Нукала™

Инструкция по применению

НУКАЛА™

(NUCALA™)

Cклад

действующее вещество: меполизумаб;

1 флакон содержит меполизумабу 100 мг(100 мг/мл после возобновления);

вспомогательные вещества: сахароза; натрию гидрофосфат, гептагидрат; полисорбат 80.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: однородный лиофилизированный порошок белого цвета в виде брикету. После растворения образуется прозрачный или опалесцентний бесцветный раствор или раствор бледно-желтого или бледно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяют при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного приложения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХ R03D Х09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Меполізумаб - это гуманизировано моноклональное антитело(IgG1, каппа), действие которого направлено на интерлейкин- 5(IL - 5) человека с высокой афинностью и специфичностью. IL - 5 - это основной цитокин, ответственный за рост и дифференциацию, накопление, активацию и выживание эозинофилов. Меполізумаб подавляет биологическую активность IL - 5 с наномолярной активностью путем блокирования связывания IL - 5 с альфа-ланцюгом рецепторного комплекса IL - 5, какой експресуеться на поверхности клеток эозинофилов, тем же подавляя передачу сигнала IL - 5 и уменьшая образование и выживание эозинофилов.

Фармакодинамічні эффекты

После подкожного введения дозы меполизумабу 100 мг каждые 4 недели в течение 32 недель уровень эозинофилов в крови снижался с 290(геометрическое среднее значение в начале лечения) до 40 клеток/мкл на 32 неделю(N =3D 182), которая является снижением на 84 % сравнительно с плацебо. Такой ступней снижения наблюдался в течение 4 недель лечения.

Иммуногенность

Учитывая потенциально иммуногенные свойства лекарственных средств на основе белков и пептидов, у пациентов могут образовываться антитела к меполизумабу в результате лечения. Во время плацебо-контролируемых випробуваннь в 15 из 260(6 %) участников, которые получали 100 мг препарата подкожно, образовывались антитела к меполизумабу после получения по крайней мере одной его дозы. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного участника. Антитела к меполизумабу не обнаруживали значительного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику меполизумабу в большинстве пациентов; корреляция между титрами антител и изменениями уровня эозинофилов в крови также отсутствовала.

Фармакокинетика.

После подкожного введения пациентам с астмой меполизумаб характеризовался приблизительно пропорционально зависимым от дозы фармакокинетичним профилем в диапазоне доз от 12,5 мг до 250 мг.

Абсорбция.

После подкожного введения здоровым добровольцам или пациентам с астмой меполизумаб всасывался медленно: среднее время до достижения максимальной концентрации в плазме(Tmax) варьировалось от 4 до 8 дней.

После одноразового подкожного введения в живот, бедро или плечо, абсолютная биодоступность меполизумабу у здоровых добровольцев складывала 64 %, 71 % и 75 % соответственно. У пациентов с астмой абсолютная биодоступность меполизумабу, подкожно введенного в руку, варьировалась в диапазоне 74-80 %. После многократного подкожного введения каждые 4 недели наблюдается приблизительно двукратное повышение накопления в равновесном состоянии.

Распределение.

После одноразового внутривенного введения пациентам с астмой средний объем распределения меполизумабу в организме представляет от 55 до 85 мл/кг.

Биотрансформация.

Меполізумаб - это гуманизировано моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется протеолитическими ферментами, которые широко распределяются в организме, не ограничиваясь тканью печенки.

Выведение.

После одноразового внутривенного введения пациентам с астмой средний системный клиренс(CL) варьировался от 1,9 до 3,3 мл/добу/кг, а средний конечный период полувыведения равнялся приблизительно 20 сутки. После подкожного введения меполизумабу средний конечный период полувыведения(t1/2) варьировал в пределах 16-22 суток. Фармакокінетичний анализ популяции определил, что системный клиренс меполизумабу представляет 3,1 мл/добу/кг.

Деть

Имеются фармакокинетични даны для детской популяции является ограниченными(59 пациенты с еозинофильним эзофагитом, 19 пациенты с тяжелой астмой). Фармакокинетику внутривенно введенного меполизумабу оценивали путем популяционного анализа фармакокинетики в исследовании при участии детей возрастом 2-17 годы с еозинофильним эзофагитом. Фармакокинетика у детей значительно не отличалась от взрослых с учетом массы тела. Фармакокинетика меполизумабу у подростков с тяжелой еозинофильной астмой, включенных в исследование фазы 3, совпадала с фармакокинетикой у взрослых(см. раздел "Способ применения и дозы").

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста(> 65 годы).

По результатам всех клинических исследований(N =3D 90) были собраны ограниченные фармакокинетични даны для пациентов пожилого возраста(≥65 годы). Однако, популяционный анализ фармакокинетики не выявил свидетельств влияния возраста на фармакокинетику меполизумабу в вековом диапазоне от 12 до 82 лет.

Нарушение функции почек.

Формальные исследования влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумабу не проводились. По данным популяционных анализов фармакокинетики пациенты с клиренсом креатинина 50-80 мл/хв не нуждаются коррекции доз. Даны относительно пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/хв ограничены.

Нарушение функции печенки.

Формальные исследования влияния нарушения функции печенки на фармакокинетику меполизумабу не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распределенными в организме протеолитическими ферментами, местонахождение которых не ограничивается тканью печенки, маловероятно, чтобы изменения функции печенки имели любое влияние на выведение меполизумабу.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Нукала™ назначенный как вспомогательное средство для лечения тяжелой еозинофильной астмы, которая трудно поддается лечению, у взрослых пациентов(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особенные меры безопасности. Препарат Нукала™ не содержит консервантов, потому разведение должно осуществляться в асептических условиях.

С микробиологической точки зрения, если метод растворения не исключает риска микробной контаминации, препарат должен быть использован немедленно. Если это требование не соблюдено, ответственность за срок и условия хранения в процессе применения несет пользователь.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Ферменты системы цитохрома P450, ефлюксни насосы и механизмы связывания с белками не задействованы в клиренсе меполизумабу. Показано, что повышены уровни прозапальних цитокинов(например IL - 6) за счет взаимодействия с их соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование ферментов CYP450 и переносчиков лекарственных средств; однако повышение уровней системных прозапальних маркеров у пациентов с тяжелой астмой является минимальным и свидетельство в пользу экспрессии интерлейкинових(IL - 5) рецепторов альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность врачебных взаимодействий из меполизумабом считается низкой.

Особенности применения

Препарат Нукала™ не следует использовать для лечения обострений астмы.

В процессе лечения могут возникать нежелательные явления, связанные с астмой, или обострения астмы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращаться к врачу за консультацией в случае, если астма остается неконтролируемой или состояние ухудшается после начала лечения.

Не рекомендуется внезапно прекращать применения кортикостероидов после начала лечения препаратом Нукала™. Уменьшать дозу кортикостероидов, если это нужно, следует постепенно и под надзором врача.

Гиперчувствительность и реакции, связанные с процедурой введения

После применения препарата Нукала™ наблюдались острые и отсроченные системные реакции, в том числе реакции гиперчувствительности(например крапивница, ангионевротический отек, кожная сыпь, бронхоспазм, гипотензия). Эти реакции, как правило, возникают через несколько часов после введения, но иногда их начало является отсроченным(обычно на несколько дней). Эти реакции могут возникнуть впервые даже после долгосрочного лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут участвовать в иммунологической реакции на некоторые глистни инфекции. Пациенты с наличием глистних инфекций должны пройти лечение перед тем, как начинать применение препарата. Если пациенты инфицируются во время лечения препаратом Нукала™ и не реагируют на лечение средствами против глистов, следует взвесить целесообразность временного прекращения терапии препаратом Нукала™.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Существует ограниченное количество данных(менее чем 300 результаты беременности) применения меполизумабу беременным женщинам.

Меполізумаб проникает сквозь плацентный барьер у обезьян. Исследования на животных не свидетельствуют в пользу репродуктивной токсичности препарата. Способность препарата наносить вред плода человека неизвестна.

С целью профилактики желательно избегать применения препарата Нукала™ во время беременности. Целесообразность введения препарата Нукала™ беременным женщинам следует рассматривать лишь тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю. Даны относительно проникновения меполизумабу в грудное молоко человека отсутствуют. Однако меполизумаб проникал в молоко яванских макак в концентрациях, которые представляли менее чем 0,5 % тех, которые оказывались в плазме.

Следует принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения терапии препаратом Нукала™ с учетом пользы грудного выкармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. Отсутствующие даны о влиянии препарата на репродуктивную функцию человека. Исследования на животных не выявили нежелательного влияния лечения анти- IL5 препаратами на репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Нукала™ не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и пряцювати с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Нукала™ должен назначать врач, который имеет опыт у диагностики и лечения тяжелой еозинофильной астмы, которая трудно поддается лечению.

Дозы

Взрослые

Рекомендованная доза меполизумабу - 100 мг, которую вводят подкожно один раз на 4 недели.

Препарат Нукала™ предназначенный для долгосрочного лечения. Потребность в продолжении лечения следует пересматривать по крайней мере ежегодно и определять согласно оценке врачом тяжести болезни и уровня контроля обострений.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек и печенки

Пациентам с нарушением функций почек и печенки коррекция дозы не нужна.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала™ детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) пока не установлены. На сегодня имеются очень ограниченные даны относительно детей в возрасте от 12 до 18 лет(см. разделы "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика"), потому препарата не может быть рекомендованный для применения этой возрастной группе.

Способ применения

Препарат Нукала™ предназначенный лишь для подкожного введения и должен вводиться медицинским работником. Его можно вводить в плечо, бедро или живот.

Перед введением порошок необходимо растворить, а полученный раствор - использовать немедленно.

Инструкции из разведения

1. Растворите содержимое флакона в 1,2 мл стерильной воды для инъекций, желательно используя шприц на 2-3 мл и иглу калибра 21G. Струя стерильной воды должна быть направлена вертикально, в центр лиофилизата. Во время растворения дайте содержимому флакона отстояться при комнатной температуре, осторожно вращая флакон в течение 10 секунд круговыми движениями с 15-секундными интервалами к растворению порошка.

Примечание: Возобновленный раствор нельзя стряхивать во время процедуры растворения, поскольку это может привести к образованию пены или выпадению осадка. Препарат, как правило, полностью растворяется на протяжении 5 минут после добавления стерильной воды, но иногда для этого может быть нужно больше времени.

2. Если для растворения препарата Нукала™ используется механический прибор для растворения, растворения может быть осуществлено путем вращения со скоростью 450 об./хв в течение периода не больше чем 10 минуты. Согласно альтернативному варианту, приемлемым является вращение со скоростью 1000 об./хв в течение не больше чем 5 минуты.

3. После растворения и перед применением следует визуально проверить препарат Нукала™ на наличие механических включений и на прозрачность. Раствор должен быть прозрачным или опалесцентним, бесцветным или бледно-желтым или бледно-коричневым и не должен содержать видимых частиц. Однако наличие небольших пузырьков воздуха ожидается и считается приемлемой. Если в растворе имеются механические включения или он выглядит непрозрачным или молочно-белым, его следует утилизировать.

4. Приготовленный раствор, если он не используется немедленно, необходимо:

· Защищать от влияния солнечного света.

· Хранить при температуре ниже 30 °C, не замораживать.

· Утилизировать, если он не использован в течение 8 часов с момента растворения.

Инструкции из введения препарата

1. Для подкожного введения желательно использовать шприц полипропилена вместимостью 1 мл с одноразовой иглой калибром 21G - 27G и длиной 0,5 дюймы(13 мм).

2. Непосредственно перед введением отбирают 1 мл растворенного препарата Нукала™. Во время этой процедуры не следует стряхивать приготовленный раствор, поскольку это может привести к образованию пены или выпадению осадка.

3. Осуществляют подкожную инъекцию 1 мл раствора(эквивалент 100 мг меполизумабу) в плечо, бедро или живот.

Утилизация

Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Передозировка

Клинический опыт передозировки меполизумабу отсутствует.

В клиническом испытании пациентам с еозинофильной болезнью внутривенно вводило отдельные дозы до 1500 мг меполизумабу без любых проявлений дозозависимой токсичности.

Специальное лечение при передозировке меполизумабу отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать пидтримуюче лечение с соответствующим контролем состояния в случае необходимости.

Дальнейшее лечение следует осуществлять в зависимости от клинических показаний или согласно рекомендациям национального центра контроля отравлений, если такой существует.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях при участии пациентов с тяжелой еозинофильной астмой, которая трудно поддается лечению, наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения были головная боль, реакции в месте введения и боль в спине.

Перечень побочных реакций

В целом 915 участники исследований с тяжелой еозинофильной астмой, которая трудно поддается лечению, получали подкожную или внутривенную инъекцию меполизумабу во время клинических исследований длительностью от 24 до 52 недель. В нижеприведенной таблице отмечены нежелательные реакции, зафиксированные во время двух плацебо-контролируемых исследований при участии пациентов, которые получали меполизумаб в дозе 100 мг подкожно(n =3D 263).

Частоту побочных реакций определенно таким образом:

очень часто(≥1/10);

часто(≥1/100<1/10);

нечасто(≥1/1000<1/100);

редко(≥1/10000<1/1000);

очень редко(<1/10000);

неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

* Системные реакции, в том числе гиперчувствительность, наблюдались с общей частотой, сравнимой с такой при применении плацебо. Примеры соответствующих проявлений, отмеченных в отчетах, и указания промежутка времени к появлению реакции содержатся в разделе "Особенности применения".

** Наиболее частыми поставленными в известность проявлениями, связанными, с системными неаллергическими реакциями при введении, были кожная сыпь, приливы и миалгия; эти проявления наблюдались нечасто и в <1 % лица, которое получало подкожные инъекции меполизумабу 100 мг.

Описание отдельной нежелательной реакции

Местные реакции в месте введения

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота местных реакций в участке введения в случае подкожного применения меполизумабу 100 мг и плацебо представляла 8 % и 3 %, соответственно. Все эти явления не были серьезными, слабыми или умеренными за интенсивностью, и большинство из них исчезало в течение нескольких дней. Местные реакции в участке введения возникали в основном в начале лечения и во время первых 3 инъекций; соответствующие отчеты о следующих реакциях приходили реже. Наиболее распространенными проявлениями, связанными с этими явлениями, были боль, покраснение, отек, зуд и ощущение печиння.

Деть

Данные клинических испытаний, имеющиеся на сегодня для пациентов-детей, являются слишком ограниченными, чтобы охарактеризовать профиль безопасности меполизумабу в этой популяции(см. раздел "Фармакодинамика"). Однако ожидается, что частота, тип и тяжесть нежелательных реакций в детской популяции должны быть такими же, как те, которые наблюдались у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Срок пригодности после растворения - 8 часы.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Если приготовленный раствор не используется немедленно, его следует хранить при температуре ниже 30 °С. Не замораживать. Защищать от света.

Несовместимость. Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. Порошок для раствора для инъекций, по 100 мг в флаконах № 1 или № 3 в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А./GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Страда Провінсіаль Асолана 90,(район Сан-поло) 43056 - Торріле(Парма), Италия/ Strada Provinciale Asolana N.90(loc. San Polo) - 43056 Torrile(PR), Italy.