Нувиджил®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Нувіджил®

(Nuvigil®)

Состав

действующее вещество: армодафинил;

1 таблетка содержит армодафинилу 50 мг или 150 мг, или 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизований, повидон К29/32, натрию кроскармелоза, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства.

Таблетки по 50 мг: круглые, от белого к почти белому цвету таблетки с тиснением с одной стороны и "205" с другой стороны;

таблетки по 150 мг: овальные, от белого к почти белому цвету таблетки с тиснением с одной стороны и "215" с другой стороны;

таблетки по 250 мг: овальные, от белого к почти белому цвету таблетки с тиснением с одной стороны и "225" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые действуют на нервную систему. Психоаналептики. Психостимулятори, средства, которые применяются при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропни препараты. Симпатомиметики центрального действия. Армодафініл.

Код АТХ N06B A13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Армодафініл - это(R) -енантиомер модафинилу, который является смесью 1: 1(R) - и(S) -енантиомерив.

Механизм, за каким армодафинил способствует поддержанию состояния бодрости, неизвестный. Армодафініл имеет фармакологические свойства, аналогичные модафинилу, в соответствии с результатами исследований у животных и исследований in vitro. (R)- и(S) -енантиомери делают одинаковое фармакологическое действие у животных.

Действие армодафинилу и модафинилу, что предопределяет поддержание состояния бодрости, подобная действию симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов.

Армодафініл - это непрямой агонист дофаминових рецепторов. Как армодафинил, так и модафинил in vitro связываются с переносчиком дофамина и подавляют обратное увлечение дофамина. Для модафинилу эта активность была связана in vivo с ростом внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, в которых отсутствовал дофаминовий переносчик(DAT), модафинил не вызывал состояния бодрости, которая свидетельствует о том, что это действие зависит от DAT. Однако эффект содействия состояния бодрости, предопределенный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина, у крыс не нивелировался антагонистом дофаминових рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-п-тирозин блокирует действие амфетамина, однако не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом.

Кроме эффекта бодрости и повышения локомоторной активности у животных, модафинил может делать психоактивное и эйфорическое действие, изменения настроения, ощущений, мышления и эмоций, типу для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафініл имеет подкрепляющие свойства, как это показывает самостоятельное приложение препарату у обезьян, которых предварительно научили самостоятельно применять кокаин; модафинил был частично определен как подобный стимулятору.

Фармакокинетика.

После применения одноразовой и многократных пероральных доз армодафинил демонстрирует линейную, независимую от времени кинетику. Повышение системной экспозиции пропорционально в диапазоне доз от 50 до 400 мг. После 12 недель применения лекарственного средства не наблюдалось зависимого от времени изменения в кинетике. Очевидное равновесное состояние армодафинилу достигалось после 7 дней применения. При равновесном состоянии системная экспозиция армодафинилу в 1,8 раза превышает экспозицию после одноразовой дозы. Профили концентрация-время для(R) -енантиомера после применения одноразовой дозы 50 мг Нувіджилу® или 100 мг препарата Modavigil®[модафинил, 1: 1 смесь(R) - и(S) ‑энантиомеров] практически сбегались. Однако Cmax и AUC0 -∞ армодафинилу в равновесном состоянии были выше соответственно на 37 % и 70 % после приема 200 мг Нувіджилу® сравнительно с соответствующими значениями для модафинилу после применения 200 мг модафинилу в результате более быстрого клиренса(S) -енантиомера(период полувыведения около 4 часов ) в сравнении из(R) -енантиомером.

Всасывание

Нувіджил® быстро всасывается после перорального приложения. Абсолютную пероральную биодоступность определить не удалось через нерастворимость армодафинилу в воде, которая делает невозможным внутривенное введение.

Влияние еды

Влияние еды на пероральную биодоступность Нувіджилу® считается минимальным; однако после приема еды время достижения пиковой концентрации(Tmаx) может увеличиться приблизительно на 2-4 часы. Поскольку удлинение Tmax также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме, прием еды потенциально может влиять на начало и длительность фармакологического действия Нувіджилу®.

Распределение

Нувіджил® имеет мнимый объем распределения приблизительно 42 л. Даны о связывании армодафинилу с протеинами плазмы отсутствуют. Однако модафинил умеренно связывается с протеинами плазмы(около 60 %), преимущественно из альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувіджилу® с лекарственными средствами, которые активно связываются с протеинами, считается минимальным.

Метаболизм

Даны in vitro и in vivo показывают, что армодафинил проходит гидролитическое дезаминирование, S- окисления и гидроксилирования ароматического кольца с дальнейшей глюкуронидной конъюгацией гидроксилировал соединений.

Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путем метаболизма, а второй по значению - это образование сульфона через цитохром P450(CYP) 3A4/5. Другие продукты окисления in vitro образуются слишком медленно, чтобы определить ответственные за них ферменты. Только два метаболити достигают значительной концентрации в плазме [(R) -модафинилу кислота и модафинилу сульфон].

Даны о распределении, метаболизме и выведении Нувіджилу® отсутствуют. Однако модафинил елиминуеться преимущественно путем метаболизма в печенке, и менее 10 % исходного соединения выделяется с мочой. Через 11 дни после применения дозы определяли 81 % исходной радиоактивности, преимущественно в моче(80 % сравнительно с 1 % в калении).

Выведение

После перорального применения Нувіджилу® армодафинил показывает очевидное моноекспоненцийне снижение пиковых плазматических концентраций. Очевидный конечный t1/2 представляет около 15 часов. Пероральный клиренс Нувіджилу® представляет приблизительно 33 мл/мин.

Особенные группы пациентов

Деть

Фармакокинетику армодафинилу у детей не исследовали.

Возраст

В клиническом исследовании системная экспозиция армодафинилу была приблизительно на 15 % более высокой у пациентов пожилого возраста(возрастом ≥ 65 годы, N=3D24), что отвечало приблизительно на 12 % низшему пероральному клиренсу(CL/F), в сравнении с младшими субъектами(возрастом 18-45 годы, N=3D25). Системная экспозиция армодафинилу кислоты(метаболиту) была выше приблизительно на 61 % и 73 % соответственно для Cmax и AUC0 -∞ в сравнении с младшими субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболиту была приблизительно на 20 % более низкая у пациентов пожилого возраста сравнительно с младшими пациентами. Анализ подгрупп субъектов пожилого возраста показал, что субъекты пожилого возраста ≥ 75 годы и 65-74 годов имели низший пероральный клиренс соответственно приблизительно на 21 % и 9 % против младших субъектов. Среднее количество в крови было приблизительно на 10 % более высокая у субъектов 65-74 годов(N=3D17) и на 27 % более высокая у субъектов ≥ 75 годы(N=3D7) в сравнении с младшими субъектами. Эти изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, однако, поскольку некоторые старшие пациенты имеют высшую среднюю концентрацию армодафинилу в крови, для них следует рассмотреть применение низших доз.

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола на фармакокинетику армодафинилу.

Расовая принадлежность

Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику армодафинилу не изучалось.

Нарушение функции почек

В исследовании разовой дозы 200 мг модафинилу тяжелая хроническая почечная недостаточность(клиренс креатинина ≤ 20 мл/хв) не влияла значимое на фармакокинетику модафинилу, однако экспозиция модафинилу кислоты(метаболиту) выросла в 9 разы. Существует недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувіджилу® (армодафинилу) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми расстройствами почек.

Нарушение функции печенки

Пероральный клиренс модафинилу был снижен приблизительно на 60 % у пациентов с циррозом печенки(класс B или C за Чайлдом - Пью), а концентрация равновесного состояния была вдвое выше показателей у обычных пациентов. Соответственно, дозу Нувіджилу® пациентам с тяжелыми расстройствами печенки следует снижать(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения"). Существует недостаточно данных о применении Нувіджилу® (армодафинилу) в зависимости от степени поражения печенки.

Клинические исследования

Эффективность Нувіджилу® для улучшения состояния бодрости была установлена при таких расстройствах: синдром обструктивного апноэ сна/гипопное сна(СОАГС), нарколепсия и хроническое нарушение сна(в результате расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе(ХПСПР).

Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р ≤ 0,05.

Синдром обструктивного апноэ сна/гипопное сна(СОАГС)

Эффективность Нувіджилу® для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью в результате СОАГС была установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях параллельных групп амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям Международной классификации нарушений сна(ICSD) для СОАГС (которые также отвечали критериям Американской психиатрической ассоциации
DSM IV-TR).

В первом исследовании 3021 в целом 395 пациенты из СОАГС рандомизировали для получения Нувіджилу® 150 мг/сутки, Нувіджилу® 250 мг/сутки или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувіджил®, показали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо, за измерением ТПБ(тесту поддержки состояния бодрости) при последнем визите.

Во втором исследовании 3025 263 пациенты из СОАГС были рандомизированы для получения Нувіджилу® 150 мг/сутки или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувіджил®, выявили статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрости сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо, по показателям ТПБ.

Во всех исследованиях Нувіджил® не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Нарколепсія

Эффективность Нувіджилу® для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциируемой из нарколепсиею, установили в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании параллельных групп у амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям Международной классификации нарушений сна при нарколепсии. В целом 196 пациенты рандомизировали для получения Нувіджилу® 150 мг/сутки или 250 мг/сутки, или плацебо. Пациенты, которые применяли Нувіджил®, выявили статистически значимое улучшение способности хранить состояние бодрости сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо, по показателям ТПБ.

Нувіджил® не влиял на ночной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Хроническое нарушение сна(в результате расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе(ХПСПР)

Эффективность Нувіджилу® для улучшения состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциируемой из ХПСПР, показали в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании параллельных групп. В целом 254 пациенты из ХПСПР были рандомизированы для получения Нувіджилу® 150 мг/сутки или плацебо. Нувіджил® не влиял на дневной сон, который оценивался с помощью полисомнографии.

Клинические характеристики

Показание

- Для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной сонливостью при синдроме обструктивного апноэ сна/гипопное сна(как дополнение к терапии методом постоянного позитивного давления в дыхательных путях(CPAP- терапии));

- для лечения чрезмерной сонливости, связанной с умеренным и тяжелым хроническим нарушением сна(в результате расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе, когда нефармакологические вмешательства являются неуспишними или нецелесообразными;

- для поддержания состояния бодрости у пациентов с чрезмерной дневной сонливостью, связанной с нарколепсиею.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к модафинилу, армодафинилу или к любым другим компонентам препарата;

- беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Результаты іn vitro показали, что армодафинил слабо индуктирует активность CYP1A2 и, возможно, CYP3A в зависимости от концентрации и оборотно ингибуе активность CYP2C19. In vivo армодафинил индуктирует CYP2B6. Армодафініл не влияет на другие ферменты CYP. Исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом P- гликопротеина.

Потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, какие ингибують или индуктируют изоферменты цитохрома Р450 или метаболизуються изоферментами цитохрома Р450 и другими печеночными ферментами

Существование многочисленных путей метаболизма армодафинилу, а также тот факт, что метаболический путь, не связанный с CYP, есть наиболее скорым в метаболизме армодафинилу, свидетельствуют, что существует низкая вероятность значительного влияния на общий фармакокинетичний профиль Нувіджилу® в результате ингибування CYP при одновременном применении других лекарственных средств.

Однако через частичное участие ферментов CYP3A в метаболической элиминации армодафинилу одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5(например карбамазепину, окскарбазепину, фенобарбиталу, фенитоину, рифабутину, рифампину и препаратов зверобоя) или ингибиторов CYP3A4/5(например ингибиторов протеазы; ритонавиру, индинавиру, нелфинавиру, саквинавиру; кларитромицину, эритромицину, хлорамфениколу, кетоконазолу, итраконазолу, нефазодону, дилтиазему и верапамилу) может изменять концентрацию армодафинилу в плазме.

Потенциал Нувіджилу® изменять метаболизм других лекарственных средств путем индукции или притеснения ферментов

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP3A4/5

Даны іn vitro показали, что метаболит армодафинилу модафинилу сульфон является слабым индуктором активности CYP3A. В клиническом исследовании одновременное применение Нувіджилу® 250 мг привело к снижению системной экспозиции мидазоламу на 32 % после одноразовой пероральной дозы 5 мг и на 17 % после одноразовой внутривенной дозы 2 мг. Соответственно, уровень в крови и эффективность лекарственных средств, которые являются субстратами ферментов CYP3A(например стероидных контрацептивов, циклоспорина, мидазоламу и триазоламу), может снизиться после начала одновременного применения Нувіджилу®, а следовательно, может быть нужная коррекция дозы.

В клиническом исследовании одновременное применение Нувіджилу® 250 мг из карбамазепином 400 мг/сутки привело к снижению средней системной экспозиции карбамазепину приблизительно на 25 %. Может быть нужная коррекция дозы карбамазепину при одновременном приложении из Нувіджилом®, особенно в начале или при прекращении одновременного применения этих лекарственных средств.

В отдельном клиническом исследовании одновременный прием Нувіджилу® 250 мг из кветиапином в суточной дозе 300-600 мг привел к снижению средней системной экспозиции кветиапину приблизительно на 29 %. Корегувати доза не нужно.

При приеме из Нувіджилом® уровни циклоспорина в крови могут снизиться. При одновременном приеме этих лекарственных средств следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующую коррекцию дозы циклоспорина.

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP1A2

Результаты іn vitro показали, что армодафинил и его метаболит модафинилу сульфон является слабыми индукторами CYP1A2 в зависимости от концентрации. Однако в клиническом исследовании, в котором применяли как маркерный субстрат кофеин, не выявлено значимого влияния на активность CYP1A2.

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP2C19

Даны іn vitro показали, что армодафинил и еще в большей степени его метаболит модафинилу сульфон является оборотными ингибиторами активности CYP2C19. В клиническом исследовании одновременное применение Нувіджилу® 400 мг приводило до 40 % роста экспозиции омепразолу после одноразовой пероральной дозы 40 мг в результате умеренного притеснения активности CYP2C19. Следовательно, может быть нужное снижение дозы некоторых лекарственных средств, которые являются субстратами CYP2C19(например фенитоину, диазепаму, пропранололу, омепразолу, езомепразолу и кломипрамину) при одновременном приложении из Нувіджилом®.

Лекарственные средства, что метаболизуються CYP2B6

Даны іn vitro показали, что рацемический модафинил является слабым индуктором активности CYP2B6 в зависимости от концентрации.

Взаимодействие с лекарственными средствами, активными относительно ЦНС

Одновременное применение Нувіджилу® из кветиапином снижало системную экспозицию кветиапину.

Даны относительно специфических взаимодействий Нувіджилу® с другими лекарственными средствами, активными относительно ЦНС, отсутствующие. Однако на Нувіджил® можно экстраполировать такую информацию относительно модафинилу.

Одновременное применение модафинилу и метилфенидату или декстроамфетамину не вызывало значимых изменений фармакокинетичного профиля модафинилу или любого из этих стимуляторов, хотя всасывание модафинилу продлевалось приблизительно на один час.

Одновременное применение модафинилу из кломипрамином не изменяло фармакокинетичний профиль ни одного из средств. Однако у одного пациента из нарколепсиею во время лечения модафинилом было выявлено повышение уровня кломипрамину и его активного метаболиту дезметилкломипрамину.

Даны относительно взаимодействия Нувіджилу® или модафинилу с ингибиторами моноаминоксидази(МАО) отсутствуют. Следовательно, при одновременном применении ингибиторов МАО и Нувіджилу® следует обнаруживать осторожность.

Взаимодействие из P- гликопротеином

Одно исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом, однако не ингибитором Р‑гликопротеина. Клиническое влияние притеснения Р-глікопротеїну на биодоступность армодафинилу не известно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Даны относительно взаимодействия Нувіджилу® с другими лекарственными средствами отсутствуют. Однако на Нувіджил® можно экстраполировать такую информацию относительно модафинилу.

Одновременное применение модафинилу и варфарину не вызывало значимых изменений профилей фармакокинетики(R) - и(S) -варфарину. Однако, поскольку в этом исследовании применяли только одноразовую дозу варфарину, взаимодействия нельзя исключить. Поэтому при одновременном применении Нувіджилу® из варфарином следует рассмотреть более частый контроль протромбинового времени/МНВ.

Особенности применения

Армодафініл - это энантиомер рацемического модафинилу. Два энантиомера модафинилу имеют разную фармакокинетику. У взрослых людей период полужизни армодафинилу,(R) ‑энантиомера приблизительно в три раза длиннее периода полужизни(S) -енантиомера. Значение этой фармакокинетичной разницы между двумя средствами для длительности клинического действия остается неизвестным. Іn vitro или in vivo не выявлено никаких признаков взаимного превращения(R) - и(S) -енантиомерив модафинилу.

Таким образом, армодафинил и модафинил не является биоэквивалентными, а следовательно не является взаимозаменяемыми(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тяжелое высыпание, включая синдром Стівенса - Джонсона

О тяжелом высыпании, которое требовало госпитализации и прекращения лечения, сообщалось у взрослых в связи с приемом Нувіджилу® (армодафинилу) и модафинилу, - рацемической смеси(S) - и(R) - энантиомеров.

Не изучали применения Нувіджилу® педиатрическим пациентам при любых показаниях, и средство не утверждено для применения детям при любых показаниях.

В клинических исследованиях модафинилу частота высыпания, которое приводило к прекращению лечения, представляла приблизительно 0,8 % (13 пациенты на 1585) у детей(возрастом < 17 годы); это высыпание включало 1 случай возможного синдрома Стівенса - Джонсона и 1 случая вероятной мультиорганной реакции гиперчувствительности.

Несколько случаев ассоциировали с лихорадкой и другими нарушениями(например с блюет, лейкопенией).

Среднее время до появления высыпания, которое приводило к прекращению лечения, представляло 13 сутки. Среди 380 пациентов-детей, которые получали плацебо, таких случаев не выявлено. В клинических исследованиях модафинилу у взрослых случаев тяжелого высыпания также не выявлено(0 на 4264 пациентов). По данным всемирного постмаркетингового опыта, у взрослых и детей выявлены жидкие случаи тяжелого высыпания или высыпания, которое угрожало жизни, включая синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и высыпание на коже с эозинофилией и системными симптомами(DRESS). В течение периода постмаркетингового применения армодафинилу у взрослых и одного ребенка отмечались случаи синдрома Стівенса - Джонсона и других тяжелых высыпаний, как и при применении модафинилу, включая пузыри на коже и в ротовой полости. В течение периода постмаркетингового применения армодафинилу наблюдался один случай синдрома Стівенса - Джонсона у ребенка. Сообщали об одном летальном случае в результате возникновения DRESS, что наблюдался в тесной часовой связи(2 недели) с началом лечения армодафинилом.

Фактори-предиктори риска наступления или степени тяжести высыпания, связанного с применением армодафинилу или модафинилу, неизвестные. Почти все случаи тяжелого высыпания, ассоциируемые с этими средствами, наблюдались в течение 1-5 недель после начала лечения. Однако после длительного лечения(например, 3 месяцы) также были сообщения об отдельных случаях. Таким образом, по продолжительности лечения нельзя предусмотреть потенциальный риск, о котором свидетельствует первое появление высыпания.

Хотя при приеме Нувіджилу® также возможны доброкачественные высыпания, нельзя предусмотреть, какие высыпания окажутся тяжелыми. Соответственно, прием Нувіджилу® следует прекратить при первых признаках высыпания, кроме случаев, когда высыпание не связано с применением лекарственного средства. Прекращение лечения может не предупредить перерастания высыпания в такое, которое угрожает жизни или вызывает постоянную инвалидизацию или искажение внешности пациента.

Ангионевротический отек и анафилактоидни реакции

При применении Нувіджилу® отмечались ангионевротический отек и гиперчувствительность(с высыпанием, дисфагией и бронхоспазмом). Пациентам следует советовать прекращать лечение и немедленно сообщать врачу о любых признаках или симптомах, которые свидетельствуют об ангионевротическом отеке или анафилаксии(такие как отек лица, глаз, губ, языка или гортани; трудности при глотании или дыхании; охрипшая).

Мультиорганные реакции гиперчувствительности

Отмечались мультиорганные реакции гиперчувствительности, которые включали по меньшей мере один летальный случай при постмаркетинговом наблюдении, после начала применения модафинилу(медианное время до выявления - 13 сутки; диапазон 4-33). Подобным образом в течение периода постмаркетингового применения армодафинилу сообщали об одном летальном случае в результате возникновения DRESS. Нельзя исключить аналогичный риск мультиорганных реакций гиперчувствительности относительно армодафинилу.

Хотя количество сообщений были ограничены, можно утверждать, что мультиорганные реакции гиперчувствительности могут вызывать госпитализацию или угрожать жизни. Фактори-предиктори риска возникновения или степени тяжести мультиорганных реакций гиперчувствительности неизвестны. Признаки и симптомы этого расстройства были разными, однако пациенты обычно, хотя не исключительно, обнаруживали лихорадку и высыпания, ассоциируемые с поражением других систем органов. Другие ассоциируемые проявления включали миокардит, гепатит, отклонение в функциональных тестах печенки, гематологические отклонения(например эозинофилию, лейкопению, тромбоцитопению), зуд и астению. Поскольку мультиорганная гиперчувствительность имеет разные проявления, возможные другие, не описанные здесь симптомы поражения других систем органов.

При подозрении на мультиорганные реакции гиперчувствительности применения Нувіджилу® следует прекратить. Хотя отсутствующие сообщения о случаях перекрестной аллергии с другими лекарственными средствами, которые вызывают этот синдром, опыт его возникновения при приеме лекарственных средств, ассоциируемых с мультиорганной реакцией гиперчувствительности, указывает на такую возможность.

Постоянная сонливость

Пациентам с аномальной сонливостью, которые принимают Нувіджил®, следует сообщать, что их уровень бодрости может не вернуться к норме. Пациентам с чрезмерной сонливостью, включая тех, кто принимает Нувіджил®, следует часто оценивать степень их сонливости и, если целесообразно, рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем или другой потенциально опасной деятельности. Врачи, которые имеют право назначать соответствующие лекарственные средства, также должны осознавать, что пациенты могут не признавать свою чрезмерную сонливость к прямому вопросу о сонливости во время определенных видов деятельности.

Симптомы со стороны психики

В предрегистрационных контролируемых исследованиях применения Нувіджилу® при нарколепсии, СОАГС и ХПСПР тревожность, ажитация, нервозность и раздражительность были причинами прекращения лечения более часто у пациентов, которые применяли Нувіджил®, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(Нувіджил® - 1,2 % и плацебо - 0,3 %). Депрессия также была более частой причиной прекращения лечения у пациентов, которые применяли Нувіджил®, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(Нувіджил® - 0,6 % и плацебо - 0,2 %). В клинических исследованиях отмечались случаи суицидальних мыслей.

Следует обнаруживать осторожность при назначении Нувіджилу® пациентам, которые имеют в анамнезе психозы, депрессию или манию. Если при применении Нувіджилу® появятся симптомы со стороны психики, следует рассмотреть целесообразность прекращения применения Нувіджилу®.

Побочные реакции со стороны психики отмечались у пациентов, которые получали модафинил. Модафініл и армодафинил(Нувіджил®) очень родственные соединения. Соответственно, частота и тип симптомов со стороны психики, ассоциируемых из Нувіджилом®, ожидаются аналогичными частоте и типу этих событий, ассоциируемых из модафинилом. Постмаркетинговые побочные реакции, ассоциируемые с приемом модафинилу, включали манию, бредовые идеи, галлюцинации, суицидальне мышления и агрессию, что в некоторых случаях приводили к госпитализации. Постмаркетинговые побочные реакции, ассоциируемые с приемом армодафинилу, включали суицидальне мышление, агрессию и также случаи мании, которые в некоторых случаях приводили к госпитализации. Много из таких пациентов, однако не все, имели психические расстройства в анамнезе. У одного здорового добровольца мужского пола развились идеи отношения, параноидальные бредовые представления и слуховые галлюцинации после многократных суточных доз 600 мг модафинилу, ассоциируемых из депривациею сна. Через 36 часы после прекращения приема препарата признака психоза исчезли.

Сердечно-сосудистая система

Не исследовали в достаточной степени применения Нувіджилу® пациентам с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией, следовательно, таких пациентов следует лечить с осторожностью.

В клинических исследованиях модафинилу отмечались сердечно-сосудистые побочные реакции, которые включали боль в груди, пальпитацию, диспноэ и транзиторные ишемические изменения Т-зубця на ЭКГ, которые у трех субъектов ассоциировали с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка. Таблетку Нувіджил® не рекомендуется применять пациентам с гипертрофией левого желудочка в анамнезе или пациентам с пролапсом митрального клапана, в которых отмечался синдром пролапса митрального клапана при предыдущем приеме стимуляторов ЦНС. О пролапсе митрального клапана свидетельствуют такие результаты(включительно с другими), как ишемические изменения ЭКГ, боль в груди или аритмия. При новых эпизодах любого из этих симптомов следует рассмотреть возможность кардиологической оценки.

Мониторинг артериального давления в краткосрочных(≤ 3 месяцев) предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастоличного артериального давления у пациентов, которые применяли Нувіджил®, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в разных экспериментальных группах). Также незначительно большая часть пациентов, которые применяли Нувіджил®, нуждалась назначения антигипертензивных средств или увеличения дозирования антигипертензивных средств(2,9 %) в сравнении с пациентами, которые применяли плацебо(1,8 %). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено малое, однако стабильное среднее повышение частоты пульса сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара на минуту. Для пациентов, которые получают Нувіджил®, может быть целесообразным мониторинг ЧСС и артериального давления. Следует обнаруживать осторожность при назначении Нувіджилу® пациентам с известной сердечно-сосудистой болезнью.

Пациенты(женщины), которые применяют контрацепцию

Перед началом применения Нувіджилу® сексуально активные женщины репродуктивного возраста должны применять средства контрацепции.

Эффективность стероидных контрацептивов может быть снижена на фоне приема Нувіджилу® и в течение одного месяца после прекращения лечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). При сопутствующем лечении Нувіджилом® и в течение одного месяца после прекращения применения Нувіджилу® пациенткам, которые принимают стероидные контрацептивы(например етинилестрадиол), рекомендуются альтернативные или сопутствующие способы контрацепции.

Задержка роста плода в период беременности и детей грудного возраста

Сообщалось о задержке внутриутробного развития и задержке развития детей грудного возраста при применении армодафинилу и модафинилу. Однако причинно-следственная связь между армодафинилом и задержкой внутриутробного развития не установлен. Дети могут поддаваться влиянию армодафинилу или модафинилу в период беременности или при кормлении груддю.

Генотоксичность

Армодафініл показал негативный результат тесту на обратные мутации бактерий in vitro и тесту на хромосомные аберрации in vitro лимфоцитов человека. Модафініл показал негативный результат серии тестов in vitro(например, тест на обратные мутации бактерий, тест на TK(тимидинкиназу) мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека, тест на трансформацию мышиных эмбрионных клеток BALB/3T3) и in vivo(микронуклеарный тест клеток костного мозга мышей). Эти исследования свидетельствуют, что армодафинил имеет низкий генотоксичний потенциал.

Потенциал злоупотребления и зависимости

Хотя потенциал злоупотребления армодафинилом специально не изучали, вероятно, что он аналогичен такому для модафинилу.

У человека модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, изменения настроения, восприятия, мышления и ощущений, типу для других стимуляторов ЦНС. Модафініл имеет подкрепляющие свойства, о чем свидетельствует его самозастосування обезьянами, которых предварительно научили самостоятельно применять кокаин. В некоторых исследованиях модафинил также частично считали подобным стимулятору веществом. Врачи должны внимательно наблюдать за пациентами, особенно за теми, кто имеет в анамнезе злоупотребление лекарственными средствами та/або стимуляторами(например, метилфенидатом, амфетамином или кокаином). За пациентами следует наблюдать относительно появления признаков неправильного приложения или злоупотребления(например, увеличение дозы или поведение поиска средства).

Потенциал злоупотребления модафинилом(200, 400 и 800 мг) оценивали относительно метилфенидату(45 и 90 мг) в исследовании в стационарных условиях при участии лиц, которые имели опыт злоупотребления лекарственными средствами. Результаты этого клинического исследования показали, что модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, как и другие известные стимуляторы ЦНС(метилфенидат).

Влияние на результаты лабораторных тестов

В исследованиях контролировали параметры клинической химии, гематологии и анализа мочи. Средние уровни гамма-глутамилтрансферази(ГГТ) и щелочной фосфатазы(ЛФ) в плазме крови повышались после применения Нувіджилу®, в отличие от плацебо. У нескольких субъектов уровни ГГТ и ЛФ превысили пределы нормы. Не оказывалась ни одна разница в уровнях аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), общего белка, альбумина или общего билирубина, хотя были редкие случаи отдельного повышения уровня АСТ та/або АЛТ. После 35 суток лечения отметили один случай легкой панцитопении, которая исчезла после прекращения приема препарата. В клинических исследованиях было выявлено слабое среднее снижение от исходного уровня показателя мочевой кислоты в сыворотке крови сравнительно с таким при приеме плацебо. Клиническое значение выявленных данных неизвестно.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Таблетки Нувіджил® в дозировании 50 мг, 150 мг и 250 мг содержат соответственно 35,9 мг, 107,7 мг и 179,5 мг лактозы моногидрату. Пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы‑галактозы необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Нарушение функции печенки

Дозу Нувіджилу® необходимо снижать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки из или без цирроза(см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует недостаточно данных о применении разных доз Нувіджилу® (армодафинилу) в соответствии со степенью поражения печенки.

Нарушение функции почек

Недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувіджилу® (армодафинилу) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение пациентам пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста выведения армодафинилу и его метаболитив может быть сниженным. Следовательно, следует рассмотреть применение низших доз и проводить тщательный мониторинг этой группы пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения Нувіджилу® беременным отсутствуют, потому средство противопоказано в период беременности. Сообщалось о задержке внутриутробного развития и спонтанных абортах при применении армодафинилу и модафинилу у человека. Частота возникновения спонтанных абортов не превышает ожидаемого уровня в общей популяции. Причинно-следственная связь между армодафинилом и задержкой внутриутробного развития не установлен. Не известно, или случаи, отмеченные для армодафинилу, связаны с приемом этого средства.

Пациенток следует предупреждать о возможном повышении риска беременности при одновременном применении стероидных контрацептивов и Нувіджилу®, а также в течение одного месяца после окончания лечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кормление груддю

Не известно, или проникают армодафинил или его метаболити в грудное молоко. Кормление груддю не рекомендуется во время приема Нувіджилу®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Хотя Нувіджил® не вызывает функциональных расстройств, любые лекарственные средства, которые влияют на ЦНС, могут изменять навыки критического суждения, мышления или моторики. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами к приобретению уверенности, что лечение Нувіджилом® не будет оказывать вредного влияния на их способность к такой деятельности.

Способ применения и дозы

Нувіджил® следует назначать пациентам только после тщательной оценки их чрезмерной сонливости и установления диагноза основного расстройства нарколепсии, СОАГС или ХПСПР в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации расстройств сна(ICSD) или Диагностического и статистического руководства из психиатрических болезней(DSM). Такая оценка обычно включает сбор полного анамнеза и медицинский обзор и дополнительно может быть дополнена лабораторными тестами. Некоторые пациенты могут иметь больше одного расстройства сна, которые способствуют чрезмерной сонливости(например СОАГС и ХПСПР одновременно у одного пациента).

Нувіджил® можно принимать с едой или независимо от приема еды. Однако применение препарата одновременно с приемом еды может отсрочивать начало его действия, а также пролонгировать его действие(см. раздел "Фармакокинетика. Всасывание. Влияние еды").

Во избежание задержки начала действия, Нувіджил® следует принимать натощак.

Лечение Нувіджилом® должно начинать и контролировать врач с соответствующим опытом лечения расстройств сна, который имеет доступ к диагностическим средствам лаборатории исследования сна.

Нарколепсія

Рекомендованная доза Нувіджилу® пациентам из нарколепсиею представляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром.

Синдром обструктивного апноэ/гипопное сна(СОАГС)

При СОАГС Нувіджил® не показан для лечения основного заболевания. Если для пациента подходит терапия методом постоянного позитивного давления в дыхательных путях(CPAP- терапия), следует прилагать максимальные усилия для применения CPAP- терапии в течение адекватного периода времени к началу применения Нувіджилу® при чрезмерной сонливости. При применении Нувіджилу® как дополнение к CPAP- терапии пациента следует поощрять к применению CPAP- терапии и периодически проверять соблюдение режима CPAP- терапии. В исследованиях применения Нувіджилу® была выявлена слабая тенденция к снижению использования CPAP- терапии со временем(среднее снижение на 18 минуты у пациентов, которые применяли Нувіджил®, сравнительно со снижением на 6 минуты у пациентов, которые принимали плацебо, при среднем исходном приложении 6,9 часы за ночь).

Рекомендованная доза Нувіджилу® для пациентов из СОАГС представляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром. У пациентов из СОАГС дозы до 250 мг/сутки, примененные как разовая доза, переносились хорошо, однако отсутствуют однозначные данные, что такие дозы дают дополнительную пользу сравнительно с дозой 150 мг/сутки.

Хроническое нарушение сна(в результате расстройства цикла "сон - бодрость") при посменной работе(ХПСПР)

Рекомендованная доза Нувіджилу® для пациентов из ХПСПР представляет 150 мг на сутки примерно за 1 час до начала рабочей смены.

Дозы для отдельных групп пациентов

Дозу Нувіджилу® следует снижать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки из или без цирроза. На сегодня недостаточно данных относительно рекомендаций из дозирования Нувіджилу® (армодафинилу) в зависимости от степени поражения печенки.

На сегодня недостаточно информация для определения безопасности и эффективности применения Нувіджилу® (армодафинилу) пациентам со слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.

У пациентов пожилого возраста выведения армодафинилу и его метаболитив может быть снижено в результате вековых факторов. Соответственно, для таких пациентов следует рассмотреть применение низших доз и проводить тщательный мониторинг их состояния.

Деть

Недостаточно данных относительно эффективности и безопасности применения препарата детям. У пациентов-детей, которые получали модафинил, наблюдались тяжелые высыпания. Армодафініл не утвержден для применения детям при любых показаниях.

Передозировка

В клинических исследованиях Нувіджилу® не сообщалось о случаях передозировки. Симптомы передозировки Нувіджилу®, вероятно, аналогичные симптомам передозировки модафинилу. Симптомы передозировки в клинических исследованиях модафинилу включали возбуждение или ажитацию, бессонница и слабое или умеренное повышение гемодинамических параметров.

На основе постмаркетингового опыта для модафинилу не сообщалось о случаях смертельной передозировки одним модафинилом(дозы до 12 г). Передозировка при приеме многих лекарственных средств, включая модафинил, приводила к летальным последствиям. Симптомы, которые чаще всего сопровождают передозировку модафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: бессонница, симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство, дезориентация, спутывание сознания, возбуждения и галлюцинации, симптомы со стороны пищеварительного тракта, такие как тошнота и диарея, и симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как тахикардия, брадикардия, гипертензия и боль в груди. Симптомы, которые чаще всего сопровождают передозировку армодафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: тревога, бессонница и диспноэ.

Специфический антидот для Нувіджилу® отсутствует. При передозировке необходимо применять в первую очередь симптоматическую терапию с использованием сердечно-сосудистого мониторинга. Отсутствующие даны относительно пользы диализа, подкисления или пидлужування мочи для усиления выведения лекарственного средства.

Побочные реакции

СОАГС, ХПСПР и нарколепсия

Безопасность применения Нувіджилу® оценивали в исследовании за участием свыше 1100 пациентов с чрезмерной сонливостью, ассоциируемой из СОАГС, ХПСПР и нарколепсиею.

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями(≥ 5 %) у пациентов, которые применяли Нувіджил®, что встречались чаще, чем у пациентов, которые применяли плацебо, были головная боль, тошнота, головокружение и бессонница. Профиль побочных реакций был подобен во всех исследованиях.

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях 44 из 645 пациентов(7 %), которые получали Нувіджил®, прекратили прием в результате побочных реакций, сравнительно с 16 из 445(4 %) пациентов, которые принимали плацебо. Наиболее частой причиной прекращения приема препарата была головная боль(1 %).

Частота в контролируемых исследованиях

В таблице ниже(таблица 1) приведены побочные реакции, которые наблюдались с частотой 1 % или выше и были чаще у пациентов, которые применяли Нувіджил®, сравнительно с пациентами, которые применяли плацебо, в предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях.

Лицо, которое назначает лекарственное средство, должно осознавать, что показатели, нижеприведенные, нельзя применять для предвидения частоты побочных реакций в ходе обычной медицинской практики, где характеристики пациентов и другие факторы могут отличаться от таких во время клинических исследований. Так же, приведенную частоту нельзя прямо сравнивать с показателями других клинических исследований, которые включают другое лечение, пользователей или исследователей. Однако ознакомление с этой информацией дает лицам, которые назначают лекарственное средство, основу для оценки относительного влияния фармакологических и нефармакологических факторов на частоту побочных реакций в исследуемой группе пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции, связанные с лечением, которые встречались с частотой 1 % или выше при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применения
Нувіджилу® (150 мг и 250 мг) при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных групах1

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии; частота округлена к ближайшему целому числу. Включены только побочные реакции, частота которых при применении Нувіджилу® более высока, чем при приеме плацебо.

1 В таблице не приведены побочные реакции, частота которых при применении Нувіджилу® была по меньшей мере 1 %, однако равнялась или была меньше такой при приеме плацебо. Эти реакции включали: вздутие живота, боль в груди, бронхит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, повышения уровня аланинаминотрансферази, повышения уровня аспартатаминотрансферази, артралгию, боль в спине, орофарингеальний боль, кашель и гипертензию.

Дозозалежність побочных реакций

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях, которые сравнивали дозы 150 мг/сутки и 250 мг/время Нувіджилу® и плацебо, дозозависимый характер показали только такие побочные реакции: головная боль, сыпь, депрессия, сухость в рту, бессонница и тошнота. Дополнительная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2

Частота дозозависимых, связанных с лечением побочных реакций при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований* применения Нувіджилу® (150 мг и 250 мг) при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых исследования при ХПСПР, СОАГС и нарколепсии.

Изменения основных показателей жизнедеятельности организма

Мониторинг артериального давления в предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастоличного артериального давления у пациентов, которые применяли Нувіджил®, сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо(от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в разных экспериментальных группах). Также незначительно большая часть пациентов, которые применяли Нувіджил®, нуждалась назначения антигипертензивных средств или увеличения дозирования антигипертензивных средств(2,9 %) в сравнении с пациентами, которые применяли плацебо(1,8 %). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено малое, однако стабильное среднее повышение частоты пульса сравнительно с пациентами, которые принимали плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара на минуту.

Постмаркетинговый опыт

Ниже изложены побочные реакции, которые были зафиксированы во время постмаркетингового опыта применения Нувіджилу®.

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: часто(1/100 к < 1/10); нечасто(1/1000 к < 1/100); редко(1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны сердца. Очень редко: суправентрикулярна аритмия, инфаркт миокарда.

Общие расстройства. Редко: аномальные ощущения, раздражительность.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилаксия.

Со стороны нервной системы. Очень редко: судороги.

Со стороны психики. Очень редко: галлюцинации, гнивливисть, агрессия, врачебная зависимость, психотическое расстройство, суицидальни мысли, попытка суицида; неизвестно: мания.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень редко: ощущение сдавления в горле, отек гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Неизвестно: язвы в ротовой полости(в том числе пузыри и язвы слизистой оболочки ротовой полости).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень редко: синдром Стівенса - Джонсона, аллопеция; неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 25 °С, не охлаждать или не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 таблетки в блистере, по 1 блистеру в коробке(для таблеток по 150 мг и 250 мг); по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в коробке(для таблеток по 50 мг, 150 мг и 250 мг).

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ПЛЕВА Хрватска д.о.о. / ООО "ПЛЕВА Хорватия".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прілаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.