Диане- 35

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДІАНЕ- 35

(DIANE-35)

Состав

действующие вещества: етинилестрадиол, ципротерону ацетат;

1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит етинилестрадиолу 0,035 мг, ципротерону ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, поливидон 25000, магнию стеарат, сахароза, поливидон 700000, макрогол 6000, кальцию карбонат, тальк, глицерин 85 %, титана диоксид(Е 171), краситель оксида железа желт(Е 172), воск монтангликолевий.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бежевые таблетки, покрытые оболочкой, круглы, двояковыпуклы.

Фармакотерапевтична группа. Гормоны половых желез и препараты, которые применяются при патологии половой сферы. Антиандрогены и естрогени. Код АТХ G03НВ.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Волосяные фолликулы и сальные железы являются чувствительными к действию андрогенов. Развитие акнет и себореи предопределен в частности нарушением функции сальных желез, которая развивается в результате увеличения периферической чувствительности к андрогенам или повышению уровня андрогенов в плазме крови. Оба действующих вещества, которые входят в состав Діане- 35, делают позитивное терапевтическое действие. Ципротерону ацетат конкурентно замищуе андрогены в эффекторном органе и таким образом ликвидирует андрогенное действие. Концентрация андрогенов в плазме крови в дальнейшем снижается благодаря антигонадотропному эффекту. Такой антигонадотропный эффект усиливается етинилестрадиолом, который также активирует глобулин, который связывает половые стероиды(ГЗСС) в плазме крови. Принимая во внимание это, уровень несвязанного биологически доступного андрогена в плазме крови снижается. При применении препарата Діане- 35 (обычно потом
3-4-месячной терапии) исчезают вугреви высыпания. Чрезмерная жирность волос и кожи исчезает, как правило, еще раньше. Андрогензалежне выпадения волос также уменьшается.

При применении препарата Діане- 35 женщинам для лечения гирсутизма действие проявляется медленно. Клинически значимых результатов терапии можно ожидать через несколько месяцев после ее начала.

Ципротерону ацетат также есть мощным прогестагеном, что делает контрацептивное действие при применении в комбинации из етинилестрадиолом. Его эффект предопределен взаимодействием центральных и периферических механизмов, из которых притеснения овуляции и изменения цервикального секрета считаются важнейшими. Кроме этого, морфологические и ферментативные изменения, которые происходят в эндометрии, создают чрезвычайно неблагоприятные условия для имплантации.

При применении препарата согласно инструкции, контрацептивная защита имеется с первого дня применения.

Фармакокинетика.

Ципротерону ацетат

Абсорбция. После перорального приема ципротерона ацетат полностью всасывается в широком диапазоне доз. Его максимальная концентрация в сыворотке крови представляет
15 нг/мл и достигается приблизительно через 1,6 часы после применения. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата представляет около 88 %. Относительная биодоступность ципротерона ацетата при приеме Діане- 35 представляла 109 % сравнительно с водной микрокристаллической суспензией.

Распределение. Ципротерону ацетат в сыворотке крови находится почти полностью в протеин-звъязаний форме. Лишь 3,5-4 % общей концентрации стероиду остается в несвязанном состоянии, а остальные - связана с альбумином. Поскольку связывание ципротерона ацетата из ГЗСС имеет неспецифический характер, изменения уровня ГЗСС, вызванные етинилестрадиолом, не влияют на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Метаболизм. Ципротерону ацетат метаболизуеться различными путями, в том числе в ходе гидроксилирования и конъюгации. Основным метаболитом в плазме человека есть 15β-гидроксипохидне.

Выведение из организма. Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке уменьшается двухфазный, с периодами полувыведения 0,8 часы и 2,3 дня. Скорость клиренса из сыворотки представляет приблизительно 3,6 мл/хв- 1/кг- 1. Некоторая часть стероиду выводится в неизмененном виде с желчью. Большинство дозы выводятся в форме метаболитив с мочой и желчью в соотношении 3: 7 с периодом полувыведения 1,9 дня. Выведение метаболитив из плазмы крови происходит с подобной скоростью(период полувыведения - 1,7 дня).

Состояние равновесия. Накопление ципротерона ацетата в организме на протяжении одного курса лечения является полностью ожидаемым, принимая во внимание длительный период полувыведения из сыворотки крови в процессе терминальной фазы и его суточное потребление. Средние показатели максимальных уровней ципротерона ацетата в сыворотке крови увеличиваются с 15 нг/мл
( 1-й день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл в конце первого и третьего курсов лечения соответственно. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дни. Принимая во внимание длинный период полувыведения ципротерона ацетата из сыворотки крови, его кумуляция в сыворотке крови может наблюдаться в течение одного цикла терапии с коэффициентом 2-2,5.

Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.

Етинілестрадіол

Адсорбция. При пероральном применении етинилестрадиол быстро и полностью всасывается. После одноразового приема максимальная концентрация в сыворотке крови представляет приблизительно 80 пкг/мл и достигается через 1,7 часы.

При применении Діане- 35 относительная биодоступность етинилестрадиолу, сравнительно с водной микрокристаллической суспензией, была почти полной.

Распределение. Для етинилестрадиолу мнимый объем распределения был определен на уровне близко
5 л/кг. Етинілестрадіол крепко, однако неспецифический связывается с сывороточным альбумином.
2 % от общего уровня присутствующие в несвязанной форме.

Биодоступность етинилестрадиолу может изменяться в обоих направлениях под воздействием других действующих веществ. Однако взаимодействие с высокими дозами витамина С отсутствует. Етинілестрадіол при непрерывном приложении индуктирует печеночный синтез ГЗСС и глобулину, который связывает кортикостероид(ГЗК). Однако степень индукции ГЗСС зависит от химической структуры и дозы сопутствующего прогестагену. Во время лечения препаратом Діане- 35 был отмечен рост сывороточного уровня ГЗСС из около 100 нмоль/л до 300 нмоль/л и сывороточного уровня ГЗК из почти 50 пг/мл до 95 пг/мл.

Метаболизм. Метаболизм етинилестрадиолу происходит во время абсорбции и первого прохождения через печенку, которая приводит к снижению абсолютной и переменной биодоступности при пероральном приложении. Установлено, что скорость метаболического клиренса етинилестрадиолу из плазмы крови представляет около 5 мл/хв/кг.

In vitro етинилестрадиол является оборотным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия - ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Уровень етинилестрадиолу в сыворотке крови снижается за две фазы с периодами полувыведения 1-2 часы и около 20 часов соответственно. По аналитическим причинам эти параметры могут быть рассчитаны только для высоких доз. Вещество не выводится из организма в неизмененном виде, метаболити етинилестрадиолу выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитив представляет приблизительно 1 день.

Состояние равновесия. В соответствии с периодом полувыведения етинилестрадиолу из сыворотки крови в терминальной фазе и дневного потребления вещества равновесные концентрации достигаются через 3-4 сутки и есть на 30-40% выше таких при одноразовом приложении.

Данные доклинических исследований

Етинілестрадіол

Профиль токсичности етинилестрадиолу хорошо изучен. Данных доклинических исследований из безопасности, которые бы указывали на соответствующие риски для человека и дополняли информацию, которая уже изложена в других разделах инструкции для медицинского применения препарата, нет.

Ципротерону ацетат

По данным доклинических исследований, исходя из результатов исследований из изучения токсичности при многократном приеме, не выявлено особенных рисков для человека при применении препарата Діане- 35.

Применение ципротерона ацетата во время гормоночутливой фазы дифференциации половых органов вызывает возникновение признаков феминизации у эмбрионов мужского пола на фоне высоких доз. Наблюдение за новорожденными лицами мужского пола, какие внутришнеутробно поддавались действию ципротерона ацетата, не выявило никаких признаков феминизации. Однако беременность является противопоказанием к применению Діане- 35.

После лечения в течение периода органогенеза(лечение было завершено к полной дифференциации внешних половых органов) с целью исследования токсичного влияния на ембриофетальний развитие с применением комбинации обоих действующих веществ препарата не было выявлено потенциальных признаков тератогенного действия, которое бы превышало известное влияние на дифференциацию половых органов у лиц мужского пола.

В ходе тестов первой линии исследования генотоксичности не было выявлено никаких признаков мутагенного действия ципротерона ацетата. Однако во время дальнейших исследований ципротерона ацетат обнаруживал способность к продуцированию аддуктив из ДНК(но усиление репаративной активности ДНК) в клетках печенки животных и человека.

Упомянутое формирование ДНК-аддуктів наблюдали при системной экспозиции, которая является ожидаемой на фоне рекомендованных режимов дозирования ципротерона ацетата. После терапии ципротероном ацетатом in vivo зафиксировано повышение частоты фокальных, возможно, передракових поражений печенки, при которых наблюдали изменение активности клеточных ферментов у животных женского пола. Клиническая значимость таких результатов доныне не определена. Существующие данные, полученные клинически, не указывают на увеличение частоты развития опухолей печенки у человека.

В ходе исследований из изучения канцерогенности ципротерона ацетата у животных не было выявлено никаких результатов, которые принципиально отличаются от таких для других стероидных гормонов. Однако следует учитывать, что половые гормоны могут провоцировать рост определенных гормонозалежних тканей и опухолей.

В целом имеющиеся данные не дают оснований выдвинуть любое отрицание против применения препарата Діане- 35 у человека согласно инструкции, в пределах указанных терапевтических показаний и в рекомендованных дозах.

Клинические характеристики

Показание

Лечение андрогенозалежного акнет средней и тяжелой степени(что сопровождается/не сопровождается себореею) та/або гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.

Діане- 35 применять только в случае неэффективности средств местной терапии или системной антибиотикотерапии для лечения акнет.

Поскольку Діане- 35 является также гормональным контрацептивом, этот препарат не следует применять в комбинации с другими гормональными средствами контрацепции(см. раздел "Противопоказания").

Противопоказание

Лекарственные средства, которые содержат комбинации естрогенив/прогестагенив, не следует применять при наличии хотя бы одного из заболеваний, отмеченных ниже. Если любое из этих заболеваний возникает впервые во время применения упомянутых лекарственных средств, их прием следует немедленно прекратить.

· Одновременное применение другого гормонального контрацептива(см. раздел "Показания").

· Венозные тромботични/тромбоэмболические явления(например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии,) в настоящее время или в анамнезе.

· Собственный или семейный анамнез идиопатической венозной тромбоэмболии(ВТЕ) (причем семейный анамнез основывается на ВТЕ родителей, братьев или сестер в относительно молодом возрасте).

· Артериальные тромботични/тромбоэмболические явления(например, инфаркт миокарда) или такие расстройства как стенокардия и транзиторная ишемическая атака в настоящее время или в анамнезе.

· Наличие в настоящее время или в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения.

· Наличие тяжелых или множественных факторов риска развития венозного или артериального тромбоза(см. раздел "Особенности применения"), а именно:

o сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

o тяжелая артериальная гипертензия;

o тяжелая дислипопротеинемия.

· Наследственная или приобретенная склонность к венозным или артериальным тромбозам, включая резистентность в активированный протеин С(АРС), дефицит антитромбина ІІІ, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антифосфолипидных антител(антикардиолипину антитела, вовчаковий антикоагулянт).

· Серпоподібноклітинна анемия.

· Тяжелые заболевания печенки(также расстройства жовчевидильной системы, такие как синдром Дубіна-Джонсона и синдром Ротора), пока показатели функции печенки не вернутся в пределы нормы.

· Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печенки(доброкачественных или злокачественных).

· Влагалищное кровотечение незъясованой этиологии.

· Мигрень из вогнищевими неврологическими симптомами в анамнезе.

· Курение(см. раздел "Особенности применения").

· Известные или подозреваемые злокачественные опухоли(например, половых органов или молочных желез), зависимые от стероидных половых гормонов.

· Идиопатическая желтуха беременных или тяжелая форма кожного зуда беременных, герпес беременных в анамнезе, отосклероз с ухудшением состояния во время предыдущих беременностей.

· Планирование, известная или подозреваемая беременность.

· Период кормления груддю.

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Діане- 35 не применять для лечения мужчин.

Лекарственное средство Діане- 35 противопоказанный при одновременном приложении с лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и даcабувір(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией относительно лекарственного средства, которое применяется одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на лекарственное средство Діане- 35

Возможное возникновение взаимодействия с веществами, которые индуктируют активность микросомальних ферментов, и, как следствие, - повышение клиренса половых гормонов и появление прорывного кровотечения та/або неэффективности контрацептивной защиты.

Индукция энзимов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. Потом отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 недель.

Женщины, которые получают лечение любыми подобными лекарственными средствами, должны в этот период применять барьерный метод контрацепции дополнительно к приему Діане- 35. Барьерным методом контрацепции необходимо пользоваться в течение периода приема сопутствующих лекарственных средств и на протяжении 28 дней после этого. Если время применения дополнительного барьерного метода еще длится, когда уже закончились таблетки в упаковке Діане- 35, следует продолжить прием таблеток из следующей упаковки лекарственного средства Діане- 35 без обычного 7-дневного перерыва.

Вещества, которые увеличивают клиренс лекарственного средства Діане- 35(снижение эффективности Діане- 35 через ферментативную индукцию), :

например, барбитураты, рифампицин, противоэпилептические лекарственные средства(такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон) и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, которые содержат зверобоя(Hypericum).

Вещества с разным влиянием на клиренс лекарственного средства Діане- 35

При одновременном применении лекарственного средства Діане- 35 многими ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазами и ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази возможное увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагену в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническую значимость.

Действующие вещества, которые снижают клиренс естроген-прогестагенних комбинаций(ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается не выясненной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации естрогенив, прогестинив или обоих компонентов.

Еторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сутки, как было показано, повышает плазменные концентрации етинилестрадиолу в 1,4-1,6 разы соответственно при одновременном приложении с комбинированным гормональным контрацептивом, который содержит 0,035 мг етинилестрадиолу.

Влияние комбинаций эстрогена/прогестагену на другие лекарственные средства

Комбинации эстрогена/прогестагену, такие как лекарственное средство Діане- 35, могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, возможное или увеличение(например, циклоспорину) или снижение(например, ламотриджину) уровня в плазме крови и концентрации в тканях.

Потребность в противодиабетических лекарственных средствах может изменяться в результате влияния на толерантность к глюкозе.

Клинические данные дают возможность допустить, что етинилестрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое(например, при применении теофиллина) или умеренное(например, при применении тизанидину) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамічні взаимодействия

Одновременное приложение с лекарственными средствами, которые содержат омбитасвир/ паритапревир/ритонавир и дасабувир с добавлением рибавирину или без такого, увеличивает риск повышения уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Поэтому женщинам, которые применяют лекарственное средство Діане- 35, необходимо временно перейти на альтернативный метод контрацепции(например контрацептивы, которые содержат только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии с применением отмеченной комбинации лекарственных средств. Применение лекарственного средства Діане- 35 можно возобновить через 2 недели по завершению терапии отмеченной комбинацией.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные исследования

Применение лекарственных средств, таких как Діане- 35, может влиять на результаты определенных лабораторных исследований. Среди них - биохимические показатели функции печенки, щитовидной железы, надпочечников и почек; уровень в плазме белков(транспортеров) (например, глобулину, который связывает кортикостероид), липидов/фракций липопротеидов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения обычно не выходят за пределы нормативных значений.

Діане- 35 не может применяться вместе с дополнительным гормональным контрацептивом; такие лекарственные средства необходимо отменить к началу лечения лекарственным средством Діане- 35(см. раздел "Способ применения и дозы").

Особенности применения

Действующими веществами, которые входят в состав лекарственного средства Діане- 35, являются прогестаген ципротерону ацетат и эстроген етинилестрадиол, которые применяют в течение 21 суток ежемесячно. За своим составом лекарственное средство является подобным комбинированным оральным контрацептивам(КОК).

Длительность применения

Улучшение состояния наступает по меньшей мере через 3 месяцы. Врач должен регулярно определять необходимость в продолжении лечения(см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае наличия любого из отмеченных ниже состояний/факторов риска польза от применения Діане- 35 должна быть взвешена против возможного риска с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки и обсуждена с женщиной до того, как она решит применять лекарственное средство. При обострении, ухудшении или первом возникновении любого из отмеченных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу. Врач должен принять решение относительно прекращения применения Діане- 35.

Циркуляторные нарушения

У женщин, которые принимают лекарственное средство Діане- 35, риск развития ВТЕ является выше, чем в тех, кто не принимает это лекарственное средство. Наивысший риск ВТЕ проявляется у женщин в течение первого года применения Діане- 35 или при возобновлении лечения этим лекарственным средством или перехода на него потом перерывы в приеме таблеток, которая представляла по крайней мере 1 месяц. ВТЕ может приводить к летальным последствиям у 1-2 % случаев.

Эпидемиологические исследования показали, что частота развития ВТЕ у женщин, которые принимают Діане- 35, в 1,5-2 разы выше, чем у лиц, которые используют КОК с содержимым левоноргестрелу и может быть такой же, как и при применении КОК, что содержат дезогестрел/гестоден/ дроспиренон.

Среди пациенток, которые получают лечение лекарственным средством Діане- 35, могут быть женщины с врожденным повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, например, при синдроме поликистозних яичников.

На основании результатов эпидемиологических исследований выявлена связь между применением КОК и повышением риска возникновения артериальных тромботичних и тромбоэмболических заболеваний(инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).

В редких случаях сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например, артериях и венах печенки, почек, мезентериальных сосудах, сосудах головного мозга или сетчатки, у женщин, которые применяют гормональные контрацептивы.

Симптомами венозных или артериальных тромботичних явлений, или инсульту могут быть: необычная односторонняя боль та/або отек нижних конечностей; внезапная сильная боль в грудной клетке, которая может отдавать в левую руку; внезапная одышка; кашель, который начался внезапно; любая необычная, сильная, длительная головная боль; внезапное снижение или полная потеря зрения; диплопия; нарушение вещания или афазия; вертиго; потеря сознания с парциальным эпилептическим нападением или без него; слабость или выраженное внезапное онемение половины или одной из частей тела; нарушение моторики; "острый" живот.

Факторы, которые повышают риск возникновения венозных тромбоэмболических явлений, :

- возраст(риск увеличивается с возрастом);

- курение (при интенсивном курении риск растет с возрастом, особенно у женщин в возрасте от
35 годы. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Діане- 35);

- усложнен семейный анамнез(например, случаи ВТЕ у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует наследственная склонность или есть подозрение на нее, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива;

- длительная иммобилизация, радикальные хирургические вмешательства, любые хирургические операции на нижних конечностях, значительные травмы. В этих случаях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства(при плановой операции по меньшей мере за 4 недели до ее проведения) и не начинать опять его прием ранее 2 недель после полного возобновления подвижности. Если применение Діане- 35 не было прекращено заблаговременно, следует рассмотреть вопрос о назначении антитромботической терапии;

- ожирение(индекс массы тела больше 30 кг/м2).

Факторы, которые повышают риск возникновения артериальных тромбоэмболических явлений или цереброваскулярного расстройства, :

- возраст(риск увеличивается с возрастом);

- курение (при интенсивном курении риск растет с возрастом, особенно у женщин в возрасте от
35 годы. Женщинам в возрасте от 35 лет рекомендуется воздерживаться от курения, если они желают применять лекарственное средство Діане- 35);

- дислипопротеинемия;

- ожирение(индекс массы тела больше 30 кг/м2);

- артериальная гипертензия;

- мигрень;

- заболевание клапанов сердца;

- фибрилляция передсердь;

- усложнен семейный анамнез(например, случаи артериальной тромбоэмболии у братьев или сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если существует подозрение на наследственную склонность, рекомендуется обратиться за консультацией к врачу перед началом применения любого гормонального контрацептива.

К другим заболеваниям, которые могут ассоциировать с циркуляторными расстройствами, принадлежат: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолітико-уремічний синдром, хронические зажигательные заболевания кишечнику(болезнь Крона или язвенный колит) и серпоподибноклитинна анемия.

Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Повышение частоты возникновения мигрени или ее обострения в течение применения Діане- 35(что может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) является одной из причин для возможной немедленной отмены лекарственного средства Діане- 35.

Женщин, которые принимают лекарственное средство Діане- 35, следует предупредить о необходимости обращение к своему врачу при появлении возможных симптомов тромбоза. В случае подозрения или подтверждения факта тромбоза применения Діане- 35 должно быть прекращено. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов(кумаринов) следует применять надлежащие методы контрацепции.

Артериальные тромбоэмболические осложнения могут представлять угрозу для жизни или иметь летальные последствия.

Следует учитывать, что риск тромбоза может повышаться в результате синергичного действия отдельных факторов риска, если существует несколько таких факторов, или при наличии у пациента любого выраженного фактора риска.

Лекарственное средство Діане- 35 не назначать в случае негативных результатов оценку соотношения польза/риск(см. раздел "Противопоказания").

Опухоли

Важнейший фактор риска развития рака шейки матки - это персистенция папиломавирусной инфекции(HPV). Некоторые эпидемиологические исследования показали, что долговременное применение естроген-прогестагенних комбинаций может повысить этот риск, однако это утверждение все еще имеет противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например, регулярность скрининга шейки матки и половое поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска(ВР =3D 1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые применяют естроген-прогестагенни комбинации. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения естроген-прогестагенних комбинаций. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют в настоящее время или недавно применяли естроген-прогестагенни комбинации является незначительным относительно уровня общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы, биологическим действием естроген-прогестагенних комбинаций или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо применяли естроген-прогестагенни комбинации, клинически менее выражен, чем в тех, кто никогда не применял естроген-прогестагенни комбинацию.

В одиночных случаях у женщин, которые применяли гормональные субстанции, такие как те, которые содержатся в лекарственном средстве Діане- 35, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печенки, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличения печенки или при наличии признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печенки.

Злокачественные опухоли могут представлять угрозу для жизни или иметь летальные последствия.

Другие заболевания

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении естроген-прогестагенних комбинаций могут иметь повышенный риск развития панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, которые принимают естроген-прогестагенни комбинации(такие как, например, КОК или лекарственное средство Діане- 35), клинически значимые повышения наблюдаются редко. Если во время приема лекарственного средства Діане- 35 развивается стойка клинически значимая артериальная гипертензия, следует прекратить применение лекарственного средства и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применения лекарственного средства Діане- 35 можно возобновить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении отмеченных ниже заболеваний в период беременности и при применении естроген-прогестагенних комбинаций, однако их взаимосвязь с применением естроген-прогестагенних комбинаций не доказана: холестатическая желтуха та/або зуд, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут вызывать или заострить симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печенки могут требовать приостановки применения лекарственного средства Діане- 35 к нормализации показателей функции печенки. Рецидив холестатической желтухи та/або зуда, связанного с холестазом, который впервые состоялся в период беременности или предыдущего применения половых стероидов, также требует прекращения применения Діане- 35.

Хотя естроген-прогестагенни комбинации могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако доныне нет данных относительно необходимости изменения терапевтического режима у пациентов, больных сахарным диабетом, которые применяют низькодозови естроген-прогестагенни комбинации(содержат < 0,05 мг етинилестрадиолу). Однако больные сахарным диабетом во время применения лекарственного средства Діане- 35 должны находиться под тщательным надзором.

Болезнь Крона и язвенный колит ассоциируются с использованием естроген-прогестагенних комбинаций.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов(см. раздел "Побочные реакции"). Депрессия может быть серьезным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидальной поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема.

Хлоазма иногда может возникать, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазми беременных. Во время применения Діане- 35 женщинам со склонностью к появлению хлоазми следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Повышение уровня АЛТ

В ходе клинических исследований при участии пациентов, которые получали терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, которые содержат омбітасвір/паритапревір/ритонавір и дасабувир с добавлением рибавирину или без такого, повышение уровня трансаминазы(АЛТ) в свыше 5 раз выше верхнего предела нормы наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, которые содержат етинилестрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы или лекарственное средство Діане- 35(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность Діане- 35 может снижаться в случае пропуска приема таблетки(см. раздел "Способ применения и дозы"), расстройств желудочно-кишечного тракта(см. раздел "Способ применения и дозы") или при одновременном приложении с другими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нерегулярные кровотечения

При применении всех лекарственных средств, которые содержат комбинацию эстроген/прогестаген, возможное появление нерегулярных кровотечений(кровомазання или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев приема.

Возможное отсутствие менструальноподибной кровотечения у некоторых женщин во время интервала между приемом таблеток(7-дневной перерыв). Возникновение беременности является маловероятным, если лекарственное средство Діане- 35 принимать согласно информации из раздела "Способ применения и дозы". Однако, если лекарственное средство Діане- 35 не принимали в соответствии с назначением к первому отсутствию менструальноподибной кровотечения или если прорывное кровотечение не наступило во второй раз, следует исключить наличие беременности перед тем, как продолжать применение Діане- 35.

1 таблетка лекарственного средства содержит 31 мг лактозы моногидрату и 19 мг сахарозы.

Пациентам с жидкой наследственной непереносимостью галактозы или фруктозы, дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы, дефицитом сахарази-изомальтази не следует применять лекарственное средство Діане- 35.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Перед началом применения препарата беременность должна быть исключена. Препарат противопоказан в период беременности. В случае возникновения беременности во время применения препарата Діане- 35 его приложение необходимо немедленно прекратить, однако это не является основанием для прерывания беременности.

Препарат противопоказан в период кормления груддю. Ципротерону ацетат выделяется в грудное молоко. Около 0,2 % материнской дозы может проникать в организм младенца, который находится на грудном кормлении, которое отвечает приблизительно 1 мкг/кг.

В период кормления груддю около 0,02 % суточной материнской дозы етинилестрадиолу может попадать к организму младенца с грудным молоком.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, которые принимали Діане- 35, не отмечалось влиянию препарата на способность руководить автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Діане- 35 подавляет овуляцию и таким способом проявляет контрацептивное действие. Поэтому пациентки, которые получают лечение препаратом Діане- 35, не должны применять дополнительные гормональные средства контрацепции, поскольку это вызывает передозировку гормонов и не является нужным для обеспечения эффективной контрацептивной защиты. По этой самой причине женщинам, которые желают забеременеть, не следует принимать Діане- 35. Для достижения надлежащего терапевтического эффекта и контрацептивной защиты препарат Діане- 35 необходимо принимать регулярно.

Способ применения

Для перорального приложения.

Дозирование

Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, отмеченному на блистере, приблизительно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по
1 таблетке на сутки в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать после окончания 7-дневного перерыва в приеме препарата, во время которой обычно происходит менструальноподибна кровотечение, что, как правило, начинается на 2-3-й день после приема последней таблетки и может продолжаться к началу приема таблеток из новой упаковки.

Контрацептивная защита начинается с первого дня приема таблеток и продолжается в том числе в течение 7-дневного перерыва в приеме препарата. Поэтому нужно прекратить одновременное применение гормональных контрацептивов.

Медицинское обследование

Перед началом применения препарата рекомендуется провести тщательное общее медицинское обследование(включая измерение массы тела, артериального давления, исследования сердечно-сосудистой системы, состояния нижних конечностей и кожи, проведения анализа мочи на наличие глюкозы и ацетона и исследования гепатобилиарной системы, при необходимости), гинекологический обзор(в том числе обследование молочных желез и цитологичне исследование шейки матки(материал целесообразно получать из поверхности влагалищной части шейки матки и из стенок цервикального канала)), а также собрать детальный семейный анамнез с целью выявления заболеваний, которые требуют лечения, и определения существующих рисков. Следует исключить наличие беременности. Во время применения препарата рекомендуется проводить обследование 1 раз на 6 месяцы.

Если у близких родственников в молодом возрасте отмечались тромбоэмболические явления(например тромбоз глубоких вен, инсульт, инфаркт миокарда), следует исключить возможность нарушения системы свертывания крови.

Также необходимо обратить внимание женщины на тот факт, что применение пероральных контрацептивов не защищает от Вич-инфекций(СПИД) и других болезней, которые передаются половым путем.

Начало применения препарата Діане- 35

• Если гормональные контрацептивы в предыдущий период(прошлый месяц) не применялись.

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла по 1 таблетке на сутки(то есть в первый день менструального кровотечения). Если прием начат с 2-5-го дня, необходимо использовать дополнительный метод контрацепции(например, барьерный) в течение первых 7 дни приему препарата.

Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу, согласно назначению врача, в таком случае первый день применение таблеток считается первым днем менструального цикла, а отсчет продолжается в соответствии с изложенными дальше рекомендаций.

· При переходе из другого КОК, влагалищного кольца или трансдермального пластыря.

Желательно начать прием таблеток препарата Діане- 35 на следующий день после приема последней гормонвмисной таблетки предыдущего КОК(или после удаления кольца или пластыря), но не позже следующего дня потом перерывы в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае использования контрацептивного влагалищного кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать препарат Діане- 35 в день удаления средства, но не позже дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.

• При переходе из метода, который базируется на применении лишь прогестагену("мини-пили", инъекции, импланти) или внутриматочной системы из прогестагеном.

Можно начать прием препарата Діане- 35 в любой день после прекращения приема "мини-пили"(в случае импланту или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни применение препарата.

• После аборта в И триместре беременности.

Можно начинать прием препарата Діане- 35 сразу ж. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта в ІІ триместре.

Рекомендуется начинать прием препарата Діане- 35 с 21-28-го дня после родов или аборта в ІІ триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дни приему таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Длительность применения

Улучшение состояния наступает по меньшей мере через 3 месяцы. Врач должен регулярно определять необходимость в продолжении лечения.

Длительность применения препарата зависит от тяжести симптомов андрогенизации и их ответа на лечение. Как правило, явления акнет и себореи исчезают раньше, чем симптомы гирсутизма. Рекомендуется принимать Діане- 35 в течение не менее 3-4 циклов после исчезновения симптомов.

В случае отсутствия ответа или достижения недостаточного ответа на лечение тяжелого акнет или себореи в течение не менее 6 месяцев или гирсутизму в течение не менее 12 месяцев, следует рассмотреть вопрос о применении комбинированной терапии препаратами Діане- 35 и Андрокур® таблетки 50 мг, или полностью пересмотреть подход к лечению.

Если симптомы андрогенизации исчезли и при этом хранится потребность в контрацепции, целесообразно рассмотреть вопрос о переходе на низькодозовий пероральный контрацептив. В случае возникновения рецидивов андрогенных симптомов лечения препаратом Діане- 35 может быть возобновлено. При повторном применении терапии Діане- 35 (потом по меньшей мере
4-недельного интервала в приеме таблеток) следует учитывать повышенный риск развития ВТЕ(см. раздел "Особенности применения").

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если женщина, которая получает лечение препаратом Діане- 35, забыла принять таблетку в обычное время, это необходимо сделать на протяжении 12 часов. Все следующие таблетки из этой упаковки необходимо принимать в привычное время. В таком случае противозачаточное действие препарата не снижается.

Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12 часы, контрацептивная защита снижается. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами, отмеченными ниже.

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может представлять больше 7 дней.

2. Надлежащая контрацептивная защита, то есть адекватное притеснение системы гіпоталамус-гіпофіз-яєчники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеозначенными рекомендациями.

§ 1-ю неделю

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дни следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дни состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблетки пропущены и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больший риск беременности.

§ 2-ю неделю

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают прием таблетки в привычное время. При условии правильного принятия таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. Иначе или при пропуске больше чем одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

§ 3-ю неделю

Риск снижения надежности растет при приближении перерыва в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов, то не возникнет необходимости использования дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные предостерегающие средства в течение следующих 7 дни.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно быстрее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в привычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерывы между приемом таблеток из этих упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется менструальноподибна кровотечение к окончанию приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток может наблюдаться кровомазання или прорывное кровотечение.

2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен представлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первого перерыва в приеме препарата, то вероятная беременность.

Отсутствие менструальноподибной кровотечения

При отсутствии менструальноподибной кровотечения после пропуска приема необходимо прекратить применение препарата к надежному исключению беременности.

Рекомендации в случае межменструальных кровъянистих выделений

В случае межменструальных кровъянистих выделений необходимо обязательно продолжать прием Діане- 35. Как правило, кровомазання исчезает самостоятельно или может прекратиться в течение 4-5 дней, так же, как и межменструальное кровотечение, что за интенсивностью аналогичная менструальной(прорывное кровотечение), при вспомогательном приложении 25-50 мкг етинилестрадиолу(однако не дополнительно к последней таблетке в упаковке Діане- 35).

В случае, если прорывное кровотечение не прекращается или повторяется, рекомендуется провести тщательное обследование(включая применение кюретажу) для исключения органических причин кровотечения.

Это также касается кровомазання, что возникает нерегулярно в течение нескольких последовательных циклов, или которое проявляется впервые после длительного применения Діане- 35. В таких случаях кровотечения, как правило, вызванные органическими причинами, а не действием препарата.

Рекомендации в случае блюет или тяжелой диареи

Блюет или тяжелая диарея могут приводить к неполной абсорбции действующих веществ препарата. В таком случае необходимо применять дополнительные негормональные средства контрацепции(кроме календарного или температурного методов). Если блюет или тяжелая диарея возникают на протяжении 3-4 часов после приема таблетки, следует придерживаться процедуры, вышеприведенной, что применяется в случае пропуска таблеток. В случае, когда женщина не желает отклоняться от обычного режима приема таблеток, она должна принять заместительную таблетку(и) из другой блистерной упаковки.

Заболевание печенки

В случае перенесенного вирусного гепатита(после нормализации показателей функции печенки) применения лекарственных средств, таких как Діане- 35, можно начинать не раньше чем через 6 месяцы.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Діане- 35 не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Діане- 35 противопоказанный женщинам с заболеваниями печенки тяжелой степени, пока показатели функции печенки не вернутся к норме(чудес раздел "Противопоказания").

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Діане- 35 специально не изучали у пациентов с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения этой группе пациентов.

Деть.

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций.

Передозировка

Даны о передозировке у людей отсутствуют. Выходя из общих данных, собранных во время применения КОК, симптомы передозировки могут включать тошноту, блюет и влагалищное кровотечение. Влагалищное кровотечение может наблюдаться у девушек даже к наступлению менархе в случае неумышленного/случайного применения лекарственного средства. Антидот отсутствующий, лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Побочными реакциями, которые наблюдались чаще всего и которые связаны с применением лекарственного средства Діане- 35, является тошнота, боль в животе, увеличение массы тела, головная боль, депрессия, подавленное настроение, изменения настроения, болючисть молочных желез, ощущение их напряженности. Они наблюдаются в от ³ 1% до ˂10 % всех пользователей.

Для всех женщин, которые применяют препарат Діане- 35, существует повышенный риск развития тромбоэмболии(см. раздел "Особенности применения").

Ниже приведены побочные реакции, которые возникали во время применения Діане- 35, однако их связи с приемом препарата не было ни доказан, ни опровергнут:

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, которые принимали естроген-прогестагенни комбинации, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботичних и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркту миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза и ТЕЛА, какие детальнее описанные в разделе "Особенности применения".

Нижеозначенные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, которые применяют естроген-прогестагенни комбинации, которые также были описаны в разделе "Особенности применения", :

- венозная тромбоэмболия;

- артериальная тромбоэмболия;

- артериальная гипертензия;

- опухоли печенки(доброкачественные или злокачественные) ;

- развитие или обострение заболеваний, для каких связок с приемом естроген-прогестагенних комбинаций не выяснен окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхама, гемолітико-уремічний синдром, холестатическая желтуха;

- хлоазма;

- острые или хронические расстройства функции печенки, которые могут нуждаться прекращения применения естроген-прогестагенних комбинаций, пока показатели функции печенки не вернутся к норме;

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные естрогени могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Частота, с которой оказывается рак молочной железы, несколько повышается у лиц, которые применяют естроген-прогестагенни комбинации. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, дополнительный риск возникновения рака молочной железы является незначительным относительно общего риска. Причинно-следственная связь с применением естроген-прогестагенних комбинаций неизвестна. Для получения более детальной информации см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения".

Если у женщин, которые страдают на гирсутизм, в последнее время значительно ухудшились симптомы заболевания, причины этого(андроген-продукуюча опухоль, нарушение ферментов коры надпочечников) необходимо выяснить с помощью дифференциальной диагностики.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения та/або снижения контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств(индукторов ферментов) с естроген-прогестагенними комбинациями(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние на лабораторные показатели

Скорость оседания эритроцитов может увеличиваться при отсутствии заболевания. Описанные случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а также щелочной фосфатазы лейкоцитов.

Другие показатели

В одиночных случаях возможные нарушения обмена фоллиевой кислоты и триптофана.

При регулярном приеме препарат Діане- 35 делает противозачаточное действие, предопределенное действующими веществами препарата. Нерегулярный прием препарата Діане- 35 может приводить к нерегулярному циклу. Регулярный прием препарата Діане- 35 очень важен, поскольку предотвращает нерегулярные циклы, а также наступление беременности(через возможное влияние ципротерона ацетата на плод).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

5 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка

Блистер с календарной шкалой с 21 таблеткой, покрытой оболочкой, в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.