Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НУГРЕЛ

(NUGREL)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит клопидогрелю бисульфату, эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, масло гидрогенизированное рицины, полиетиленгликоль, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, кросповидон, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), пропиленгликоль, железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопідогрель принадлежит к группе антитромботических средств. Клопідогрель селективно ингибуе связывание аденозиндифосфата(АДФ) с рецептором на поверхности тромбоциту и активацию комплекса GP IIb/IIIа под действием АДФ, ингибуючи таким образом агрегацию тромбоцитов. Клопідогрель также ингибуе агрегацию тромбоцитов, вызванную другими факторами. Клопідогрель необоротный изменяет АДФ-рецептори тромбоцитов. Как следствие, тромбоциты, что вступили с ним во взаимодействие, оказываются поврежденными(нормальная функция тромбоцитов возобновляется со скоростью, которая отвечает скорости образования новых тромбоцитов).

При применении препарата повторными дозами по 75 мг на сутки отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов с первого дня применения. Інгібуючий эффект агрегации тромбоцитов усиливается и стабильное состояние достигается через 3-7 дни. При этом в среднем уровень притеснения агрегации под действием суточной дозы 75 мг был от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются до начального уровня в среднем через 5 дни после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

После перорального приема повторных доз 75 мг на время клопидогрель быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме крови неизмененного клопидогрелю приблизительно

2,2-2,5 мг/мл после однократной дозы 75 мг перорально достигались приблизительно через 45 минуты после приема дозы.

На основе метаболитив клопидогрелю что екскретуються с мочой, можно утверждать, что всасывание представляет не менее 50 %.

Клопідогрель быстро метаболизуеться в печенке. Его основной метаболит - карбоксильная производная является неактивной, представляет 85 % соединения, которое циркулирует в плазме крови.

Клопідогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, триольна производная, образуется путем окисает клопидогрелю в 2-оксо-клопидогрель и гидролизу. Степень окисления регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 2В6 и 3А4, рідше−1А2 и 1С19. Активный тиольний метаболит быстро и необоротный связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не оказывается.

Клопідогрель и основные циркулирующие метаболит оборотно связываются in vitro с белками плазмы крови(98 % и 94 % соответственно). Данная связь остается ненасыщенным in vitro в широком диапазоне концентраций.

Почти 50 % препарату выделяется с мочой и приблизительно 46 % − с калом в течение 120 часов после введения. Время полувыведения главного циркулирующего метаболиту представляет 8 часы после одноразового и повторного приема.

Концентрации основного циркулирующего метаболиту в плазме крови при приеме 75 мг клопидогрелю на сутки оказались ниже у пациентов с тяжелым заболеванием почек (клиренс креатинина от

5 до 15 мл/хв), сравнительно с больными, в которых клиренс креатинина представляет 30-60 мл/хв, и здоровыми добровольцами. При этом ингибуючий эффект относительно АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался сниженным(25 %) сравнительно с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было такой, что и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогрелю на сутки.

Печеночная недостаточность.

После регулярного приема 75 мг клопилогрелю на сутки на протяжении 10 дней пациентам с тяжелой недостаточностью ингибування АДФ-індукованої агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность.

Распространенность алелей СYР2С19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность СYР2С19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Существуют ограниченные данные относительно пациентов монголоидной расы, которые дают возможность оценить клиническое значение генотипування этого СYР с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение(например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения(см. раздел "Особенности применения"). Хотя применение клопидогрелю в дозе 75 мг на сутки не изменяет фармакокинетичний профиль S- варфарину или международное нормализованное соотношение(МЧС) у пациентов, которые на протяжении длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрелю и варфарину увеличивает риск кровотечения через существование независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа. Клопідогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеинових рецепторов ІІb/IIIа(см. раздел "Особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота(АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогрелю на АДФ-індуковану агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуктируемую коллагеном. Однако одновременное приложение 500 мг АСК 2 разы на сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, продленного в результате приема клопидогрелю. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности(см. раздел "Особенности применения"). Невзирая на это, клопидогрель и АСК совместимо применяли до 1 года.

Гепарин. Клопідогрель не нуждался корегування дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибуючеи действия клопидогрелю на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамична взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов нуждается осторожности.

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрелю, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина из АСК(см. раздел "Побочные реакции").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). Одновременное применение клопидогрелю и напроксену увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПЗП доныне не выяснено, или растет риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПЗП. Поэтому необходимая осторожность при одновременном применении НПЗП, в частности инигибиторив ЦОГ- 2, из клопидогрелем(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы "Особенности применения"

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, принадлежат омепразол, езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы(ІПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при сопутствующем приложении из клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболиту в крови на 45 % (погрузочная доза) и 40 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением притеснения агрегации тромбоцитов на 39 % (погрузочная доза) и 21 % (пидтримуюча доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие из клопидогрелем будет вступать и езомепразол.

По результатам обсервацийного и клинического испытаний получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетичних(ФК) и фармакодинамичних(ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В порядке меры пресечения не следует одновременно с Клопідогрелем применять омепразол или езомепразол(см. раздел "Особенности применения").

Менее выраженное снижение концентраций метаболиту в крови наблюдалось при применении пантопразолу или лансопразолу.

При одновременном применении пантопразолу в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболиту уменьшились на 20 % (погрузочная доза) и на 14 % (пидтримуюча доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя притеснения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрелю и пантопразолу.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2 блокаторы(за исключением циметидину, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрелю.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Были проведены ряд клинических исследований из клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамичних и фармакокинетичних взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамичной взаимодействия при применении клопидогрелю одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамична активность клопидогрелю осталась практически неизмененной при одновременном приложении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокінетичні свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном приложении из клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрелю.

Карбоксильные метаболити клопидогрелю могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПЗП, какие метаболизуються с помощью цитохрома Р450 2С9. Фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации относительно взаимодействия со специфическими лекарственными средствами, вышеприведенного, исследования относительно взаимодействия клопидогрелю с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным на атеротромбоз, не проводились. Однако пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях клопидогрелю, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, блокаторы беты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, которые снижают уровень холестерина, коронарные вазодилататори, антидиабетические средства(включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого косвенного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Через риск развития кровотечения и гематологических косвенных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови та/або другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, которые свидетельствуют о возможности кровотечения(см. раздел "Побочные реакции"). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения в результате травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ- 2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения та/або потом инвазийних процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрелю с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не нуждается применения антитромбоцитарных средств, лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дни до операции. Пациенты должны сообщать врачу(в т.о. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопідогрель продлевает длительность кровотечения, потому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения(особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем(отдельно или в комбинации из АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного(по месту или длительности) кровотечения.

Тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботичной тромбоцитопенической пурпури(ТТП) после применения клопидогрелю, иногда даже после него кратковременного приложения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатичной гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному следствию, и потому нуждается немедленного лечения, в том числе и проведения плазмафереза.

Недавно перенесен ишемический инсульт. Через недостаточность данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дни после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19(CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови и менее выражен антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, которые дают возможность выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболиту клопидогрелю в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в порядке меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Аллергические перекрестные взаимодействия. Пациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель), потому что приходили сообщения о перехрестну аллергии между тиенопиридинив(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрелю пациентам с почечной недостаточностью ограничен, потому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печенки. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, потому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Нугрел содержит масло гидрогенизированную рицины, что может повлечь расстройства желудка и диарею.

Особенные предостережения относительно удаления остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления груддю. Из-за отсутствия клинических данных относительно применения клопидогрелю в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам(предостерегающее мероприятие).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредствованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, или екскретуеться клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он екскретуеться в грудное молоко, потому во время лечения препаратом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрелю на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопідогрель не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при керуванниавтотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначать по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечения клопидогрелем начинать с одноразовой погрузочной дозы 300 мг, а потом продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки(с ацетилсалициловой кислотой(АСК) в дозе 75-325 мг на сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцы лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначать по 75 мг

1 раз в сутки, начиная с одноразовой погрузочной дозы 300 мг в комбинации из АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогрелю. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогрелю из АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией передсердь клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК(в дозе 75-100 мг на сутки).

В случае пропуска дозы :

- если из момента, когда нужно было принимать дежурную дозу, миновало менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в привычное время;

- если миновало больше 12 часов, пациент должен принимать следующую дежурную дозу в привычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Деть. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печенки средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Клопідогрель не следует применять детям, поскольку нет данных относительно эффективности препарата.

Передозировка. Передозировка клопидогрелю может привести к удлинению времени кровотечения и дальнейших осложнений. При выявлении кровотечения следует применять соответствующее симптоматическое лечение.

Специфического антидота нет. Если необходима быстрая коррекция продленного времени

кровотечения − рекомендованное переливание тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией(чаще всего она возникала в первый месяц лечения).

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия, нейтропения, включая тяжелую нейтропению, тромботична тромбоцитопеническая пурпура(ТТП) (см. раздел "Особенности применения"), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцито-пения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия.

Со стороны иммунной системы: сывороточная болезнь, анафилактоидни реакции, перехрестна гиперчувствительность между тиенопиридинив(таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны психики: галлюцинации, спутывание сознания, депрессия, утомляемость.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровотечения(в некоторых случаях - с летальным следствием), головная боль, парестезия, головокружение, изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения : кровотечение в участок глаза(конъюнктивная, окулярная, ретинальна).

Со стороны органов слуха и лабиринта : вертиго.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения: носовое кровотечение, кровотечения респираторного пути(кровохарканья, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, еозинофильна пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, одышка, ринит, бронхит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, блюет, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит(в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печенки, гиперхолестеронемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : подкожное кровоизлияние, высыпание, зуд, внутрикожные кровоизлияния(пурпура), буллезный дерматит(токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема), ангионевротический отек, отек, эритематозное высыпание, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная висипка с эозинофилией и системными проявлениями(DRESS синдром), экзема, приплюснутый лишай.

Со стороны сосудистой системы: гематома, тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия, гипертензия.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: кистковомъязови кровоизлияния(гемартроз), артрит, артралгия, миалгия, боль в спине, боль в груди.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия, гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови, инфекция мочевыводящих путей.

Общее положение и реакции в месте введения : кровотечения в месте инъекции, лихорадка.

Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения, снижения количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Другое: случайные повреждения, гриппоподобные симптомы.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. В недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Микро Лабс Лімітед, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

92, Сіпкот, Індастриал Комплекс, Хосур - 635 126, Тамил Наду, Индия.