическими параметрами, такими как общее периферическое сосудистое сопротивление, систолическое давление крови, легочное сосудистое сопротивление и объемная скорость кровотока сердца.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы ІІІ(CHEST‑1) при участии 261 взрослого пациента с неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией(ХТЕЛГ) (72 %) или стойкой/ рецидивирующей ХТЕЛГ после легочной эндартерэктомии(28 %). В течение первых 8 недели проводили титрование риоцигуату 1 раз на 2 недели, исходя из показателей систолического артериального давления и симптомов гипотензии, к достижению оптимальной индивидуальной дозы(в диапазоне от 0,5 мг до 2,5 мг 3 разы на сутки) с применением этой дозы на протяжении следующих 8 недели. Первичной конечной точкой исследования были изменения пройденной дистанции в тести шестиминутной поступи(ТШХ) за период, начиная с выходного до последнего визита(неделя 16), сравнительно с результатами для группы плацебо.

На момент последнего визита увеличения дистанции в ТШХ(сравнительно с плацебо) в группе, которая получала риоцигуат, представляло 46 м(95 % доверительный интервал(ДІ) : от 25 м до 67 м; p<0,0001).

В основных исследуемых подгруппах были получены нижеозначенные результаты (статистический анализ всех рандомизированных пациентов ((ITT- анализ), см. таблицу 1).

Таблица 1

Влияние риоцигуату на показатели ТШХ в ходе исследования CHEST‑1 по данным последнего визита

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты отвечали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров.

Таблица 2

Влияние риоцигуату на PVR, NT‑proBNP и функциональный класс за ВОЗ, отмеченный во время последнего визита в исследовании CHEST‑1

PVR - легочное сосудистое сопротивление.

NT - proBNP - N- терминальный прогормон мозгового натрийуретичного пептида.

Частота побочных реакций, через которые пациенты были исключены из участия в исследовании, была одинаковой в обеих подгруппах (риоцигуат, индивидуальное титрование дозы (IDT) 1,0-2,5 мг
- 2,9 %; плацебо - 2,3 %).

Длительная терапия. В открытом расширенном исследовании(CHEST - 2) участвовали 237 пациенты, которые прошли исследование CHEST, - 1. В ходе исследования CHEST - 2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуату, что представляла до 2,5 мг 3 разы на сутки.

Средний прирост(начиная с исходного визита и до 12 недели(последнее обследование проведено до 12 недели) исследования CHEST - 2(28 недели исследование CHEST - 1 плюс CHEST - 2)) представлял 57 м в группе, которая получала раньше риоцигуат 1,0 - 2,5 мг, и 43 м в плацебо-группе. Улучшения в ТШХ хранились в течение 2 лет в исследовании CHEST - 2. Средний прирост начиная с исходного уровня для общей популяции(N=3D237) представлял 57 м в течение 6 месяцев(n=3D218), 51 м в течение 9 месяцев(n=3D219), 52 м в течение 12 месяцев(n=3D209) и 48 м в течение 24 месяцев(n=3D193).

Достоверность выживания в течение 1 года представляла 97 %, в течение 2 лет - 93 % и в течение 3 лет - 89 %. Выживания среди пациентов, которые на момент начала исследования принадлежали к ІІ функционального класса за ВОЗ, составило соответственно 97 %, 94 % и 90 % в течение 1, 2 и 3 годов, а среди пациентов ІІІ функционального класса за ВОЗ - соответственно 97 %, 93 % и 88 %.

Эффективность у пациентов из ЛАГ. Было проведено рандомизированное международное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы ІІІ PATENT‑1 при участии 443 взрослых пациентов из ЛАГ, которые были разделены таким образом: индивидуальное титрование дозы риоцигуату до 2,5 мг 3 разы на сутки(n=3D254), плацебо-группа(n=3D126), титрование с ограничением максимальной дозы риоцигуату до 1,5 мг(группа с применением исследовательской дозы, полный статистический анализ не проводили(CT)) (n=3D63). Из всех пациентов, которые вошли в исследование, 50 % не получали предыдущего лечения, 43% получали ранее лечения антагонистами рецепторов эндотелина, 7 % - аналогами простациклина (ингаляционно (илопрост), перорально (берапрост) или подкожно (трепростинил); также установлено, что идиопатическую или наследственную форму ЛАГ имели 63,4 % пациенты, включенные в исследование, ЛАГ, связанную с заболеваниями соединительной ткани, -
25,1 % и врожденные пороки сердца - 7,9 %. В течение первых 8 недели 1 раз на 2 недели проводили титрование риоцигуату, исходя из показателей систолического артериального давления пациента и симптомов гипотензии, к определению оптимальной индивидуальной дозы (диапазон - от 0,5 мг к
2,5 мг 3 разы на сутки) с дальнейшим применением этой дозы в течение следующих 4 недель. Первичной конечной точкой исследования были плацебо-кореговани изменения пройденной дистанции в ТШХ, отмеченные во время последнего визита(12-ю неделю).

На момент последнего визита увеличения дистанции в ТШХ на фоне индивидуального титрования дозы(IDT) представляло 36 м(95% ДI : от 20 м до 52 м; p<0,0001) в отличие от данных в группе плацебо. У пациентов, которые не получали предыдущее лечение(n=3D189), дистанция увеличилась на
38 м, а у больных, которые получали предыдущую терапию(n=3D191), - на 36 м((ITT- анализ)см. таблицу 3). В ходе дальнейшего експлоративного анализа в подгруппах был выявлен лечебный эффект, который характеризовался увеличением дистанции на 26 м(95% ДІ : от 5 м до 46 м) у пациентов, которые раньше получали лечение антагонистами рецепторов эндотелина(n=3D167), и 101 м(95% ДІ : от 27 м до 176 м) у пациентов, которые получали предыдущее лечение аналогами простациклина(n=3D27).

Таблица 3

Влияние риоцигуату на показатели ТШХ в исследовании PATENT‑1 по данным последнего визита

Увеличение толерантности к физической нагрузке сопровождалось улучшением значительного количества показателей клинически значимых вторичных конечных точек. Эти результаты отвечали определенному в исследовании улучшению дополнительных гемодинамических параметров(см. таблицу 4).

Таблица 4

Влияние риоцигуату на PVR, NT‑proBNP отмечен во время последнего визита в исследовании PATENT‑1

У пациентов, которые получали риоцигуат, наблюдали значительно более позднее наступление клинического ухудшения сравнительно с больными группы плацебо(p=3D0,0046; стратифицированный логранговий тест) (см. таблицу 5).

Таблица 5

Влияние риоцигуату на явления клинического ухудшения в поступи исследовании PATENT - 1

У пациентов, которые получали лечение риоцигуатом, отмечено значительное улучшение результатов за шкалой оценки одышки за Долгом CR 10(изменение среднего значения сравнительно с исходным уровнем(СВ) : риоцигуат - 0,4(2), плацебо - 0,1(2); p =3D 0,0022).

Побочные реакции, которые стали причиной прекращения участия в исследовании, встречались реже в обеих группах, которые получали риоцигуат, чем в группе плацебо(риоцигуат IDT 1,0 - 2,5 мг, 3,1 %; риоцигуат CT 1,6 %; плацебо, 7,1 %).

Длительное лечение. В открытом расширенном исследовании PATENT‑2 участвовали 396 пациенты, которые прошли исследование PATENT‑1. В ходе исследования PATENT - 2 все пациенты получали индивидуально подобранную дозу риоцигуату до 2,5 мг 3 разы на сутки. Средний прирост в ТШХ(начиная с исходного визита и до 12 недели(последнее обследование проведено до 12 недели) исследования PATENT - 2(24 недели исследование PATENT - 1 плюс PATENT - 2)) представлял 52 м в группе, которая получала раньше риоцигуат 1,0 - 2,5 мг, 45 м в группе плацебо, и 52 м в группе, которая раньше получала риоцигуат в дозах 1,0 - 1,5 мг. Улучшения в ТШХ хранились в течение 2 лет в исследовании PATENT - 2. Средний прирост начиная с исходного уровня для общей популяции(N=3D396) представлял 53 м в течение 6 месяцев(n=3D366), 52 м в течение 9 месяцев(n=3D354), 50 м в течение 12 месяцев(n=3D351) и 46 м в течение 24 месяцев(n=3D316).

Достоверность выживания в течение 1 года представляла 97 %, в течение 2 лет - 93 % и в течение 3 лет - 88 %. Выживаемость среди пациентов, которые на момент вступления в исследование принадлежали к ІІ функционального класса за ВОЗ, сложила соответственно 98 %, 96 % и 93 % за 1, 2 и 3 годы, а среди пациентов ІІІ функционального класса за ВОЗ - соответственно 96 %, 91 % и 84 %.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с идиопатической интерстициальной пневмонией(ЛАГ-ІІП). ІІ фаза рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования(RISE - IIP) относительно оценки эффективности и безопасности риоцигуату у пациентов с симптоматической ЛАГ-ІІП была завершена раньше через повышенный риск смертности и серьезные побочные реакции у лиц, которые получали риоцигуат, и отсутствие эффективности. В ходе основной фазы исследования больше пациенты, которые применяли риоцигуат, имело летальное следствие(11 % сравнительно с 4 %) и серьезные побочные реакции(37 % сравнительно с 23 %). При долговременном приложении больше пациентов, которые перешли с группы плацебо до группы риоцигуату(21 %) имели летальное следствие сравнительно с теми, кто продолжал принимать риоцигуат(3 %).

Поэтому риоцигуат противопоказанный для применения пациентам из ЛАГ-ІІП(см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетика.

Адсорбция. Ріоцигуат имеет высокую абсолютную биодоступность(94 %). Адсорбция риоцигуату является скорой, а максимальная концентрация(Cmax) достигается через 1-1,5 часы после приема таблетки. Употребление препарата с едой незначительно уменьшает AUC риоцигуату и снижает Cmax на 35 %.

Биодоступность(AUC и Cmax) таблеток препарата Адемпас®, что применяются перорально в измельченном виде с яблочным пюре или водой и целых таблеток сравнимая(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Связывание с белками плазмы крови у человека является высоким и представляет почти 95 %, при этом основными связывающими компонентами являются сывороточный альбумин и альфа1-кислий гликопротеин. Объем распределения является умеренным и в равновесном состоянии представляет около 30 л.

Биотрансформация. Основным путем биотрансформации риоцигуату является N- деметилювання, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5 и CYP2J2, в результате которого происходит образование главного циркулирующего активного метаболиту M 1(фармакологическая активность: от 1/10 до 1/3 риоцигуату) с дальнейшей его метаболизациею к фармакологически неактивного N- глюкурониду.

Изофермент CYP1A1 катализирует формирование основного метаболиту риоцигуату в печенке и легких, и, как известно, индуктируется полициклическими ароматическими углеводами, которые присутствующие, например, в табачном дыме.

Выведение. Выведение риоцигуату(исходного соединения и метаболитив) осуществляется как почечным путем(33-45 %), так и с желчью/калом(48-59 %). Около 4-19 % введенной дозы выводится через почки в виде неизмененного риоцигуату, 9-44 % обнаруживают в неизмененной форме в калении.

In vitro риоцигуат и его основные метаболит являются субстратами транспортных белков P - gp(Р-глікопротеїн) и BCRP(белок резистентности рака молочной железы). Учитывая системный клиренс, который представляет приблизительно 3-6 л/год, риоцигуат может быть отнесен к препаратам с низким клиренсом. Период полувыведения складывает почти 7 часы у здоровых лиц и близко 12 часы у больных пациентов.

Линейность. Ріоцигуат в дозах от 0,5 до 2,5 мг имеет линейную фармакокинетику. Коэффициент вариации(CV) экспозиции риоцигуату(AUC) на фоне всех доз представляет около 60 %.

Особенные группы

Пол. Учитывая фармакокинетични даны, отсутствуют любые значимые отличия экспозиции риоцигуату, что предопределены статью пациента.

Деть. Исследования фармакокинетики риоцигуату у детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста от 65 лет отмечали высшие концентрации в плазме крови, чем у младших пациентов, с увеличением средних значений AUC почти на 40 % преимущественно в результате снижения общего и почечного клиренса.

Межэтнические отличия. Учитывая фармакокинетични данные не выявлены никаких значимых межэтнических отличий.

Отличия, связанные с массой тела. Исходя из фармакокинетичних данных, отсутствуют любые значимые отличия в экспозиции риоцигуату, предопределенные массой тела.

Печеночная недостаточность. У пациентов с циррозом печенки(не курильщиков) и печеночной недостаточностью легкой степени(класс А за классификацией Чайлда - Пью) наблюдали увеличение среднего значения AUC риоцигуату на 35 %, сравнительно с таким у здоровых добровольцев контрольной группы, которой не выходит за пределы нормальной межиндивидуальной вариабельности. Средний показатель AUC риоцигуату у пациентов с циррозом печенки(не курильщиков) и печеночной недостаточностью умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда - Пью) был на 51 % выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Даны относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) отсутствуют.

Применения риоцигуату пациентам с повышенным уровнем АЛТ(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) или повышенным уровнем билирубина(превышение верхнего предела нормы больше чем в 2 разы) не изучали(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. В целом, у пациентов с почечной недостаточностью нормализованы за дозой и массой средние значения экспозиции риоцигуату были выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. Соответствующие значения для основного метаболиту были больше у пациентов с почечной недостаточностью сравнительно с таким у здоровых добровольцев. У пациентов, которые не жгут и имеют почечную недостаточность легкой(клиренс креатинина 80-50 мл/хв), средней(клиренс креатинина <50-30 мл/хв) или тяжелой(клиренс креатинина <30 мл/хв) степени, наблюдали повышение концентрации риоцигуату в плазме крови(AUC) на 53 %, 139 % и 54 % соответственно. Сведения относительно пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/хв являются ограниченными, а даны относительно больных диализом отсутствуют.

Учитывая высокое связывание риоцигуату с белками плазмы крови, выведения препарата во время диализа является маловероятным.

Данные доклинических исследований.

Доклинические данные, полученные в ходе традиционных фармакологических исследований из безопасности, токсичности одноразовой дозы, фототоксичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, указывают на отсутствие любых специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно предопределены чрезмерной фармакологической активностью риоцигуату(влияние на гемодинамические параметры и миорелаксуючий влияние на гладкую мускулатуру).

У молодых животных, животных в период роста и незрелых животных наблюдалось влияние на процессы остеогенеза. У молодых животных изменения включали утолщение губчатых костей, гиперостоз и перестройку метафизарной и диафизарной части костей, а у незрелых животных отмечали общее увеличение костной массы. У взрослых животных подобные явления не наблюдали.

В исследовании репродуктивной токсичности у животных отмеченное снижение массы семенников на фоне системной экспозиции, что почти в 7 разы превышала экспозицию у человека, при этом не наблюдалось никакого влияния на фертильность самцов или самок. Было выявлено умеренное прохождение препарата через плацентный барьер. Исследования неблагоприятного влияния на внутриутробное развитие у животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности риоцигуату. У животных на фоне системной экспозиции в организме матери, которая превышала почти в 7 разы экспозицию у человека(2,5 мг 3 разы на сутки), наблюдалось повышение частоты возникновения изъянов развития и уменьшения длительности беременности в результате ранней резорбции. Начиная с системной экспозиции, что приблизительно в 3 разы была более высока, чем экспозиция у человека, у животных отмечали выкидыши и токсичное влияние на плод.

Клинические характеристики

Показание

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия(ХТЕЛГ)

Для лечения взрослых пациентов, которые принадлежат к ІІ-ІІІ функционального класса за классификацией ВОЗ и имеют

- неоперабельную ХТЕЛГ

- стойкую или рецидивирующую ХТЕЛГ после хирургического вмешательства с целью увеличения толерантности к физической нагрузке(см. раздел "Фармакологические свойства").

Легочная артериальная гипертензия(ЛАГ)

Как монотерапия или в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина для лечения у взрослых пациентов легочной артериальной гипертензии(ЛАГ) ІІ - ІІІ функционального класса за классификацией ВОЗ с целью увеличения толерантности к физической нагрузке.

Эффективность препарата была определена у пациентов с идиопатической или наследственной формой ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани(см. раздел "Фармакологические свойства").

Противопоказание

Сопутствующее приложение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5(например силденафилом, тадалафилом или варденафилом) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Тяжелая печеночная недостаточность(класс С за классификацией Чайлда-П'ю).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Беременность(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Сопутствующее приложение с нитратами или донаторами оксиду азота(например из амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые "попперси"(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Систолическое артериальное давление < 95 мм рт. ст. в начале лечения.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с идиопатической интерстициальной пневмонией(ЛАГ-ІІП) (см. раздел "Фармакологические свойства").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия

Нитраты

В ходе клинического исследования при применении наивысшей дозы лекарственного средства Адемпас® (таблетки по 2,5 мг 3 разы на день) наблюдали усиление гипотензивного действия сублингвальной формы нитроглицерина(0,4 мг), принятого через 4 и 8 часы после лекарственного средства Адемпас®. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Адемпас® с нитратами или донаторами оксида азота(например из амилнитритом) в любой форме, включая рекреационные препараты, так называемые "попперси", противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5(ФДЕ 5)

Данные доклинических исследований, которые были проведены на животных, показали наличие адитивного эффекта на снижение артериального давления при применении риоцигуату в комбинации из силденафилом или варденафилом. В некоторых случаях по мере увеличения доз отмечали чрезмерный адитивний эффект относительно снижения артериального давления.

В ходе експлораторного исследования из изучения медикаментозного взаимодействия, которое проводили при участии 7 пациентов из ЛАГ, которые получали терапию силденафилом в постоянной дозе(20 мг 3 разы на день), одноразовые дозы риоцигуату(последовательно 0,5 мг и 1 мг) вызывали дополнительные гемодинамические эффекты. В этом исследовании не изучали дозу риоцигуату, выше 1 мг.

В ходе 12-недельного исследования сопутствующей терапии сравнивали применение 18 пациентам из ЛАГ комбинации силденафилу в постоянной дозе(20 мг 3 разы на день) и риоцигуату(от 1,0 мг до 2,5 мг 3 разы на день) и монотерапии силденафилом. Во время длительной расширенной части этого исследования(неконтролируемой фазы) на фоне сопутствующего применения силденафилу и риоцигуату наблюдалась высокая частота случаев выхода из исследования, преимущественно в результате гипотензии. Свидетельства о благоприятном клиническом эффекте комбинации в исследуемой группе отсутствовали. Одновременное применение риоцигуату с ингибиторами ФДЕ 5(такими как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказанное(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

24-недельное неконтролируемое исследование RESPITE проводилось с целью исследования перехода из применения ингибиторов ФДЕ- 5 на применение риоцигуату при участии 61 пациента из ЛАГ.

Все пациенты имели ІІІ функциональный класс за ВОЗ и 82 % получали стандартную терапию антагонистами рецепторов эндотелина(АРЕ). При переходе из применения ингибиторов ФДЕ- 5 на применение риоцигуату среднее время отсутствия терапии представляло 1 сутки для силденафилу и
3 сутки для тадалафилу. В целом профиль безопасности, что наблюдался в ходе исследования, был сравнимым с таким в основных исследованиях с отсутствием сообщений о серьезных побочных реакциях в период перехода. Шесть пациентов(10 %) перенесли по меньшей мере одно ухудшение клинического явления, включая 2 летальные случаи, которые не связаны с исследуемым лекарственным средством. Изменения относительно начального уровня указывают на позитивное влияние у отдельных пациентов, например: улучшение результатов теста шестиминутной ходьбы(+31 м), уровней(‑347 пг/мл) N‑терминального прогормонального мозгового натрийуретичного пептида(NT‑proBNP) и функционального класса при ВОЗ I/II/III/IV(2/52/46/0), сердечном индексе(+0,3 л/хв/м2).

Варфарин/фенпрокумон

При сопутствующем применении риоцигуату из варфарином изменения протромбинового времени были типичными для тех, которые вызваны варфарином. Также не ожидается, что протромбиновий время будет атипичный изменяться при одновременном приеме риоцигуату и других производных кумарина(например фенпрокумону).

В исследованиях in vivo также не было выявлено фармакокинетичних взаимодействий между риоцигуатом и субстратом CYP2C9 варфарином.

Ацетилсалициловая кислота

При сопутствующем применении риоцигуату с ацетилсалициловой кислотой изменения времени кровотечения были типичными для тех, которые вызваны ацетилсалициловой кислотой. Ріоцигуат не влияет на агрегацию тромбоцитов у человека.

Влияние других веществ на риоцигуат

Клиренс риоцигуату в основном происходит в процессе окислительного метаболизма, который обеспечивается цитохромом Р450(CYP1A1, CYP3A4, CYP3А5, CYP2J2), непосредственного выведения с желчью/калом неизмененного риоцигуату и почечной экскреции неизмененного риоцигуату с помощью клубочковой фильтрации.

In vitro установлено, что кетоконазол, который считают мощным ингибитором комплекса CYP3A4 и P- гликопротеина(P - gp), обнаруживает также пригничувальни свойства относительно метаболических путей CYP и Р- gp/белка резистентности рака молочной железы(BCRP) при метаболизме и выведении риоцигуату(см. раздел "Фармакологические свойства"). После сопутствующего приложения 400 мг кетоконазолу 1 раз в день наблюдали увеличение среднего значения AUC для риоцигуату на 150 % (диапазон до 370 %) и рост на 46 % среднего показателя Сmax. Конечный период полувыведения вырос с 7,3 до 9,2 часа, а общий клиренс уменьшился с 6,1 до 2,4 л/часами

Соответственно, не рекомендуется применять препарат с мощными ингибиторами метаболических путей CYP и P - gp/BCRP, такими как азольни противогрибковые средства(такими как кетоконазол, итраконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеазы(такими как ритонавир) (см. раздел "Особенности применения").

Препараты, которые мощно подавляют P, - gp/BCRP, такие как иммуносупрессор циклоспорин А, нужно применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Ингибиторы UDP- гликозилтрансферази(UGT) 1A1 и 1A9 могут увеличивать экспозицию метаболиту риоцигуату M - 1, который является фармакологически активным(фармакологическая активность от 1/10 до 1/3 активности риоцигуату).

Из исследованных in vitro изоформ рекомбинантного CYP CYP1A1 эффективнее всего катализирует формирование основного метаболиту риоцигуату. Было установлено, что класс ингибиторов тирозинкинази включает мощные ингибиторы CYP1A1, где ерлотиниб и гефитиниб обнаруживают наивысшую пригничувальну активность in vitro. Поэтому в результате медикаментозных взаимодействий при притеснении CYP1A1 возможное увеличение экспозиции риоцигуату, особенно у курильщиков(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует с осторожностью применять мощные ингибиторы CYP1A1(см. раздел "Особенности применения").

Ріоцигуат имеет низшую растворимость при нейтральном уровне рН, чем в кислых средах. Сопутствующее применение препаратов, которые увеличивают рН желудочно-кишечного тракта, может приводить к снижению пероральной биодоступности.

Сопутствующее применение антацидов, таких как алюминию гидроксид/магния гидроксид, приводит к снижению среднего значения AUC риоцигуату на 34 % и среднего Cmax на 56 % (см. раздел "Способ применения и дозы"). Антациды следует принимать по крайней мере за 2 часы до или через 1 час после применения риоцигуату.

Бозентан, что является умеренным индуктором комплекса CYP3A4, вызывает у пациентов из ЛАГ снижения равновесных концентраций риоцигуату в плазме крови на 27 % (см. разделы "Показания", "Фармакологические свойства").

Сопутствующее применение риоцигуату с мощными индукторами CYP3A4(например из фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также вызывать снижение концентрации риоцигуату в плазме крови.

Курение

У лиц, которые жгут, экспозиция риоцигуату снижается на 50-60 % (см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому пациентам рекомендуется прекратить курение(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние риоцигуату на другие вещества

In vitro риоцигуат и его основной метаболит в терапевтических концентрациях в плазме крови не обнаруживают ингибиторних или индукторных свойств относительно главных изоформ CYP(в том числе комплексу CYP 3A4) или транспортеров(например P - gp/BCRP).

Во время терапии лекарственным средством Адемпас® пациенткам не следует планировать беременность(см. раздел "Противопоказания"). Ріоцигуат(2,5 мг трижды на сутки) не имел клинически значимого влияния на уровне в плазме крови комбинированных пероральных контрацептивов, которые содержат левоноргестрел и етинилестрадиол при их одновременном приложении здоровым женщинам. На основе данного исследования и ввиду того, что риоцигуат не является индуктором любых соответствующих метаболических ферментов не ожидается фармакокинетичних взаимодействий с другими гормональными контрацептивными средствами.

Ріоцигуат и его основной метаболит in vitro являются мощными ингибиторами CYP1A1. Соответственно, нельзя исключать возможность возникновения клинически значимых медикаментозных взаимодействий при сопутствующем применении препаратов, которые подлежат существенному клиренсу в ходе биотрансформаций при участии CYP1A1, таких как ерлотиниб или гранисетрон.

Особенности применения

Исследование применения риоцигуату при ЛАГ проводили преимущественно при участии больных с идиопатической или наследственной формами ЛАГ или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Не рекомендуется назначать риоцигуат при других формах ЛАГ, которые не исследовались(см. раздел "Фармакологические свойства").

При ХТЕЛГ легочная эндартерэктомия является методом выбора. В соответствии с общепринятой медицинской практикой, перед началом лечения риоцигуатом нужно провести экспертную оценку операбельности пациента.

Венооклюзійна болезнь легких

Легочные вазодилататори могут значительно ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с венооклюзийной болезнью легких. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким пациентам. При появлении признаков отека легких необходимо рассмотреть возможность развития ассоциируемой венооклюзийной болезни легких и в случае подтверждения диагноза, прекратить лечение риоцигуатом.

Кровотечения из дыхательных путей

У пациентов с легочной гипертензией наблюдается повышение вероятности развития кровотечений из дыхательных путей, в частности у пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию. Рекомендуется тщательное наблюдение за больными, которые получают антикоагулянты, в соответствии с общепринятой медицинской практикой.

Риск серьезных и летальных кровотечений из дыхательных путей может повышаться при лечении риоцигуатом, особенно при наличии факторов риска, таких как недавние случаи кровохарканья(в том числе тех, которые нуждались как лечебных мероприятий эмболизации бронхиальных артерий). Следует избегать применения риоцигуату пациентам со случаями кровохарканья в анамнезе или больным, которым раньше проводили эмболизацию бронхиальных артерий. В случае кровотечений из дыхательных путей врач должен постоянно проводить оценку соотношения польза/риск относительно продолжения лечения.

Серьезные кровотечения наблюдались в 2,4 % (12/490) пациентов, которые получали риоцигуат, в отличие от 0/214 больных группы плацебо. На фоне терапии риоцигуатом значительное кровохарканье отмечали в
1 % (5/490) пациента, в том числе один летальный случай, сравнительно с 0/214 больных при плацебо-терапии. Серьезные геморрагические проявления включали также влагалищные кровотечения у 2 пациентов, кровоизлияния в месте введения катетера у 2 пациентов и по 1 случаю субдуральной гематомы, гематемезиса и внутрибрюшного кровотечения.

Гипотензия

Ріоцигуат имеет сосудорасширяющие свойства, что может приводить к снижению артериального давления. Перед назначением риоцигуату врач должен тщательным образом учесть все сопутствующие заболевания у пациента, на которые может негативно повлиять вазодилатация(например получение пациентом антигипертензивной терапии или наличие гипотензии спокойствия, гиповолемии, тяжелой обструкции исходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункции).

Ріоцигуат нельзя применять пациентам с систолическим артериальным давлением ниже
95 мм рт. ст.(см. раздел "Противопоказания"). У пациентов в возрасте от 65 лет отмечается увеличение риска развития гипотензии. Поэтому следует с осторожностью назначать риоцигуат таким больным.

Почечная недостаточность

Даны относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) ограничены, а относительно пациентов, которые получают диализную терапию, вообще отсутствующие. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат таким больным. В базовых исследованиях участвовали пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У таких больных отмечали увеличение экспозиции риоцигуату(см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, потому индивидуальное титрование доз у таких больных должно проводиться с особенной осторожностью.

Печеночная недостаточность

Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не исследовали, и потому применение риоцигуату у таких больных противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю), как показывают фармакокинетични даны, повышается экспозиция риоцигуату(см. раздел "Фармакологические свойства"). Индивидуальное титрование доз нужно проводить с особенной осторожностью.

Клинический опыт применения риоцигуату пациентам, которые имели перед началом лечения повышенный уровень печеночных трансаминаз (превышения верхнего предела нормы больше чем в
3 разы) или повышенный уровень прямого билирубина(превышение верхнего предела нормы больше чем в 2 разы), отсутствующий; не рекомендуется назначать риоцигуат таким больным.

Беременность/контрацепция

Адемпас® противопоказанный к применению во время беременности(см. раздел "Противопоказания"). Поэтому женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Адемпас®. Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Курение

Концентрации риоцигуату в плазме крови больных, которые жгут, являются ниже, чем у некурцив. У пациентов, которые начинают или бросают жечь на протяжении лечения риоцигуатом, может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства").

Сопутствующее приложение вместе с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять риоцигуат одновременно с мощными ингибиторами цитохрома Р450(CYP) и ингибиторами Р-глікопротеїну(P - gp) /белка резистентности рака молочной железы(BCRP), такими как азольни противогрибковые средства(например кетоконазол, итраконазол), или ингибиторами ВИЧ-протеазы(например ритонавир) через существенное увеличение экспозиции риоцигуату(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакологические свойства").

При сопутствующем применении риоцигуату с мощными ингибиторами CYP1A1, например с ингибитором тирозинкинази ерлотинибом, и сильными ингибиторами Р-глікопротеїну(P - gp) /белка резистентности рака молочной железы(BCRP), например иммуносупрессивным препаратом циклоспорином А, возможное увеличение экспозиции риоцигуату(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакологические свойства"). Эти лекарственные средства нужно применять с осторожностью. Необходимо контролировать артериальное давление и учитывать возможность снижения дозы риоцигуату.

Даны относительно вспомогательных веществ

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 0,5 мг содержит 37,8 мг лактозы(в виде моногидрату); по 1,0 мг содержит 37,2 мг лактозы(в виде моногидрату); по 1,5 мг содержит 36,8 мг лактозы(в виде моногидрату); по 2,0 мг содержит 36,3 мг лактозы(в виде моногидрату);
по 2,5 мг содержит 35,8 мг лактозы(в виде моногидрату).

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением абсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения риоцигуату беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных выявили признаки репродуктивной токсичности и прохождения через плаценту(см. раздел "Фармакологические свойства"). Соответственно, препарат Адемпас® противопоказан к применению во время беременности(см. раздел "Противопоказания"). Рекомендуется ежемесячно проводить тесты на определение беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Адемпас®.

Кормление груддю

Даны относительно применения риоцигуату женщинам, которые кормят груддю, отсутствующие. Даны, полученные в ходе исследований на животных, указывают, что риоцигуат выделяется в грудное молоко. Принимая во внимание возможность развития серьезных побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, препарат Адемпас® не применяют женщинам, которые кормят груддю. Нельзя исключить наличия рисков для младенца. Во время лечения этим препаратом необходимо прекратить грудное выкармливание.

Влияние на фертильность

Специальные исследования из применения риоцигуату человеку с целью оценки его влияния на фертильность не проводили. В ходе исследования репродуктивной токсичности на животных отмечали снижение массы семенников, однако без любого влияния на фертильность(см. раздел "Фармакологические свойства"). Значение этих данных для человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Адемпас® обнаруживает умеренное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, которые могут влиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами(см. раздел "Побочные реакции"). Пациенты должны оценить свою реакцию на препарат Адемпас®, прежде чем руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение может начинать и контролировать только врач, который имеет опыт терапии ХТЕЛГ или ЛАГ.

Дозирование

Титрование дозы

Рекомендованная начальная доза представляет 1 мг 3 разы на день в течение 2 недель. Таблетки следует принимать 3 разы на день, придерживаясь интервала между приемом, который представляет приблизительно 6-8 часы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Если показатели систолического артериального давления представляет ≥ 95 мм рт. ст. и у пациента отсутствуют любые симптомы гипотензии, необходимо повышать дозу на 0,5 мг 3 разы на день 1 раз на 2 недели до достижения максимальной дозы, которая представляет 2,5 мг 3 разы на день. У некоторых пациентов из ЛАГ может быть получен надлежащая реакция на ТШХ при применении дозы 1,5 мг 3 разы на день(см. раздел "Фармакологические свойства"). В случае снижения показателей систолического артериального давления до уровня ниже 95 мм рт. ст., дозу оставляют на предыдущем уровне при условии, что у пациента отсутствуют любые симптомы гипотензии. Если в любое время на протяжении фазы повышения дозы систолическое артериальное давление снижается до уровня ниже 95 мм рт. ст. и у пациента наблюдаются симптомы гипотензии, дозу следует снизить на 0,5 мг 3 разы на день.

Підтримуюча доза

Необходимо принимать определенную индивидуальную дозу, кроме случаев появления симптомов гипотензии. Максимальная общая суточная доза представляет 7,5 мг, то есть по 2,5 мг 3 разы на день. В случае пропуска дозы препарата следующую принимают в обычное время.

В случае выявления непереносимости вопроса о снижении дозы можно рассмотреть в любое время.

Влияние еды

Обычно таблетки можно принимать независимо от употребления еды. Однако пациентам, склонным к гипотензии в порядке меры пресечения рекомендуется придерживаться одного постоянного режима приема препарата Адемпас® (к еде или после еды) через повышение максимальной концентрации риоцигуату в плазме крови при приеме препарата натощак сравнительно с приемом после еды(см. раздел "Фармакологические свойства").

Перерыв в лечении

Если лечение необходимо прервать на 3 сутки или больше, терапию препаратом возобновляют, начиная с дозы 1 мг 3 разы на день в течение 2 недель, с дальнейшим продолжением лечения с применением отмеченного выше порядка титрования дозы.

Переход между применением ингибиторов ФДЕ- 5 и риоцигуату

Отменить применение силденафилу по меньшей мере за 24 часы или тадалафилу по меньшей мере за 48 часы до применения риоцигуату. Отменить применение риоцигуату по меньшей мере за 24 часы до применения ингибиторов ФДЕ- 5. Рекомендовано наблюдение относительно появления симптомов артериальной гипотензии после любого перехода(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Применение особенным группам пациентов

Индивидуальное титрование дозы в начале лечения дает возможность подобрать дозу в соответствии с потребностями пациента.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения риоцигуату детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные по этому вопросу отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста(см. раздел "Фармакологические свойства"). До получения более детальной информации о значении этих результатов, следует избегать применения риоцигуату детям(см. раздел "Деть").

Применение летним пациентам

У пациентов пожилого возраста от 65 лет отмечается рост риска развития гипотензии, и потому индивидуальное титрование доз следует проводить с особенной осторожностью(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю) не изучали, и потому применение лекарственного средства Адемпас® таким больным противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести(класс В за классификацией Чайлда - Пью) наблюдали повышение экспозиции риоцигуату(см. раздел "Фармакологические свойства"). Индивидуальное титрование доз необходимо проводить с особенной осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Даны относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) ограничены, а относительно пациентов, которые получают диализную терапию, вообще отсутствующие. Поэтому не рекомендуется применять риоцигуат у таких больных(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени(клиренс креатинина 80-30 мл/хв) отмечали увеличение экспозиции риоцигуату(см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенты с почечной недостаточностью имеют больший риск развития гипотензии, потому индивидуальное титрование доз для таких больных следует проводить с особенной осторожностью.

Применение курильщикам

Пациентам, которые жгут, во время лечения рекомендуется прекратить курение через риск снижения эффективности. Концентрация риоцигуату в плазме крови пациентов, которые жгут, является ниже, чем у некурцив. У пациентов, которые жгут или начинают жечь на протяжении лечения, может возникнуть потребность в повышении дозы до максимально допустимой(до 2,5 мг 3 разы на день) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Пациенты, которые бросили курить, могут нуждаться снижения дозы.

Способ применения

Для перорального приложения.

Для пациентов, которые не способны проглотить таблетку лекарственного средства Адемпас®, ее можно измельчить и смешать с водой или мягкой едой, такой как яблочное пюре, непосредственно перед применением(см. раздел "Фармакологические свойства").

Деть.

Безопасность и эффективность применения риоцигуату детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Клинические данные отсутствуют. Данные доклинических исследований указывают на негативное влияние препарата на костную ткань животных в процессе роста(см. раздел "Фармакологические свойства"). До получения более детальной информации о значении этих результатов следует избегать применения риоцигуату детям(см. раздел "Способ применения и дозы").

Европейское медицинское агентство отложило обязательство относительно представления результатов исследований из изучения применения препарата Адемпас® для лечения легочной гипертензии в одной или больше подгруппах детей.

Передозировка

Сообщали о неумышленной передозировке с приемом общих суточных доз от 9 до 25 мг риоцигуату на протяжении 2-32 дней. Отмеченные побочные реакции не отличались от побочных реакций, которые наблюдаются на фоне низших доз(см. раздел "Побочные реакции").

В случае передозировки, если необходимо, проводят стандартные пидтримуючи мероприятия.

В случае выраженной гипотензии может возникнуть потребность в активной коррекции гемодинамических параметров. Учитывая высокую степень связывания с белками плазмы крови, выведения риоцигуату во время диализа является маловероятным.

Побочные реакции

Безопасность применения препарата Адемпас® оценивали в ходе исследований фазы ІІІ при участии 681 пациента из ХТЕЛГ и ЛАГ, которые получили по крайней мере 1 дозу риоцигуату(см. раздел "Фармакологические свойства"). Подавляющее большинство побочных реакций были вызваны миорелаксациею неисполосованных мышечных клеток сосудистой системы или желудочно-кишечного тракта. Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях(что встречались в ≥10 % пациентов, которые получали терапию препаратом Адемпас® в дозе до 2,5 мг 3 разы на день), как головная боль, головокружение, диспепсия, периферический отек, тошнота, диарея и блюет. В пациентов из ХТЕЛГ или ЛАГ, которые получали лечение препаратом Адемпас®, отмечали случаи значительного кровохарканья и легочных кровотечений, иногда с летальным следствием(см. раздел "Особенности применения"). Профиль безопасности препарата Адемпас® у пациентов из ХТЕЛГ и у больных из ЛАГ оказался похожим, потому побочные реакции, отмеченные в ходе плацебо-контролируемых 12-недельного и 16-недельного клинических исследований представлены с суммарной частотой в таблице ниже(см. таблицу 6).

Побочные реакции, отмеченные при применении препарата Адемпас®, приведены в таблице ниже за классификацией систем органов классов(MedDRA) и частотой возникновения.

За частотой выделяют такие категории: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 к <1/10) и нечастые(≥1/1000 к <1/100).

Таблица 6

Побочные реакции, отмеченные на фоне применения препарата Адемпас® в исследованиях фазы ІІІ

* О летальном легочном кровотечении сообщали в неконтролируемых длительных расширенных исследованиях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в писляреестрацийний период являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг или 1,0 мг, или 1,5 мг, или 2,0 мг, или 2,5 мг; по 42(21×2) или 84(21×4) таблетки в блистерах в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.